胰腺内分泌肿瘤

一、什么是“小pNET“？胰腺神经内分泌瘤（pNET）是一种起源于胰腺内分泌细胞的肿瘤。它和我们常说的“胰腺癌“（常指胰腺导管腺癌）是两种完全不同的疾病，预后要好得多。根据是否分泌过多激素引起症状，pNET分为两类：o•功能性pNET：分泌胰岛素、胃泌素等激素，会引起低血糖、顽固性溃疡等症状o•无功能性pNET：不引起激素相关症状所谓“小pNET“，主要是指：直径不超过2厘米的无功能性pNET。根据WHO分级，pNET按Ki-67和/或核分裂象（反映细胞增殖速度的指标）分为：G1级、G2级和G3级。从G1级到G3级，恶性度逐渐增高。绝大多数是偶然发现的。一项意大利的研究分析了177例pNET患者，其中≤2cm的肿瘤中，57%是偶然发现的，比如体检做腹部B超、CT，或者因为其他疾病（如胆结石、阑尾炎）做检查时顺便看到(DOI:10.1016/j.surg.2011.02.022)。另一项法国和意大利的多中心研究中，纳入的46例≤2cm的小pNET患者全部为无症状偶然检出，中位肿瘤大小只有1.3厘米(DOI:10.1210/jc.2013-2604)。为什么这么小的肿瘤不会引起症状？两个主要原因：1.无功能性pNET不分泌有临床意义的激素2.直径不到2厘米的肿瘤不足以压迫周围器官先看数据，再说结论。研究一（DOI:10.1210/jc.2013-2604）：法国/意大利多中心研究46例≤2cm的无症状NF-pNET，中位随访34个月（近3年）：o远处转移：0例o淋巴结转移：0例o肿瘤中位年增长率仅0.12毫米（几乎不长大）o8例（17%）后续做了手术，术后病理均为G1级，无淋巴结转移研究二（DOI:10.1245/s10434-015-4986-1）：美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究104例观察组vs77例手术组（匹配对照），中位随访44个月（近4年）：o观察组：无一例发生转移，无一例死于pNETo手术组：95%的肿瘤为G1级，5例复发但无疾病死亡o两组均无患者死于该疾病研究三（DOI:10.1093/bjs/znac106）：意大利多中心研究507例小NF-pNET患者，其中285例选择观察：o整个队列的“超额死亡风险“仅0.04/1000人年——相当于每年每10万人中仅4人因pNET出现额外死亡风险o正常寿命概率高达99.7%翻译成大家能看懂的话：①小pNET生长缓慢，多数在几年内几乎原地不动。②选择观察的患者，几乎没有患者在随访期间出现远处转移或因该病去世。③得了小pNET，活到正常寿命的几率和没得这个病的人差不多。临床上，很多小pNET依靠影像学检查手段进行诊断，后续没有进行穿刺，因为≤2cm的胰腺病灶穿刺难度相对大，本身有出血、胰腺炎等风险，而且细针抽出来的少量细胞未必能代表整个肿瘤的真实分级。那不做穿刺，只看片子能看出什么？怎么判断恶性度呢？增强CT：看它“亮不亮“？典型的pNET血供丰富，在增强CT动脉期会“亮起来“（专业术语：动脉期高强化）。但有相当一部分pNET在动脉期不亮反暗。斯坦福大学的一项研究(DOI:10.1111/hpb.12139)分析了118例手术切除的pNET，结果很说明问题：o68%是动脉期高强化（“亮“的）o10%是等强化（“不亮不暗“）o22%是动脉期低强化（“暗“的）关键是：“暗“的肿瘤预后明显更差。而且，在多变量分析中，动脉期低强化是术前唯一能独立预测不良预后的因素——风险比HR高达2.32。翻译成大家能看懂的话：增强CT上“亮“的pNET大概率是低级别的懒癌，“暗“的pNET要高度警惕。除了看动脉期，2022年的一项研究(DOI:10.1016/j.ejrad.2021.110100)提出了更精细的指标。他们分析了142例pNET的增强CT，发现以下特征与Ki-67＞5%（即更高的增殖活性）显著相关：o肿瘤较大o边界不清o胰管扩张o动脉期低强化o门脉期低强化一句话总结增强CT的核心指标：增强CT上肿瘤越“亮“，肿瘤越可能是低级别。“暗“的肿瘤、边界不清、合并胰管扩张的肿瘤，要格外小心。CT上看到钙化点：一个容易被忽视的危险信号斯坦福大学另一项研究(DOI:10.1245/s10434-012-2305-7)专门分析了CT上的钙化灶。在110例pNET中，16%的肿瘤CT上有钙化。有钙化的肿瘤vs无钙化的肿瘤：虽然钙化更常见于较大的肿瘤，但在多变量分析中，钙化是淋巴结转移的独立预测因素。因此，即便是一个不大的pNET，如果CT上看到了钙化点，应该提高警惕。磁共振——“水分子跑得慢“的肿瘤更危险磁共振的弥散加权成像（DWI）可以测量组织中水分子的扩散速度，用ADC值来表示。肿瘤细胞越密集、增殖越快，水分子扩散越受限，ADC值就越低。既往一项研究(DOI:10.3892/ol.2017.6029)在44例G1/G2pNET中发现：oG2级肿瘤的ADC值显著低于G1肿瘤oADC值与Ki-67指数呈负相关：ADC越低，Ki-67越高2022年另一项研究(DOI:10.1007/s11604-022-01262-5)也发现ADC越低，Ki-67指数越高。翻译一下就是：磁共振DWI检查中，ADC值越低，肿瘤Ki-67指数越高，恶性度也就越高。PET-CT双扫描：68Ga-SSA+18F-FDG这是目前最有价值的影像组合，可以同时从两个维度评估肿瘤：o•68Ga-SSAPET/CT：诊断神经内分泌瘤的关键检查，并且，这项检查可以反映肿瘤细胞表面生长抑素受体的表达量，受体越多，摄取越高，通常说明分化越好，恶性度越低。o•18F-FDGPET/CT：反映肿瘤细胞的葡萄糖代谢活跃度，代谢越活跃，通常说明增殖越快，恶性度越高。综合两个扫描结果，可以形成下面这张直观的“危险分层表“既往研究(DOI:10.18632/oncotarget.27460)在85例胃肠胰神经内分泌肿瘤患者中提出了类似的PET分级方法，虽然该研究纳入的是已转移患者，但其分级逻辑对评估肿瘤生物学行为有参考价值。另一项研究(DOI:10.2967/jnumed.114.142224)也在GEP-NET患者中证实，双示踪剂PET能提供重要的预后信息。特别适合做双扫描的情况：临床高度怀疑小pNET，但未做穿刺或穿刺结果不确定，常规影像难以判断，需要更多信息来辅助手术/观察的决策。五、什么时候手术？什么时候观察？接下来，我们需要解决最实际的问题：什么时候观察，什么时候手术？为什么可以观察？ASPEN前瞻性试验(DOI:10.1093/bjs/znac267)，迄今为止关于小pNET管理的最大规模前瞻性研究，在41个国际中心纳入500例患者，在该研究中：o406例选择主动监测（每6个月做CT或MRI）o中位随访25个月后，仅9例（2.2%）做了手术（4例因肿瘤增大、3例因主胰管扩张、2例因患者自己要求）o没有一例因为等待而发展为不可切除或转移性疾病o397例继续观察者未出现有意义的疾病进展Ricci团队的研究(DOI:10.1093/bjs/znac106)用倾向评分匹配排除了年龄、合并症等干扰因素之后，发现：主动监测组的超额死亡风险是0.2/1000人年，而直接手术组是0.9/1000人年。观察组的死亡风险反而更低。背后的原因可能是：胰腺手术的并发症率相对较高，对于部分低风险的小pNET，手术本身的代价可能已经超过了肿瘤的威胁。因此，以下情况可以先别着急忙慌手术，可以考虑暂缓脚步：o年龄较大、合并症较多o肿瘤位于胰头，手术需要做胰十二指肠切除术（创伤大）怎么综合判断肿瘤恶性程度如果已经做了穿刺，可以直接通过肿瘤分级（Ki-67指数）协助判断肿瘤恶性程度。但更多的时候，是通过影像学检查来协助判断：低风险（提示肿瘤恶性度低）：o增强CT：动脉期明显高强化，边界清晰，无钙化，无胰管扩张oMRIDWI：ADC值高oPET-CT：68Ga-SSA高摄取+18F-FDG不摄取o肿瘤＜1.5cm高风险（提示肿瘤恶性度高）：o增强CT：动脉期低强化、边界不清、有钙化、胰管扩张oMRIDWI：ADC值显著降低oPET-CT：68Ga-SSA低/不摄取+18F-FDG高摄取倾向于手术的情况o增强CT显示动脉期低强化、有钙化、胰管扩张；MRIDWI上ADC降低oPET-CT显示18F-FDG高摄取、68Ga-SSA低摄取o穿刺证实为G2级以上，尤其是肿瘤＞1cm的G2级（日本大规模研究DOI:10.1016/j.cgh.2024.03.029)o随访中出现肿瘤快速增长（未明确界限，一般认为＞0.5cm或增大＞20%，DOI:10.1097/MD.0000000000000983）此外，对于手术耐受性好的年轻患者，或肿瘤位于胰体尾，术后并发症发生风险低，结合患者意愿可考虑手术。如果选择观察，怎么随访？o每6个月做一次增强CT或MRI，但需保证前后检查项目一致，这样才能准确对比o长期监测过程中，肿瘤稳定者，可延长到每12个月o随访中不仅看大小，还要看：强化模式有无变化、有无新发钙化、有无胰管扩张o如出现任何高危影像征象或肿瘤增长≥0.5cm（或20%），需重新评估1.绝大多数小pNET是“懒癌中的懒癌“：生长慢，转移风险极低，正常寿命概率很高。2.不穿刺，影像也能提供大量信息：增强CT上“亮不亮“、磁共振ADC值、PET-CT双扫描模式，是医生判断肿瘤恶性程度的利器。3.手术本身也有风险：胰腺手术的并发症率较高，在有选择的情况下，综合各方面因素进行风险分层并做决策，而不是“看到肿瘤就切掉“。4.“观察“不是“不作为“：ASPEN试验等高质量前瞻性研究证实，在规范性随访下的主动监测，不会让你错失治疗窗口。正规随访也是一种主动措施。5.这个决定不着急做：小pNET的生长速度以“年“为单位，你有充分的时间去完成增强CT/MRI和PET-CT，不必在焦虑中匆忙决策。

神经内分泌肿瘤是一类相对少见的肿瘤，胰腺是其常见的发病部位。近年来，胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasm，pNEN）的发病率明显上升。随着检查技术的进步和健康体检的普及，pNEN的临床检出率亦呈上升趋势。同时，学界对疾病认识的不断深入也使得pNEN的诊疗水平有了显著提升。pNEN起病隐匿，生物学行为呈高度异质性，既可表现为惰性生长，亦可表现为侵袭性生长，甚至早期发生转移，且生物学特性可能随着疾病的进展而发生变化。pNEN可表现为散发性或遗传相关性，亦可因肿瘤的激素分泌功能导致相应的激素相关症状或综合征，且不同分级、分期的pNEN在预后上存在较大差异。因此，pNEN诊疗决策的制定需要经过综合而全面的考量。鉴于此，中华医学会外科学分会胰腺外科学组联合相关领域专家，以循证医学为基础，结合多学科诊疗模式，共同制订本指南，旨在为中国pNEN患者制定最符合我国国情的诊疗策略。一、分级与分期（一）定义目前通常认为，pNEN是具有特征性神经内分泌分化且表达神经内分泌标志物的一类肿瘤。pNEN相对少见，占所有胰腺肿瘤的2%~5% ［ 1 ］ 。从组织病理学角度，pNEN可分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）、低分化神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneoplasm，MiNEN） ［ 1 ］ 。从临床角度，根据患者是否出现由肿瘤激素分泌导致的相应症状，可将pNEN分为功能性和无功能性肿瘤；根据患者的肿瘤家族史及肿瘤遗传学特点，可将pNEN分为散发性和遗传相关性肿瘤。pNEN的发病率呈明显的增长趋势 ［ 2 , 3 , 4 ］ ，其在美国的年发病率约为0.8/10万人 ［ 3 ］ ，在日本约为1.27/10万人 ［ 5 ］ 。我国相关研究结果显示，pNEN在消化道神经内分泌肿瘤中的比例最高，其高发年龄为40~70岁，多数患者初诊时无症状（约69.6%） ［ 4 ， 6 ］ ；此外，我国pNEN患者以散发性（约90.3%）和无功能性肿瘤（约65.6%）为主，功能性pNEN（约34.4%）则以胰岛素瘤为主（约94.8%）；胰腺神经内分泌瘤（pancreaticneuroendocrinetumor，pNET）中，G1、G2、G3级肿瘤的发生率分别约为49.2%、45.7%、5.1% ［ 6 ］ 。（二）病理学分类和分级推荐采用WHO2019年发布的第5版分类和分级标准对pNEN的组织分化程度和细胞增殖活性进行分类和分级，细胞增殖活性采用有丝分裂计数和Ki-67指数两项指标（ 表1 ） ［ 1 ］ 。若结合病理学形态及细胞增殖仍诊断困难，免疫组化标志物TP53、RB1、DAXX和ATRX可以协助确定肿瘤为分化良好的神经内分泌肿瘤［预期表型为TP53（-）、RB1（+）、DAXX（+/-）、ATRX（+/-）］，还是分化较差的神经内分泌癌（pancreaticneuroendocrinecarcinoma，pNEC）［预期表型为TP53（+）、RB1（-）、DAXX（+）、ATRX（+）］ ［ 1 ］ 。（三）分期推荐采用2017年第8版AJCC肿瘤分期标准对pNET进行分期（ 表2 、 3 ），对pNEC则采用胰腺癌的相应标准进行分期 ［ 7 ］ 。此外，我国学者提出的改良分期系统，对pNET患者进行了更加合理的预后分层，具有一定的临床参考价值 ［ 8 ］ 。二、临床表现与分类pNEN具有高度的异质性（ 表4 ）。根据患者是否出现因肿瘤分泌激素所导致的相应临床表现，可将pNEN分为功能性和无功能性两类。其中功能性pNEN约占34%，无功能性pNEN约占66%。此外，还可根据患者全身肿瘤的发病特点及肿瘤的遗传特质，将pNEN分为散发性和遗传相关性两类。其中散发性pNEN约占90%，遗传相关性pNEN约占10% ［ 6 ］ 。（一）功能性pNEN胰岛素瘤是最常见的功能性pNEN，胃泌素瘤次之［5,6］。其他功能性pNEN常被统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（rarefunctionalpancreaticneuroendocrinetumor，RFT），主要包括生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、产生5-羟色胺的神经内分泌瘤、产生促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）的神经内分泌瘤、产生促肾上腺皮质激素释放激素的神经内分泌瘤等。功能性pNEN患者常出现相关激素过量分泌的症状，如低血糖、高血糖、皮肤坏死游走性红斑、多发性消化性溃疡、腹泻、低钾血症等，故临床上通常较早被发现。部分功能性pNEN亦可同时或先后分泌多种激素，从而导致更加复杂的临床表现［9］。1.胰岛素瘤：胰岛素瘤又称胰岛β细胞瘤，是最常见的功能性pNEN［6］。多数胰岛素瘤为单发、散发，约4%的胰岛素瘤与MEN1有关且常为多发；此外，90%以上的胰岛素瘤原发于胰腺内，且肿瘤体积较小（82%的胰岛素瘤最大径<2cm），其在胰头、胰体和胰尾部的发生率基本相当［10,11］。胰岛素瘤的恶性程度普遍较低，其局部侵犯或远处转移的发生率仅为5%~10%。但转移性胰岛素瘤的恶性程度明显升高，患者预后并不优于无功能性pNEN和其他功能性pNEN［12］。胰岛素瘤以分泌大量胰岛素，进而引起发作性低血糖综合征为特征，具体包括一系列自主神经症状和中枢神经症状。自主神经症状包括肾上腺素能症状（如心悸、震颤等）和胆碱能症状（如出汗、饥饿、感觉异常等）；中枢神经症状主要表现为意识模糊、焦虑、反应迟钝、视物模糊、癫痫发作、短暂意识丧失及低血糖昏迷等。胰岛素瘤较为典型的临床表现是“Whipple三联征”［13］。若患者表现为发作性低血糖症状（如昏迷及精神神经症状等）、发作时血糖低于2.8mmol/L、口服或静脉补充葡萄糖后症状可立即消失，应高度怀疑为胰岛素瘤，并行进一步检查以明确诊断。2.胃泌素瘤：胃泌素瘤是第二常见的功能性pNEN［6］。多数胃泌素瘤为散发，伴发于MEN1的胃泌素瘤常为多发［14］。多数胃泌素瘤发生于“胃泌素瘤三角”，即由胆囊管与胆总管交汇处、胰头与胰颈交汇处、十二指肠降部与第三段的交汇处围成的三角形区域，亦可位于胰腺其他部位［15］。胃泌素瘤以肿瘤大量分泌胃泌素，进而刺激胃酸过度分泌而导致相应的临床症状，其临床综合征又称为“卓-艾综合征”。胃泌素瘤的常见表现包括反酸、烧心、恶心、呕吐、体重下降、难治性消化溃疡及其导致的反复腹痛，以及大量胃酸刺激下的腹泻等胃酸相关症状［11，15］。腹泻是胃泌素瘤的特征性表现之一，约见于70%的胃泌素瘤患者，且多表现为水样泻；其可伴随消化性溃疡一起出现，亦可为胃泌素瘤的唯一临床表现［16］。患者的症状多在服用质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPI）等抑酸药物后明显改善，但停药后症状反复。（二）无功能性pNEN无功能性pNEN起病隐匿，部分肿瘤亦可有激素分泌功能，但尚未达到引起相关临床症状的水平。患者初诊时可表现为肿瘤压迫胰胆管，甚至侵犯胰周器官导致非特异症状，如腹胀、腹痛、消化道梗阻、消化道出血等。胰头部pNEN可引起胆道梗阻，继而导致黄疸等症状，胰尾部pNEN可引起区域性门静脉高压，少部分患者甚至首先表现为肿瘤远处转移所导致的相关症状。无功能性pNEN患者初诊时合并症状与否，亦常提示其肿瘤生物学行为的特点［17］。近年来，随着检查技术的进步和健康体检的普及，越来越多的无功能性pNEN得以在早期被发现和确诊。（三）遗传相关性pNENpNEN亦可作为遗传性肿瘤综合征的重要表现形式，故通常将此类pNEN称为遗传相关性pNEN。肿瘤特点上，遗传相关性pNEN患者常较年轻（20~40岁），肿瘤常为多发、无功能性，而功能性pNEN常为胃泌素瘤和胰岛素瘤［14］。常见伴发pNEN的遗传性肿瘤综合征包括多发性内分泌肿瘤综合征1型（multipleendocrineneoplasiatype1，MEN1）（50%~80%合并pNEN）、VHL综合征（10%~17%合并pNEN）、神经纤维瘤病1型（<10%合并pNEN）、结节性硬化症（较少合并pNEN）等［18］。其中MEN1是最常见的遗传性肿瘤综合征，人群患病率为（1~10）/10万，患者以合并甲状旁腺（约98%）、胰腺、垂体（约35%）肿瘤为特征，部分患者还可合并肾上腺、胸腺等部位的肿瘤［18,19］。三、诊断（一）临床特点功能性pNEN患者常合并激素分泌增多引起的相应临床症状或特征性体征，如胰岛素瘤多引起Whipple三联征，胰高血糖素瘤可引起皮肤坏死游走性红斑，ACTH瘤可导致满月脸、水牛背、皮肤紫纹等库欣综合征表现。无功能性pNEN患者多无特异性症状，常以肿瘤的占位效应、侵犯邻近器官、出现远处转移所导致的相关症状为首发表现。遗传相关性pNEN患者常发病年龄小、存在肿瘤家族史、合并其他器官肿瘤或存在相关异常表现。（二）外周血生物标志物检查血清（血浆）嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）是神经内分泌肿瘤最重要的通用肿瘤标志物，其不仅可用于协助诊断，亦可用于评估部分患者的疗效及预后［22,23］。CgA诊断神经内分泌肿瘤的灵敏度和特异度可达73%和95%［22］，联合检测CgA及胰腺多肽可进一步提高诊断的灵敏度［24］。CgA对神经内分泌肿瘤的诊断效能可能受肿瘤种类、原发灶部位、肿瘤分化程度、肿瘤负荷、肿瘤分泌功能、患者临床状态、实验室检测方法等因素的影响［25,26］。如血浆CgA水平对神经内分泌癌患者诊断的准确率较低［27］，胰岛素瘤患者的血浆CgA水平升高亦不显著［28］，而合并高血压、肾功能不全、肝硬化、PPI服用史等患者的CgA水平存在异常升高［26］。因此，临床对CgA检测的应用及结果解读需要更加谨慎和全面。神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）在部分高级别神经内分泌瘤或神经内分泌癌患者中显著升高，且NSE的基线水平及治疗后变化与患者预后显著相关，可能有助于神经内分泌癌及晚期高级别神经内分泌瘤患者的诊断及随访［29,30］。血清降钙素原水平在G3级神经内分泌瘤和神经内分泌癌患者中多升高，且与疗效及预后密切相关，故亦可用于此类患者的疾病监测［31］。甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA19-9等肿瘤标志物在部分G2、G3级pNEN患者中升高明显，且对肿瘤的转移、复发及患者的不良预后有一定的预测价值［32］。此外，NETest作为基于外周血mRNA测序、分析技术的新型检查手段，对神经内分泌肿瘤的诊断准确率为95%~96%，在疗效监测方面亦有出色表现，在未来有可能取代传统生物学标志物检查［33］。（三）功能性pNEN的实验室检查诊断功能性pNEN时，应根据肿瘤类型有针对性地进行生化指标、相应激素的检测，甚至进行激发试验。对疑诊胰岛素瘤的患者，若血糖≤3.0mmol/L（或≤550mg/L）时，胰岛素水平>3.0μU/ml、C肽浓度≥0.6μg/L、胰岛素原水平≥5pmol/L，即可诊断为内源性高胰岛素血症；必要时还可进行72h饥饿试验进一步明确诊断。此外，诊断过程中应注意鉴别其他可能导致低血糖的疾病，如胰岛素自身免疫综合征、胰岛细胞增生症和其他非胰岛素原因导致的低血糖（如肾上腺皮质功能不全、营养不良等）［34］。对疑诊为胃泌素瘤的患者，若患者空腹血清胃泌素水平超过正常值上限的10倍且胃液pH值≤2，则支持该诊断；若患者同时合并难治性消化性溃疡等症状，则可诊断为卓-艾综合征［35］。然而，对于胃液pH值≤2但空腹血清胃泌素水平低于正常值上限10倍的患者（约占60%），尚需要检测其他标志物，或检测基础胃酸排出量［36］，或进行促分泌试验（如胰泌素刺激试验、钙剂刺激试验）等协助诊断（2A，Ⅱ级推荐）［37］。服用PPI可使患者空腹血清胃泌素水平升高，故应至少在检查前1周停止使用，但需谨慎评估停药时机，以免加重消化性溃疡导致出血、穿孔［38］。此外，对于所有胃泌素瘤患者，均应在初诊和随访中检测甲状旁腺激素、血钙和催乳素，以协助筛查MEN1。对于其他罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤，应根据患者临床症状进行相应激素的检查，如怀疑为胰高血糖素瘤应检测胰高血糖素，怀疑为产生ACTH的神经内分泌瘤应检测血浆ACTH、24h尿游离皮质醇、血浆皮质醇分泌昼夜节律并进行地塞米松抑制试验。（四）影像学检查影像学检查是pNEN诊断、定位、分期及疗效评估的重要手段，并可协助肿瘤定性及鉴别诊断。每种影像学检查均有各自的优势，通过联合应用多种检查手段进行优势互补，可提高pNEN诊断的准确率，并为治疗方案及随访计划的制定提供更多有效信息。常用的影像学检查方法包括CT、MRI、常规体表超声、超声造影、超声内镜（endoscopicultrasound，EUS）、术中超声、生长抑素受体显像（somatostatinreceptorimaging，SRI）、PET-CT及选择性血管造影等。多期增强CT检查对pNEN的诊断及分期具有重要意义，可作为多数pNEN患者的首选影像学检查方法。多期增强CT检查对pNEN原发灶诊断的灵敏度和特异度平均为82%和96%，对肝转移灶诊断的灵敏度和特异度平均为84%和92%［39］。此外，CT检查在预测肿瘤病理学分级、评估疗效等方面亦有重要作用［40,41,42,43］。基于增强CT图像特征及患者临床信息的影像组学方法在预测pNEN的病理学分级方面的准确度很高［42，44］，且肿瘤的CT图像特征及治疗后改变对疗效评估亦有重要意义［40，43］。胰岛素瘤的最大径通常较小、强化方式多样［45］，约有24.9%的胰岛素瘤在常规增强CT图像中表现为等强化［46］。相比之下，灌注CT检查可捕捉到一过性高强化的肿瘤并为等强化的肿瘤提供定位信息，灌注CT+常规CT检查诊断胰岛素瘤的灵敏度和特异度分别为94.6%和94.7%，优于单独使用常规CT检查［47］；但上述扫描方案增加了患者的辐射剂量、对比剂用量及扫描时间，而通过自定义容积图像处理后的灌注CT对胰岛素瘤的诊断优于常规CT检查，且图像质量不劣于甚至优于常规CT检查，有望单独用于胰岛素瘤的诊断［48］。此外，灌注CT图像亦可显示pNEN的微血管密度，且与患者预后相关［49］。对肌酐清除率低（<30ml/min）、对造影剂过敏等患者，可行其他影像学检查协助诊断；对于多发神经内分泌肿瘤（如MEN1）及常伴发胰腺外病灶的神经内分泌肿瘤（如胃泌素瘤等），需联合其他检查手段以进行充分评估。MRI及弥散加权成像技术（diffusion-weightedimaging，DWI）同样是诊断、鉴别、评估pNEN的有效手段。由于其对最大径较小的pNEN及pNEN肝转移灶有较高的检出率，故可作为CT检查的补充手段。MRI（含DWI）对胰岛素瘤的检出率与灌注CT检查相当，但对肿瘤显示更佳，且能较好地反映肿瘤与主胰管的关系［50］；小视野DWI的图像质量及对胰岛素瘤（尤其对最大径<1.5cm的胰岛素瘤）的检出率相较常规全视野DWI又有进一步提高［51］。MRI检查对胃泌素瘤的诊断灵敏度亦较高［52］。在疾病评估方面，MRI检查对pNEN淋巴结转移有一定的预测价值［53］，而应用肝胆特异度对比剂还可进一步提高MRI检查对肝脏转移灶的检出率［54］。此外，对怀疑合并脑转移或骨转移的pNEN患者，亦可首选MRI检查。常规体表超声检查易受多种因素的影响，故对pNEN原发灶的诊断价值有限，但其诊断肝转移灶的灵敏度和特异度较高［55］。超声造影对组织灌注敏感，可协助pNEN的诊断及鉴别诊断［56］，也可提高病灶穿刺活检的诊断准确率［57］。EUS对pNEN的检出率平均可达86%，是诊断pNEN的灵敏方法［39］，且具有一定的鉴别诊断价值［58］。对于难以定位的胰岛素瘤和胃泌素瘤，推荐采用EUS仔细检查胰腺和十二指肠。同时，EUS引导下的细针穿刺活检对pNEN的诊断具有重要意义［59］；基于EUS的局部介入治疗和黏膜下切除治疗，是最大径较小或位于特殊部位（如十二指肠等）的pNEN的有效治疗方法（2A，Ⅱ级推荐）［60,61］。此外，通过EUS可以判断肿瘤与胰管及邻近血管的关系，进而评估手术可行性并指导选择手术方式。术中超声对pNEN的检出率亦较高，但其主要临床价值在于术中再次筛查并除外多发pNEN，以及在肿瘤局部切除或剜除手术中对pNEN进行精确定位，避免损伤胰管［62］。SRI主要包括单光子生长抑素受体闪烁显像和利用68Ga标记新一代生长抑素类似物（somatostatinanalogue，SSA）的PET-CT。SRI是G1、G2级pNET的重要检查手段（2A，Ⅰ级推荐），亦可用于部分G3级pNET的检查（2A，Ⅱ级推荐）。SRI可能检出常规CT和MRI无法发现的病灶，因而在肿瘤的全身性评估、除外胰腺外病灶、制定治疗方案方面发挥作用［63］。68Ga-SSA（包括DOTA-TATE、DOTA-NOC、DOTA-TOC等）结合PET-CT可提高神经内分泌瘤诊断的灵敏度。常规SRI诊断胰岛素瘤的灵敏度较低，可以胰高血糖素样肽-1受体为靶点，以提高肿瘤的检出率（2A，Ⅱ级推荐）［64］。18F-FDGPET-CT诊断增殖缓慢的pNET（通常为G1或G2级）的灵敏度较低，但对增殖活跃的G3级pNET、pNEC及转移性pNEN具有较好的诊断灵敏度及分期价值［65］。此外，18F-FDGPET-CT对肿瘤的生物学行为有一定预测价值，肿瘤对18F-FDG的摄取率越高，常提示其Ki-67指数越高、侵袭性越强，进而在选择治疗方案和判断患者预后等方面发挥作用［66］。选择性血管造影、经动脉钙剂刺激肝静脉取血检测胃泌素和胰岛素等检查手段因具有创伤性，现已很少使用，仅在其他影像学检查未能定位的pNEN患者中有一定诊断价值（2A，Ⅱ级推荐）。（五）病理学检查病理学检查是诊断pNEN的金标准，推荐对所有pNEN病理标本进行HE染色、Ki-67/MIB1染色及其他免疫组化染色，并按肿瘤组织分化程度和细胞增殖活性进行分类和分级。神经内分泌肿瘤具有很强的时间及空间异质性，故对肿瘤原发灶及转移灶应力争分别进行组织学活检；对临床显著进展或病理学检查结果与临床判断不符的肿瘤，建议再次活检；对于异质性较高的肿瘤，可在PET-CT等影像学检查的指导下进行多点活检［67,68］。推荐采用有丝分裂计数和Ki-67指数两项指标判断细胞增殖活性，若两者不一致，则推荐采用分级较高者（表1）［69］。手术标本比超声内镜引导下细针穿刺获得的标本具有更高的病理诊断价值，后者可通过增加穿刺次数以保证诊断的准确性。若活检标本取材有限（如：少于10个高倍视野），则推荐优先采用Ki-67进行评估分级，并备注有丝分裂计数（如X个/Y个高倍视野）。其他免疫组化检查中，必做项目包括CgA、突触素（synaptophysin，Syn）；选做项目包括SSTR2、CD56、MGMT、特定激素（如insulin、somatostatin、glucagon、gastrin等）；神经内分泌瘤与神经内分泌癌鉴别诊断的相关项目包括TP53、RB1、DAXX、ATRX等。对于原发灶不明的转移性神经内分泌肿瘤，Isl1和PAX8阳性对肿瘤为胰腺来源具有一定提示意义［70,71］。需要注意的是，功能性pNEN的诊断必须结合患者的临床症状和诊断性生化指标结果，特定激素的免疫组化检测结果并不能作为临床诊断的充分或必要条件。（六）遗传相关性pNEN遗传肿瘤综合征常表现为常染色体显性遗传，故患者的肿瘤家族史对诊断具有重要价值。对肿瘤家族史阴性的pNEN患者，若同时合并甲状旁腺、垂体、神经系统、视网膜、肾、肾上腺、皮肤等部位的肿瘤或异常表现，亦应高度怀疑此诊断。此外，遗传肿瘤综合征的致病基因主要包括MEN1、VHL、NF1和TSC1/2等，故患者的基因检测结果亦可协助此类疾病的诊断（2A，Ⅱ级推荐）［14，18］。综上所述，pNEN的诊断内容主要包括：（1）肿瘤的功能特点与遗传相关性；（2）肿瘤的分期；（3）肿瘤的病理学分类与分级。对功能性pNEN，可结合患者的激素过量症状或体征，选择相应的生化指标和激素水平检查。对遗传相关性pNEN，可结合患者的肿瘤家族史、其他器官合并肿瘤的情况及基因检测结果综合进行诊断。CgA、NSE等生物标志物通常用于协助诊断，并主要用于疗效监测和预后判断。影像学检查的重点在于评估肿瘤的位置、大小、数量及远处转移情况，具体检查方法和技术需根据肿瘤的特征进行选择。通常推荐首先进行CT或MRI检查，可结合灌注CT检查提高胰岛素瘤的检出率。对多发或较难定位的肿瘤，可通过EUS检查胰腺和十二指肠。核医学检查结果常受肿瘤相关受体表达丰度及肿瘤细胞增殖活跃程度的影响，SRI和68Ga-SSAPET-CT通常适用于中低级别的pNET，并可指导肽受体放射性核素治疗（peptidereceptorradionuclidetherapy，PRRT）等治疗方案的选择；18F-FDGPET-CT通常适用于高级别pNET及pNEC。病理学检查应包括肿瘤的分化、分级及细胞增殖水平［有丝分裂计数和（或）Ki-67指数］，并至少进行CgA和Syn的免疫组化检测。四、手术治疗以手术为主的综合治疗是使pNEN患者获得良好远期预后的最佳方法。手术策略的制定应综合考虑患者的全身状态、肿瘤的功能及生物学特点，并谨慎评估手术的风险与获益。（一）术前评估pNEN患者的术前评估需关注以下几方面：（1）患者的一般情况，如年龄、体能状态、合并症等，对合并类癌综合征的患者，应在术前评估其心脏及瓣膜功能；（2）患者是否表现为遗传肿瘤综合征，如MEN1等；（3）肿瘤是否具有内分泌功能，对功能性pNEN需积极控制其激素症状，评估围手术期应用生长抑素类似物的必要性；（4）肿瘤的生物学行为特点，可通过多种影像学技术进行肿瘤分期评估，并通过穿刺活检对原发灶和（或）转移灶进行病理学分级；（5）原发灶评估：需评估肿瘤的位置、大小、数目、与周围器官的关系等，并除外胰腺外原发灶；对呈侵袭性生长的pNEN，需重点评估肿瘤与周围血管的关系，以判断其可切除性；对低度恶性且具有局部切除或剜除术指征的pNET，还应评估肿瘤与主胰管的关系；（6）转移灶评估：评估区域淋巴结及其他器官（如肝脏）的转移情况，并评估转移灶位置、数量、可切除性；（7）术前血清CgA、NSE等生物标志物水平，以便术后随访监测。推荐参考胰腺癌手术治疗的相关标准，通过CT检查对pNEN的可切除性进行评估，必要时可结合MRI检查［72］。（1）可切除性pNEN：肿瘤未侵犯腹腔重要动脉（腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉）及静脉（肠系膜上静脉、门静脉）；或虽然侵犯肠系膜上静脉和门静脉，但包绕未超过180°，且静脉轮廓清晰。（2）交界可切除性pNEN：肿瘤累及腹腔干（胰体尾部肿瘤）、肝总动脉或肠系膜上动脉但未超过180°，或虽累及超过180°（通常为肝总动脉、腹腔干）但可行血管切除重建（如胰头部肿瘤节段累及肝总动脉、胰尾部肿瘤节段累及腹腔干）；侵犯肠系膜上静脉和门静脉超过180°，引起静脉形变或合并节段血栓，但可行完全及安全的静脉切除及重建。（3）不可切除性pNEN：若肿瘤侵犯腹腔干、肠系膜上动脉或肝总动脉且包绕超过180°，或侵犯腹主动脉，或无法进行联合血管切除；造成肠系膜上静脉和门静脉栓塞，且不可进行血管切除重建。pNEN的可切除性评估旨在安全地实现R0切除，其主要取决于肿瘤与周围血管的关系，但也与术者的手术技术及所在医疗中心的客观条件相关。推荐外科医师在相关影像学资料的基础上，结合肿瘤的生物学特点及自身的手术经验等因素，综合地评估肿瘤的可切除性。（二）功能性pNEN的术前准备对于功能性pNEN患者，建议在术前检测血清CgA、NSE及相应激素的水平，并积极控制激素过量分泌引起的症状。对于胰岛素瘤患者，需密切监测血糖，可静脉滴注葡萄糖以改善患者的低血糖症状（2A，Ⅰ级推荐），也可采用二氮嗪抑制胰岛素分泌（2A，Ⅱ级推荐）［73］；对于胃泌素瘤患者，建议使用PPI或生长抑素类似物控制腹泻、消化性溃疡等症状［74］；对于血管活性肠肽瘤患者，建议使用生长抑素类似物控制腹泻症状并纠正水电解质紊乱［75］；对于胰高血糖素瘤患者，可采用低分子肝素预防血栓，以及使用生长抑素类似物控制皮肤坏死游走性红斑［75,76］；对于合并类癌综合征的患者，应在围手术期使用生长抑素类似物，防止出现类癌危象［77］。（三）局部可切除pNEN的手术治疗手术应作为多数局部可切除pNEN患者的首选治疗方案，肿瘤分级、分期、切缘及淋巴结转移情况是影响患者预后的危险因素。对于高龄、有严重合并症等手术风险高的特殊患者，可采取相对保守的治疗策略。推荐对功能性pNEN患者积极地进行手术治疗，以改善患者激素相关症状，并减少相关药物用量。胰岛素瘤因恶性程度普遍较低，为充分保留胰腺内、外分泌功能，可优先行肿瘤局部切除或剜除术，但仍应保证肿瘤切缘阴性并警惕术后发生胰瘘［78］。相比于开腹手术，机器人辅助的肿瘤剜除术可缩短最大径较小（≤2cm）的pNET的手术时间并减少出血量，且不增加术后并发症发生率［79］。其他功能性pNEN常具有较高的恶性潜能，故不常规推荐行肿瘤局部切除或剜除术，手术范围可参考无功能性pNEN的相应原则，并进行区域淋巴结清扫。无功能性pNEN的手术策略通常取决于肿瘤大小及病理学分级。对于最大径<2cm、无症状、无区域淋巴结转移证据或局部侵犯征象的G1、G2级pNET，手术的必要性尚有争议。虽有研究者推荐对此类患者进行密切随访，但其远期安全性仍缺乏数据支持［80,81］。此外，有研究结果提示，较小的无功能性pNET亦具有一定恶性潜能［82］，且手术可改善此类患者的预后［83］。因此，对于肿瘤最大径<2cm的G1、G2级pNET患者，可在与患者及家属充分沟通的前提下，每6~12个月进行影像学随访（2B，Ⅰ级推荐）；对G2级pNET，手术决策应更加积极；而对于随访期内肿瘤显著增长（通常指体积增长>20%）、存在区域淋巴结转移证据或局部侵犯征象、引起胰管扩张或梗阻性黄疸的患者，应及时行手术治疗。手术方式的选择取决于患者的一般情况、肿瘤位置、肿瘤数量等。对于最大径较小的无功能性G1、G2级pNET，肿瘤局部切除术和微创手术在减少术中出血量、缩短手术时间、保护胰腺分泌功能等方面具有优势，且患者的远期预后与接受规则性胰腺切除的患者无显著差异，故作为优先推荐［84］。对位于胰头和钩突部或紧邻主胰管的肿瘤或胰腺内多发肿瘤，应视具体情况决定手术方式，通常推荐行规则性胰腺切除。淋巴结清扫对此类pNET的治疗价值尚存争议［85］，但有研究结果提示，淋巴结转移在最大径≤2cm的无功能性pNET中的发生率为16.7%~27.3%［86,87］，而淋巴结转移通常与pNET患者的预后相关［88,89］，故目前仍推荐积极进行胰周淋巴结清扫，或至少进行胰周淋巴结采样。对于最大径≥2cm的无功能性pNET，推荐行规则性胰腺切除（包括联合器官切除），并常规进行区域淋巴结清扫［90,91］。最低的淋巴结清扫数量目前尚无定论，但可参考胰腺癌手术的相关标准。通常而言，更多的淋巴结清扫数目意味着更准确的疾病分期，亦能协助评估患者预后并指导术后辅助治疗的施行［92,93］。对于胰头及钩突部的pNEN，建议行胰十二指肠切除术（优先选择保留幽门的胰十二指肠切除术），亦可根据肿瘤最大径、肿瘤侵及范围等在特定条件下行保留器官的胰头切除术；对于胰体部的肿瘤，可行节段性胰腺切除术；对于胰体尾部的肿瘤，建议行远端胰腺切除术（包括联合脾脏切除术）。腹腔镜远端胰腺切除术可减少术中出血量、降低术后严重并发症发生率、缩短住院时间，肿瘤术后复发率低于开放手术，且远期疗效与开放手术相似，故可优先选择［94］。对于pNEC，推荐采用胰腺癌的相关标准进行手术治疗。（四）局部进展期和转移性pNEN的手术治疗新辅助治疗和转化治疗的主要目的是实现肿瘤降期、提高手术切除率及R0切除率，进而改善患者预后。目前尚缺乏针对进展期pNEN患者进行新辅助治疗和转化治疗的前瞻性研究，从已有研究证据和其他肿瘤的治疗经验来看，此类治疗可能具有一定临床意义，但其对pNEN的实际效果仍有待进一步探索［95］。pNEC及部分pNET亦可表现为高度恶性的生物学行为。对于严重侵犯周围血管、侵及邻近器官，甚至出现远处转移的pNEN，应结合患者的年龄、一般情况、肿瘤的功能特点、病理学分级、转移灶数量及分布等因素，全面地评估手术的价值和意义。对预计无法实现R0、R1切除的患者，虽然手术的价值仍存在争议，但总体而言，有效的减瘤手术（通常指切除90%以上的病灶，含原发灶及转移灶）可缓解患者的临床症状并可能改善其远期预后，单纯的原发灶切除亦有可能延长转移性pNEN患者的术后生存时间（2B，Ⅰ级推荐）［21，96,97,98,99］。对于局部进展或转移性的功能性pNEN患者，通常推荐积极地进行减瘤手术，以缓解患者激素相关症状并减少相关药物用量。对处于局部进展期的G1、G2级无功能性pNEN，若肿瘤及受累器官或组织存在切除可能，可考虑行原发灶联合受累器官或组织的扩大切除［100］。对合并肝转移的G1、G2级无功能性pNEN，应视患者的肝转移灶特点制定手术方案，争取实施根治性手术。对于原发灶存在可切除性且合并Ⅰ型肝转移灶的患者，应力争切除原发灶与转移灶［101,102］；对需行胰十二指肠切除术的患者，建议优先处理肝转移灶［103］。对合并Ⅱ型肝转移灶的患者，当预期整体减瘤比例>70%时（通常应>90%，含转移灶及原发灶），推荐同期或分期行手术治疗，并行针对转移灶的局部治疗［102］。对于合并Ⅲ型肝转移灶的患者，不常规推荐行肝转移灶切除，但原发灶切除有可能带来一定生存获益［104］。若原发灶不可切除且合并肝转移，通常不推荐仅进行转移灶切除［102］。对处于局部进展期或转移性的G3级pNET及pNEC，手术的价值亦存在较大争议；若手术可预防或治疗严重的肿瘤相关并发症（如出血、消化道梗阻、胆道梗阻等）且保守治疗无效，仍推荐行姑息性手术治疗。对预计术后需长期使用生长抑素类似物治疗的患者，推荐术中同时行预防性胆囊切除术，以降低相关药物引起胆道症状及结石的风险［105］。（五）遗传相关性pNEN的手术治疗由于遗传相关性pNEN常具有早发、多发的特点，且术后残存胰腺组织仍有发生肿瘤的风险，故手术对象、手术时机、手术方式的选择仍存在较大争议，手术策略的制定需通过多学科讨论，并结合患者的意愿［106］。对于多数遗传相关性功能性pNEN（如遗传相关性胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤等），目前仍推荐积极进行手术以控制激素相关症状，手术方式通常与散发性功能性pNEN类似［18］。对于遗传相关性胃泌素瘤，由于肿瘤常多发、常合并胰腺外病灶、激素症状药物控制效果满意、多数患者（肿瘤最大径<2cm）远期预后良好，故可优先选择PPI治疗；但手术仍是最大径较大（通常≥2cm）、位置确切的胃泌素瘤患者的首选治疗方式［18，107］。对于非功能性遗传相关性pNEN，虽然尚未证明手术有助于降低肿瘤肝转移发生率、改善患者预后，但若肿瘤最大径≥2cm，仍推荐积极行手术治疗［106，108］。对于肿瘤最大径<2cm的pNEN，通常建议进行积极随访，手术治疗通常适用于短期内肿瘤生长迅速的患者［109］。综上所述，手术是pNEN综合治疗中最重要的环节，手术策略的制定需充分考虑肿瘤的功能特点、大小、位置、可切除性、分期、病理学分类与分级等，并综合考量手术的风险及获益。术前应严格控制功能性pNEN引起的激素症状、充分评估器官受累情况、警惕围手术期发生类癌危象的风险。对于症状难以控制的功能性pNEN，建议积极行手术治疗；对于中低级别无功能性pNET，若肿瘤最大径较小（通常<2cm），可进行密切随访，否则仍推荐行手术治疗；对于pNEC，推荐采用胰腺癌的相关标准进行手术。手术方案方面，目前仅推荐对胰岛素瘤行肿瘤局部切除或剜除术；对于其他类型的肿瘤，常推荐行规则性胰腺切除并行区域淋巴结清扫。手术技术方面，经验丰富的医师可优先选择腹腔镜等微创技术。对于中低级别的局部进展期pNET，推荐行局部扩大切除术；对于中低级别且合并肝转移灶的pNET，可根据肝转移灶的类型进行原发灶联合转移灶切除或行有效的减瘤术（减瘤比例应至少>70%），但不推荐单独行转移灶切除术。对于局部进展和转移性的高级别pNET和pNEC，通常仅在预防或治疗肿瘤相关并发症时行姑息手术。对于术后需长期使用生长抑素类似物的患者，推荐同期行胆囊切除。遗传相关性pNEN的最佳手术人群、方式及时机尚无定论，手术策略的制定需综合考虑患者的发病年龄、肿瘤复发风险、药物治疗对激素症状的控制效果等，以平衡治疗效果和术后生活质量。五、术后辅助治疗多数pNET的生物学行为相对惰性；但亦有部分研究结果表明，pNET术后的总体复发转移率可高达13.7%~36.2%［110,111,112,113］。目前认为，较高的肿瘤负荷、较高的肿瘤分期或分级（特别是较高的Ki-67指数）、合并淋巴结转移及血管侵犯等，均是患者术后复发和不良预后的危险因素［112，114,115,116,117］。因此，对特定患者制定术后辅助治疗决策时，应充分评估其是否存在上述危险因素，并综合判断辅助治疗的必要性［95］。目前虽无统一的术后辅助治疗标准或方案，但鉴于单独的根治性切除无法在高级别pNET和pNEC患者中获得满意的疗效，故原则上仍推荐此类患者接受术后辅助治疗。对于pNEC患者，目前多推荐采用卡铂/顺铂联合依托泊苷（EP/EC）方案进行辅助治疗［118］。对于G3级pNET患者，目前虽无推荐的化疗方案，但可经验性地采用卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）方案进行治疗（2B，Ⅰ级推荐）［119］。根治性手术对G1、G2级pNET的治疗效果通常较好，目前不常规推荐此类患者接受术后辅助治疗，但仍需进一步的临床验证［120,121］。对于行姑息手术或减瘤手术的pNEN患者，应按局部不可切除和（或）远处转移患者的治疗策略进行全身和局部治疗。综上所述，目前尚无统一的pNEN术后辅助治疗标准或方案。对于肿瘤分化较差、分期较晚、肿瘤负荷较高的患者，原则上仍推荐行术后辅助治疗；对于肿瘤分化较好的患者，术后辅助治疗的必要性仍有待进一步研究。六、局部不可切除和转移性pNEN的综合治疗局部不可切除和转移性pNEN患者的治疗目标包括控制肿瘤激素分泌的治疗和抗肿瘤生长治疗两方面。具体方案需在全面考虑患者的一般情况、器官功能状态、疾病进展速度、是否存在功能性症状、肿瘤负荷、肿瘤分级与分级、肿瘤标志物水平、影像学检查特点（如SRI等）、转移灶治疗可及性等问题后，由多学科共同参与制定。（一）生物治疗pNEN的生物治疗主要包括SSA和干扰素-α。推荐将SSA作为控制功能性pNEN激素相关症状的一线治疗方案［122,123］，但需警惕其可能抑制胰高血糖素分泌，进而加重部分胰岛素瘤患者低血糖症状的风险［124］。SSA在抗肿瘤增殖方面亦具有一定疗效，并可延长部分患者的无病生存期；其中，长效生长抑素类似物在胃肠胰神经内分泌瘤中的有效性证据更加充分［125］。由于患者对SSA的耐受度通常较好，故对于G1级和增殖指数较低的G2级pNET（通常要求Ki-67<10%），若患者无症状、肿瘤负荷较低、进展缓慢、SRI阳性，可将SSA作为抗肿瘤增殖的一线治疗方案（1A，Ⅰ级推荐）［125,126］。对于G3级pNET和pNEC，目前不推荐选择SSA进行抗肿瘤增殖治疗（3，专家不推荐）。干扰素-α主要用于控制功能性pNEN引起的激素相关症状，且通常作为二线方案联合用于SSA治疗失败或SRI阴性的患者，其抗肿瘤增殖作用尚不确切［127,128］。（二）系统化疗对于肿瘤分级较高、肿瘤负荷较大或疾病进展较快的局部进展期、转移性pNEN患者，优先推荐进行系统化疗。对于G1、G2级pNET，推荐使用替莫唑胺单药或联合方案治疗，并优先推荐CAPTEM方案（2A，Ⅰ级推荐）［129,130］；亦可尝试以链脲霉素为基础的联合化疗方案（2A，Ⅱ级推荐）［131］。对于G3级pNET，可尝试以替莫唑胺为基础的联合化疗方案［129,130，132］。此外，CAPTEM方案治疗Ki-67指数处于10%~40%的患者的效果最佳，故优先推荐应用于此类人群［133］。对于pNEC患者，可选择以铂类为基础的联合化疗方案，如EP/EC方案［134,135］，且该方案可能在Ki-67≥55%的患者中的有效率更高［118］；铂类联合伊立替康对晚期pNEC也有较好的疗效［136,137］。目前尚无公认的二线化疗方案。对于一线治疗方案失败或不耐受的pNEN患者，可尝试以奥沙利铂（如XELOX［138］、FOLFOX［139］）、伊立替康（如FOLFIRI［140］）或替莫唑胺［141］为基础的联合化疗方案。（三）靶向治疗pNET的靶向治疗主要包括依维莫司（mTOR抑制剂）、舒尼替尼（酪氨酸激酶抑制剂）和索凡替尼（酪氨酸激酶抑制剂）。依维莫司适用于中、低级别的进展期pNET患者，其在抑制肿瘤生长、延长患者中位无进展生存期方面具有明确价值（1A，Ⅰ级推荐）［142］。但依维莫司联合SSA可能无法进一步改善患者的远期预后［143］，且其在化疗、PRRT等失败的患者中可能引起更高的严重不良反应发生率［144］。舒尼替尼通常适用于分化较好的进展期pNET患者，其能抑制肿瘤生长并延长患者的无进展生存期（1A，Ⅰ级推荐）［145］。但对于亚洲人群，标准剂量（37.5mg/d）的舒尼替尼常引起较严重的不良反应，而适当降低药物剂量（25mg/d）并不影响舒尼替尼的临床有效性［146］。索凡替尼同样适用于分化较好的进展期pNET，其能延长患者的无病生存期，有望成为进展期pNET患者新的治疗选择（1A，Ⅰ级推荐）［147］。其他靶向治疗药物，如仑伐替尼［148］等，亦在中、低级别的进展期pNET患者中表现出一定疗效。（四）PRRTPRRT多用于中、低级别且SRI检查阳性的进展期pNET患者。虽然目前缺乏针对pNET的前瞻性随机对照研究，但多数回顾性研究结果仍提示PRRT在进展期pNET中可能具有较好的疗效，且前瞻性研究结果提示其能延长中肠来源神经内分泌瘤患者的无进展生存期［95，149］。放射性核素90Y和177Lu常用于标记SSA，联合90Y和177Lu的疗法可能在延长患者生存期方面更具优势［150］，而经肝动脉给药可能改善PRRT对肝脏转移灶的治疗效果［151］。此外，PRRT联合化疗亦是改善疗效的潜在方法之一［152］，且该方法在18F-FDG高摄取的pNET中可能有更高的有效率［153］。总体而言，PRRT可改善部分进展期神经内分泌瘤患者的预后，是一种有效的治疗方法，也是目前研究的前沿热点。（五）症状控制治疗对于胰岛素瘤患者，可通过少食多餐、静脉滴注葡萄糖等方式维持血糖水平；亦可通过使用二氮嗪（氯甲苯噻嗪）控制胰岛素的分泌（2A，Ⅱ级推荐）。SSA可缓解部分胰岛素瘤患者的低血糖症状，其效果可能与肿瘤中相关受体（如SSTR2、SSTR5）的表达丰度、是否合并肝转移有关［154］。但对于部分胰岛素瘤患者，SSA对升糖激素（如胰高血糖素等）分泌的抑制作用可能强于胰岛素，进而加重患者的低血糖症状，故推荐在严密观察下首先尝试短效SSA进行症状控制治疗［155］。此外，依维莫司可导致血糖升高，故对转移性胰岛素瘤引起的低血糖症状也有一定的控制作用［156］。对于胃泌素瘤患者，推荐将PPI作为抑制胃酸过度分泌的首选药物［157］。但长期使用PPI可能导致维生素B12、镁、铁吸收障碍，并可能增加骨折风险［158］。部分胃泌素瘤患者的胃酸分泌可能难以在术后立即减少，故应避免术后突然停用PPI。对于其他RFT患者，SSA常能较好地控制激素相关症状［159］。对于SSA疗效不佳的功能性pNET患者，可尝试干扰素-α单用或联合SSA方案［160］。对于表现为库欣综合征的RFT患者，推荐使用肾上腺皮质激素合成酶抑制剂［161］或糖皮质激素受体拮抗剂［162］；若药物治疗效果不佳，则可考虑行肾上腺切除手术。（六）肝转移瘤的局部治疗肝脏是最常发生pNEN远处转移的器官［163］。肝转移瘤的局部治疗是手术治疗、药物治疗的重要补充手段。对于不能耐受手术治疗的患者，若肝脏转移瘤负荷较小、肿瘤级别较低或为功能性pNEN，推荐积极进行肝转移瘤的局部治疗［164］。对于高级别pNET、pNEC、肝转移瘤负荷较大的患者，局部治疗的时机及效果尚存争议，但积极治疗仍可能改善此类患者的预后［165,166］。肝转移瘤的局部治疗方案主要包括经动脉途径治疗和消融治疗。经动脉途径治疗主要包括肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞和肝动脉放射性微球栓塞，目前研究结果提示三种治疗方式的效果无显著差异［167］。对于功能性pNEN，推荐在肝动脉栓塞或肝动脉化疗栓塞治疗前后应用短效SSA控制功能性肿瘤激素相关症状；对于肝转移瘤负荷较大（≥75%）的患者，通常推荐分期进行介入治疗，且需警惕肿瘤溶解综合征的发生［166］。肝动脉化疗栓塞治疗后，肝转移瘤的影像学缓解率为33%~80%，患者的症状缓解率为60%~95%，患者治疗后的无症状生存期为18~24个月，5年生存率为50%~65%［168］；肝动脉栓塞的治疗效果与之近似。消融治疗以射频消融和微波消融应用最广。通常推荐肝转移灶最大径<5cm（<3cm则更佳［169］）、转移灶数目≤5个的pNET患者在进行全身治疗的同时接受消融治疗［164］。消融治疗亦可获得较高的症状缓解率，症状缓解持续时间为14~27个月，治疗后患者的5年生存率为57%~80%［170］。pNET患者接受肝移植治疗后的5年生存率为33%~60%，但多数患者仍会复发，故不推荐将肝移植作为常规治疗手段［171］。特殊情况下，可参考Milan标准及ENETS相关推荐，对于年轻（通常≤55岁）、中低级别pNET（通常Ki-67≤10%）、原发灶已行根治性手术治疗、肝脏转移灶瘤负荷<50%（有激素症状者为<75%）、无肝外转移、近6个月病情稳定的患者，可考虑行肝移植手术［172］。综上所述，进展期pNEN患者的综合治疗手段多样，在选择时应充分评估患者的一般情况和肿瘤特点。SSA能够较好地控制多数功能性pNEN的激素分泌功能，常被作为症状控制治疗的一线方案；在抗肿瘤增殖方面，SSA适用于分化较好、进展缓慢、肿瘤负荷较低、SRI阳性的患者，且因其具有较好的耐受性，故可优先使用。系统化疗适用于肿瘤进展较快的pNEN患者，通常选择以替莫唑胺或铂类为基础的联合化疗方案，前者主要用于G2、G3级pNET的治疗，后者多用于pNEC的治疗。靶向治疗常用于分化较好的进展期pNET患者，其在抑制肿瘤生长、延长患者无进展生存期方面具有较确切的效果，但在使用中应注意剂量调整，以避免严重不良反应的发生。PRRT适用于中低级别且SRI阳性的进展期神经内分泌瘤患者，其在pNET中的疗效尚缺乏前瞻性研究验证，但多数回顾性研究均肯定了其有效性。针对肝转移瘤的局部治疗是手术及药物治疗的重要补充手段，推荐对合并肝转移的中低级别或功能性pNEN积极进行转移瘤的局部治疗，但不推荐将肝移植作为常规治疗方法。总体而言，进展期pNEN综合治疗手段的先后顺序尚无统一标准，不同治疗手段间的优劣性亦缺乏对比研究，临床选择时应结合患者一般情况、治疗耐受性、肿瘤的分期及病理学特点等因素进行整体考量。七、预后与随访pNEN患者的预后与肿瘤的分类、分级、分期密切相关。pNET患者的5年总体生存率约为54%，局限性、局部进展性、转移性pNET的5年相对生存率分别为93%、77%、27%［173］，而pNEC患者的生存期通常<1年［1，3］。局限性pNEN患者的中位生存时间约为19年，转移性pNEN约为20个月［3］，而转移性pNEC则仅为8~12个月［173］。手术治疗能改善患者预后，无功能性pNET患者的术后5年生存率为65%~86%［1］；功能性pNET中，胰岛素瘤的外科治愈率可达93%［174］，局限性胃泌素瘤患者的10年生存率亦在90%以上［175］。所有pNEN均具有恶性潜能，故均应进行规律随访，甚至终身随访。患者的随访计划需结合肿瘤特点、既往治疗方案（如是否接受根治性手术治疗）等因素综合制定。接受长期系统治疗患者的随访间隔应适当缩短，若随访间期出现症状则应随时复诊。随访内容主要包括CgA、NSE等血清标志物检查，超声、CT、MRI等常规影像学检查，以及SRI/68Ga-SSA、18F-FDGPET-CT等特殊影像学检查；对于功能性pNEN，还应监测相应的生化指标（如血糖等）及激素水平（如胰岛素、胃泌素等）。对疑诊或表现为MEN1的患者，需定期对甲状旁腺、垂体、胸腺、肾上腺进行相关激素及影像学的评估。对于接受根治性手术治疗的pNET患者，术后应每6~12个月随访1次，并行血清学及常规影像学检查；对胰岛素瘤等恶性程度较低的肿瘤，可适当延长随访间隔至12~24个月。对未行手术治疗的低危pNET患者，第1年应每3个月随访1次，并行常规血清学及影像学检查；若患者病情稳定，之后3年应每6个月随访1次，直至每12个月随访1次。对于接受姑息或减瘤手术，以及未接受手术治疗的局部进展期和转移性pNET患者，应每3~6个月随访1次，除行常规血清学及影像学检查外，还可视患者病情变化适时行SRI等特殊影像学检查。pNEC患者的随访间隔和计划应按照胰腺癌的相关要求进行，并适时进行18F-FDGPET-CT等特殊影像学检查。综上所述，推荐对所有pNEN患者进行长期、规律的随访。对于未接受手术治疗的低危pNET患者，随访的目的主要是监测原发肿瘤的进展及可能出现的肿瘤转移；对于接受根治性手术的患者，随访的目的主要是除外肿瘤原位复发和异时性肿瘤转移的发生；对于进展期和转移性pNEN患者，随访的目的主要在于评估疗效，并适时更换治疗方案。临床医师应根据患者类型、肿瘤特点及随访目的确定合适的随访时间和检查方式。通常建议常规行血液指标检查及常规超声检查，CT等常规影像学检查可每6~12个月复查一次，SRI等特殊影像学检查需参考患者初诊时的结果及临床需要每12~24个月复查一次。（文献来源：吴文铭,陈洁,白春梅,等.中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）[J].中华外科杂志,2021,59(06)：401-421.）

频繁发作的低血糖，尤其出现在空腹或清晨时段，可能是神经内分泌肿瘤（NET）的重要警示信号。其中最常见且最典型的类型是“胰岛素瘤”，但也包括其他具有激素分泌功能的神经内分泌肿瘤。🧬一、首先考虑：胰岛素瘤发病机制   胰岛素瘤（占70%以上）：源于胰腺β细胞，不受控分泌大量胰岛素，导致血糖持续降低。   其他功能性NET：如胃泌素瘤（分泌胃泌素）或混合型肿瘤（同时分泌多种激素），可能同时引发低血糖及消化道症状（如腹泻、溃疡）。       典型症状特点      空腹低血糖：多发生于夜间或清晨，表现为心慌、冷汗、颤抖、昏迷（如“早晨叫不醒”）。   神经损害：长期低血糖可致记忆力减退、精神异常，易误诊为癫痫或精神病。   代偿性表现：患者因频繁进食缓解症状，常伴体重增加（如病例中患者体重达200斤）。    （网图）  🔍二、其他可能致低血糖的NET类型胰外肿瘤分泌IGF-2   如孤立性纤维瘤（Doege-Potter综合征）、肝癌或肺癌，通过分泌胰岛素样生长因子-2（IGF-2）模拟胰岛素作用，引发低血糖。          小细胞肺癌也可能因神经内分泌功能异常导致“癌性低血糖症”。       多发性神经内分泌瘤病（MEN1型）   肿瘤同时侵袭多个器官（如胰腺、肝脏、胃肠），分泌多种激素（如胰岛素+胃泌素），症状复杂（低血糖+腹泻+消化道溃疡）。    ⚠️三、诊断难点与关键指标Whipple三联征（确诊核心依据）：   空腹或运动后低血糖症状反复发作；     发作时血糖≤2.8mmol/L（非糖尿病人群）；     补充葡萄糖后症状迅速缓解。       进一步检查   血液检测：同步测定血糖、胰岛素、C肽（胰岛素瘤患者胰岛素/C肽异常升高）。   影像学定位：增强CT/MRI、PET-CT可发现胰腺或其他部位的肿瘤。   病理分级：通过活检明确肿瘤恶性程度（多数NET为低度恶性）。⏳四、治疗与预后根治性手术      早期胰岛素瘤或局限性NET：手术切除（如机器人辅助微创手术）后，低血糖症状多可消失。       晚期或转移性NET   药物控制：生长抑素类似物（如兰瑞肽）抑制激素分泌，缓解低血糖。   靶向治疗：依维莫司等药物延缓肿瘤进展。   支持治疗：睡前加餐、随身携带糖块，预防低血糖发作。       预后   早期发现（肿瘤<1cm）：基本可治愈。   晚期患者：5年生存率超60%，可长期带瘤生存。🚨五、日常防护与高危人群筛查紧急处理低血糖   遵循“三个15原则”：补充15g碳水化合物（如糖水）→等待15分钟→复测血糖仍低则重复。       定期筛查建议   高危人群：长期空腹低血糖、体重异常增加、合并消化道症状者。   检查项目：每年腹部B超/CT，结合血液激素检测。    💎总结：关键提示>✅核心警示：空腹低血糖反复发作（尤其清晨）伴体重增加或智力下降，需警惕胰岛素瘤或其他NET！ >✅确诊路径：症状→血糖+胰岛素检测→影像学定位→多学科会诊（内分泌科+肿瘤科）。 >⏳早诊意义：NET误诊率高达80%，平均确诊时间5年，可转移——早期干预是治愈关键。

多发性内分泌腺瘤病1型（multipleendocrineneoplasia1），即MEN1型，是常染色体显性遗传疾病，又称为Weber综合征，其男女发病率相等，80%的患者在50岁以前发病。在普通人群中患病率2~20/10万，从随机选择的尸检病例中发现，MEN1型的患病率为0.25%，而在原发性甲状旁腺功能亢进症的患者中发现MEN1型的患病率为18%。MEN1可有多种临床表现，以甲状旁腺、肠胰内分泌瘤、垂体瘤及肾上腺瘤组成为特征，其症状和体征取决于累及患者肿瘤的类型。 临床表现甲状旁腺功能亢进症为MEN1型中最常见并最早出现的病变。早期可较长时间表现为无症状性高血钙；约25%患者证明有肾结石和肾钙化。与散发性甲状旁腺功能亢进不同，发现MEN1型中甲状旁腺弥漫性增生或多发性腺瘤常常多于单个腺瘤。但临床症状与一般甲状旁腺功能亢进患者无明显区别。肠胰内分泌瘤可分为功能性或无功能性，包括：①胃泌素瘤：常伴Zollinger-Ellison综合征约占MEN1中肠胰瘤的50%-60%。是非β细胞肿瘤分泌最多见激素，伴有难治性和复合性消化性溃疡，多数患者溃疡呈多发性，部位不典型，出血，穿孔和梗阻发生率相应高。这些患者极高胃酸分泌伴随胰脂酶失活，导致腹泻和脂肪痢。一般高胃泌素血症与高钙血症往往同时合并存在。②胰岛素瘤：胰腺胰岛细胞是MEN1型中次常见的受累腺体，占患者30%~75%，由于不同来源的胰岛细胞肿瘤可分泌不同种类的激素或生物活性物质，因此临床上表现为相应激素分泌增多的症状。胰岛素瘤常为多发性，体积较小，其中约25%为恶性。临床上主要表现为反复发作的低血糖症状，进食或服糖后症状缓解。③胰高糖素瘤:临床上表现为糖尿病，并常伴有特征性的皮肤病变(即移行性坏死液化性红斑)。④血管活性肠肽瘤：少见，临床表现为严重水泻、脱水、低血钾，但胃酸缺乏或低胃酸、无消化性溃疡，还可伴有皮肤潮红、低血压等。⑤其他:如胰多肽瘤、降钙素瘤、生长激素瘤、无功能瘤等。垂体瘤垂体瘤发生率约25%。大多为催乳素瘤，可伴或不伴生长激素分泌增多；其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤伴Cushing综合征。其临床症状主要表现为相应激素分泌过多的表现；若瘤体较大则可出现局部压迫症状，如头痛、视野缺损、或因正常垂体细胞被破坏而致腺垂体功能减退的症状与体征。肾上腺腺瘤肾上腺腺瘤包括分泌皮质醇的腺瘤。MENl中出现Cushing综合征有三种可能:①肾上腺腺瘤；②垂体ACTH瘤；③类癌伴异位ACTH综合征。其他病变在MEN1中甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦较为多见。有些患者可有多发性脂肪瘤、平滑肌瘤。诊断及鉴别诊断对上述具有一种或几种临床症状，且有明确家族史的患者，通过测定上述有关内分泌腺体分泌的激素水平及功能试验，并进行相应的定位检查，一般可明确诊断。如测血清钙、甲状旁腺激素、促胃液素和催乳素等；当需要时，作附加实验室和诊断试验，垂体CT或磁共振亦应进行。胰腺胰岛素瘤通过证明空腹低血糖伴有高胰岛素血症而确立诊断。促胃液素分泌非β细胞肿瘤可有高基础促胃液素水平，对钙滴注时有过度反应和灌注胰泌素后有促胃液素反常升高而确立诊断。高基础胰多肽或促胃液素或对标准餐这一激素过度反应，可能是MEN1综合征累及胰腺的早期症状。生长激素增加，不能被葡萄糖和胰岛素样生长因子-1(IGF-Ⅰ)所抑制而确立肢端肥大症诊断。由于MEN1型的临床病程在不同的患者是可以完全不相同的，并且多个腺体的病变可以同时或先后发生，也有的患者在出现第一个腺体的病变若干年后才发生其他腺体的病变。因此，当诊断此病时应先是详细询问并了解其个人与家族病史，再进行相关检查以确诊本病，对患病或未患病的家族成员均应进行严密随诊，定期进行相关检查。有条件的实验室可进行menin基因突变检测。MEN1型需要与非MEN的同类病变相鉴别，两者的临床表现及定性、定位检查相似，但从其多发性病变及家族史不难进行鉴别。治疗甲状旁腺功能肿瘤手术是治疗的首选。切除3个甲状旁腺，另一个切除一半，留下半个甲状旁腺，可考虑自体移植的全甲状旁腺切除术(4个甲状旁腺全切除，将外表上接近正常的一个腺体的一半移植于一侧习惯上非主要使用的前壁肌肉中)。微创甲状旁腺切除术通常不推荐，因为多个腺体通常会受到影响。肠胰内分泌瘤主要目的是尽可能长时间地控制患者的疾病，保持良好生活质量。对有症状的功能性胰腺NET包括胰岛素瘤治疗的目的是通过手术实现治愈。所有胰岛素瘤，都应尽可能手术切除；85%-95%的患者可以通过手术治愈。对于MEN-1合并胃泌素瘤或NF-pNETs的患者，如＜2cm不建议手术治疗；＞2cm则建议行挖除术，仅对少数特殊病例可行胰十二指肠切除术。医学疗法包括质子泵抑制剂和生长抑素类似物以抑制胃酸过多。其中指出了定期胃镜监测高胃泌素血症，鉴别纤维素酶疾病和胃类癌。手术对无功能胰腺肿瘤的作用是有争议的。我们建议肿瘤大小超过1厘米和/或证明6-12个月的显着增长考虑手术治疗。不可切除的肿瘤的治疗包括生长抑素类似物，生物疗法，靶向放射性核素治疗，局部治疗和化疗。化疗可用于不能手术或转移性胰腺NET。对于晚期分化良好的胰腺NET患者，可考虑使用舒尼替尼和依维莫司。垂体瘤MEN1相关垂体瘤的治疗与非MEN1垂体瘤的治疗相似，合适药物治疗（例如催乳素瘤的多巴胺激动剂；生长抑素类似物奥曲肽或兰瑞肽）或选择性经蝶窦垂体切除术，放射治疗残余不可切除的肿瘤组织。肾上腺腺瘤MEN1相关肾上腺肿瘤的治疗与非MEN1肾上腺肿瘤相似。手术用于功能性肿瘤（例如原发性醛固酮增多症或皮质醇增多症），以及无功能肿瘤具有非典型特征，大小超过4厘米，或在6个月的间隔内显着增长。MEN1的筛查   对患MEN1者的家族成员应作全面的病史采集及体检。重要的实验室检查为血离子钙浓度测定，或作血总钙测定加血浆蛋白测定校正，从15岁开始定期检查。此外催乳素、胃泌素及空腹血糖测定也有助于诊断。Menin基因突变检测由于过于复杂、昂贵，具备条件的研究室可以施行。

.神经内分泌肿瘤(NENs)概述1.1定义与分类神经内分泌肿瘤(NENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物。这些肿瘤可以发生在体内任何部位，包括肺、胃肠道、胰腺等。根据2022年世界卫生组织(WHO)的分类，NENs被分为高分化神经内分泌肿瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌(NECs)两大类。•NETs：这些肿瘤通常根据增殖情况被分为G1、G2和G3级。G1和G2级别的NETs被认为是低级别肿瘤，而G3级别的NETs则具有更高的增殖活性，其生物学行为更接近于NECs。NETs可以产生多种激素，包括肽类激素和生物胺，这些激素的分泌可能导致特定的临床综合征。•NECs：根据定义，NECs是高级别肿瘤，可以分为小细胞神经内分泌癌(SCNEC)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。这些肿瘤的预后通常较差，因为它们具有高度的侵袭性和转移性。在NETs和NECs的区分中，Ki-67指数作为一个重要的生物标志物，用于评估肿瘤细胞的增殖活性，从而帮助进行分级和预后评估。1.2发病率与流行病学近40年来，全球各地区的NENs发病率呈持续上升趋势。在美国，1973年NENs的标化发病率为1.09/10万，而到了2012年这一数字升至6.98/10万，2020年欧洲NENs学会公布的美国2016年NENs的发病率已升至8.4/10万。在中国，基于癌症监测点数据，NENs的发病率已达到每10万人4.1例，5年生存率稳定在50%左右。NENs的发病率在不同地区存在显著差异。欧美国家的NENs发病率整体相对偏高，而亚洲各国发病率较低。例如，美国2016年NENs的标化发病率为8.4/10万，英国2013—2015年间NENs的发病率为8.6/10万，而日本2016年胃肠胰NENs标化发病率为3.52/10万。不同年龄段的NENs发病率也存在明显差异。随着年龄的增长，NENs的发病率逐渐上升。此外，NENs发病率存在明显的种族差异，黑人人群的NENs发病率较高，为白人的1.73倍，为其他种族的2.3倍。综上所述，NENs的发病率在全球范围内呈上升趋势，且不同地区、年龄段和种族之间的发病率存在显著差异。这些数据对于理解NENs的流行病学特征、制定预防和控制策略以及诊疗指南具有重要意义。2.临床表现与诊断2.1功能性与非功能性NENs的临床表现神经内分泌肿瘤（NENs）根据其是否分泌激素及产生激素相关症状，可分为功能性和非功能性两大类。功能性NENs约占所有NENs的20%，而非功能性NENs则占80%左右。•功能性NENs的临床表现：这类肿瘤因分泌特定激素而引发一系列临床症状。例如，胰岛素瘤可引起低血糖症状，胃泌素瘤可导致卓-艾综合征，表现为顽固性消化性溃疡和腹泻。小肠NENs可能伴随类癌综合征，表现为皮肤潮红、腹泻等症状。此外，功能性NENs还可能分泌ACTH引起库欣综合征，或分泌生长激素释放激素引起肢端肥大症。•非功能性NENs的临床表现：大部分NENs为非功能性，可能多年无症状，常在体检或其他疾病检查中偶然发现。当肿瘤体积增大或发生转移时，可能出现压迫、梗阻、出血等相关症状。非功能性NENs的诊断往往较为困难，因为它们缺乏特异性临床表现。2.2实验室诊断与生物标志物实验室诊断在NENs的诊断中扮演着重要角色，尤其是生物标志物的检测。•常用生物标志物：包括嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE），但它们的敏感性和特异性不高。对于功能性NENs，可通过检测特定激素或激素代谢产物来协助诊断，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素等。•遗传综合征相关NENs：部分NENs与遗传因素有关，如MEN1、VHL综合征等，对于这些患者，应进行相应的基因突变检测和遗传咨询。2.3影像学检查与分子影像学影像学检查对于NENs的定位、分期和疗效评估至关重要。•常规影像学检查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病变的首选成像方法，对于胸腺来源病变的定位诊断及判断可切除性具有优势。MRI在软组织分辨率高，对肝脏、胰腺病变的定位诊断及判断可切除性较CT更具优势。US是甲状腺和甲状旁腺病变首选影像检查。•分子影像学诊断：包括SPECT和PET。PET显像有高灵敏度、高分辨率、病灶定位准确等特点，已被广泛用于NENs的诊断中。常用的正电子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的诊断和分期中发挥重要作用。特别是68Ga-SSAPET-CT，对于表达生长抑素受体的NENs具有较高的诊断价值。3.病理学特征3.1组织学分类与分级神经内分泌肿瘤（NENs）的组织学分类和分级是病理诊断中的关键步骤，它们直接影响治疗方案的选择和预后评估。•组织学分类：根据2022年WHO的分类标准，NENs主要分为高分化神经内分泌肿瘤（NETs）和低分化神经内分泌癌（NECs）。NETs根据增殖活性进一步细分为G1、G2和G3级。G1和G2级别的NETs具有较好的分化，而G3级别的NETs则具有更高的增殖活性，其生物学行为更接近于NECs。NECs根据细胞形态分为小细胞神经内分泌癌（SCNEC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。•分级标准：NETs的分级主要依据核分裂象计数和Ki-67指数。G1级NETs的核分裂象<2/10高倍视野（HPF）和/或Ki-67指数≤2%，G2级NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指数3%-20%，而G3级NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指数>20%。NECs的Ki-67指数通常大于55%，而G3级NETs的Ki-67指数通常在20%到55%之间。•预后相关性：肿瘤的分级与预后密切相关。高级别肿瘤（如G3NETs和NECs）通常预后较差，因为它们具有更高的侵袭性和转移潜力。研究表明，Ki-67指数>55%的患者对铂类化疗更敏感，而Ki-67指数<55%的患者对铂类化疗敏感性较差，但生存期可能更长。3.2免疫组化与分子检测免疫组化和分子检测在NENs的诊断和分类中起着至关重要的作用。•免疫组化标志物：常用的神经内分泌标志物包括突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、CD56等。这些标志物有助于确认NENs的神经内分泌分化。例如，突触素和CgA在NETs中的表达率较高，而CD56在高级别NENs中的表达率较高。•分子检测：分子检测在NENs的诊断中也非常重要，尤其是在区分G3级NETs和NECs时。常用的分子标记包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表现出p53基因突变和/或RB1基因缺失，而G3级NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。•遗传综合征相关检测：部分NENs与遗传综合征相关，如多发性内分泌腺瘤综合征（MEN1）、VonHippel-Lindau综合征（VHL）等。对于这些患者，应进行相应的基因突变检测和遗传咨询。•治疗相关生物标志物：某些生物标志物如生长抑素受体（SSTR）在NENs的诊断和治疗中具有重要意义。SSTR的表达情况可以指导肽受体放射性核素治疗（PRRT）的应用。综上所述，免疫组化和分子检测为NENs的精确诊断和个体化治疗提供了重要信息。通过这些检测，病理学家能够更准确地对NENs进行分类和分级，从而为患者提供更有针对性的治疗方案。4.治疗策略4.1手术治疗手术治疗是神经内分泌肿瘤（NENs）治疗的首选方法，尤其对于局限性、无转移的NENs患者。手术可以完全切除肿瘤，达到根治效果。•手术适应症：对于直径小于2cm的无功能胰腺NENs（pNENs），若无淋巴结转移或局部侵犯，可考虑手术切除。对于胃肠NENs（GI-NENs），内镜下的治疗适用于局限于黏膜和黏膜下层，无区域淋巴结和远处转移的低级别（G1/G2级）、分化好的NET。•手术效果：手术切除后，NENs患者的5年生存率平均为87%，而不典型类癌的5年和10年生存率分别为70%、50%。对于SCLC患者，手术切除后5年生存不足5%，而对于LCNEC患者，5年生存率为15%-57%。•手术挑战：对于已经发生转移的NENs，手术机会较少，因为诊断时多为局部进展期或发生远处转移。对于这些患者，可能需要考虑减瘤手术及肝转移灶介入治疗。4.2药物治疗包括靶向治疗与免疫治疗药物治疗在NENs的治疗中占有重要地位，尤其是对于晚期或不可手术切除的NENs患者。•靶向治疗：针对NENs的特定分子靶点，如mTOR抑制剂依维莫司，已在晚期pNENs中显示出生存期延长的效果。此外，针对VEGF/VEGFR的靶向药物如贝伐单抗和舒尼替尼也在NENs的治疗中显示出一定的疗效。•免疫治疗：免疫治疗在NENs中的应用仍处于探索阶段。一些研究表明，NENs肿瘤细胞具有较高的PD-L1表达水平，提示免疫治疗可能对部分NENs患者有效。•化疗：对于高级别NENs，如SCNEC和LCNEC，化疗是主要的治疗手段。常用的化疗方案包括依托泊苷+顺铂/卡铂，这些方案在提高患者生存期方面显示出一定的效果。4.3放射性核素治疗与肽受体放射性核素治疗(PRRT)放射性核素治疗和PRRT是NENs治疗中的重要手段，尤其适用于表达生长抑素受体（SSTR）的NENs患者。•PRRT原理：PRRT利用放射性标记的生长抑素类似物（SSA），通过其与SSTR的结合，将放射性同位素导向肿瘤细胞，发挥局部照射作用，破坏DNA达到杀伤肿瘤的目的。•PRRT效果：PRRT对于转移性、不可手术切除的SSTR阳性NENs患者，已成为一种系统、有效、安全的治疗选择。研究表明，PRRT可以显著延长患者的生存期，并改善症状控制和生活质量。•PRRT适应症：PRRT适用于SSTR阳性的NENs患者，尤其是对于那些对传统化疗不敏感或无法耐受的患者。PRRT的治疗反应率和生存期延长效果与SSTR的表达水平密切相关。•PRRT新进展：近年来，研究者们在PRRT领域取得了一系列进展，包括开发新型长效SSTR激动剂、优化治疗方案以及探索PRRT与其他治疗手段的联合应用。这些研究为NENs患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。5.预后与生存率5.1影响预后的因素神经内分泌肿瘤（NENs）的预后受多种因素影响，包括病理类型、分级、分期、功能性状态、肿瘤大小、淋巴结转移情况以及远处转移等。•病理类型与分级：根据WHO分类，NENs分为NETs和NECs，其中NETs根据增殖活性进一步分为G1、G2和G3级。G3级NETs和NECs的预后通常较差，因为它们具有更高的侵袭性和转移潜力。研究表明，Ki-67指数是评估肿瘤细胞增殖活性的重要指标，与NENs的预后密切相关。•分期：NENs的分期是影响预后的重要因素。局限期NENs患者的预后通常较好，而存在区域转移和远处转移的NENs患者预后较差。美国一项研究显示，局限期NENs患者的中位生存期常常超过30年，而存在区域转移和远处转移的NENs患者中位生存期分别缩短至10年和12个月。•功能性状态：功能性NENs由于分泌激素可能导致特定的临床综合征，如类癌综合征和库欣综合征，这些综合征的存在可能影响患者的预后。•肿瘤大小与淋巴结转移：肿瘤的大小和淋巴结转移情况也是影响NENs预后的重要因素。较大的肿瘤和淋巴结转移的存在通常与较差的预后相关。•远处转移：远处转移是NENs预后的不利因素。存在远处转移的NENs患者总生存期较短，尤其是对于胰腺NENs患者，远处转移的存在显著降低了患者的生存期。•社会人口学因素：性别、年龄、种族、婚姻状况和社会经济状况等社会人口学因素也影响NENs的预后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在农村地区、经济状况差的患者的预后相对较差。5.2不同类型NENs的预后比较不同类型的NENs在预后上存在显著差异，这些差异主要体现在肿瘤的生物学行为、治疗响应和生存率上。•NETs与NECs的预后比较：NETs通常比NECs有更好的预后，尤其是G1和G2级别的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵袭性和转移性，预后较差。•不同分级NETs的预后比较：G1级NETs的预后最好，中位生存期最长，平均16.2年；G2级NETs的预后稍差，平均8.3年；G3级NETs的预后最差，中位生存期仅约10个月。•不同原发部位NENs的预后比较：不同原发部位的NENs预后也存在差异。例如，直肠和阑尾部位的NENs预后最好，而胰腺和肺NENs的预后较差。•不同组织类型NENs的预后比较：在同一部位的NENs中，不同组织类型的患者预后也存在差异。例如，在肺NENs中，小细胞和大细胞NENs的中位生存期较短，而典型类癌和非典型类癌的中位生存期较长。综上所述，NENs的预后受到多种因素的影响，不同类型和分级的NENs在预后上存在显著差异。这些信息对于临床医生制定治疗计划和预测患者预后具有重要意义。6.研究进展与未来方向6.1新靶点与新药物研究神经内分泌肿瘤（NENs）的治疗研究正在快速发展，新靶点的发现和新药物的研发为NENs患者带来了新的希望。•新靶点研究：随着对NENs分子机制的深入理解，新的治疗靶点不断被发现。例如，DLL3（Delta样配体3）是Notch通路的抑制性配体，表达于80%的小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤细胞表面，而在正常细胞上几乎没有表达，其过表达可以促进SCLC细胞生长，增加迁移和侵袭的能力。目前正在开发几种DLL3靶向疗法用于治疗小细胞肺癌和其他神经内分泌癌，包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞结合器（BiTE）和CAR-T细胞疗法。•新药物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep两项研究，是全球首个针对中国神经内分泌瘤患者的新药Ⅲ期临床研究，分别纳入了pNET和ep-NET的中国患者，结果表明索凡替尼能够显著延长无进展生存期（PFS），并且具有显著的缩瘤效果。此外，LBL-024通过靶向PD-L1阻断肿瘤细胞的免疫抑制通路，并有效将4-1BB共刺激定位于肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应，在晚期恶性肿瘤患者中显示出良好的抗肿瘤作用及安全性。6.2个体化治疗与精准医疗个体化治疗和精准医疗是NENs治疗的未来方向，通过精确的生物标志物检测和分子分型，为患者提供定制化的治疗方案。•个体化治疗：基于胰腺神经内分泌肿瘤关键抑癌基因MEN1状态，团队实现基因分型指导的个性化治疗。同时建立胰腺神经内分泌肿瘤患者的蛋白组学分子分型，开发多变量肿瘤亚型分类器，通过药物筛选，发现肿瘤亚型特异性的靶向药物，实现肿瘤的精准治疗。•精准医疗：核医学精准诊疗一体化正成为研发和转化应用的热点。当前，神经内分泌肿瘤(NEN)精准诊疗的放射性药物研究领域主要关注增加肿瘤摄取或提高摄取比、不同诊疗效能核素标记、联合应用。我国在NEN显像及核素治疗方面已有一定的临床积累，国家对核医药的发展亦日益重视。在吸收国际先进经验的同时，注意结合实际开展应用，高度重视、积极开展自主研发与转化。7.总结本章节综合了神经内分泌肿瘤（NENs）的流行病学、临床表现、诊断、病理特征、治疗策略以及研究进展，提供了一个全面的NENs研究综述。

胰腺神经内分泌瘤（pNET）会遗传吗？答案是：会！通常来说，我们可以把胰腺神经内分泌肿瘤分为两大类——散发性pNET和遗传相关pNET。这里所说的遗传相关pNET通常是指遗传性综合征相关的。约8-10%的pNET与遗传性综合征相关，比如多发性内分泌肿瘤综合征-1型（MEN-1型）、MEN-4型、VHL综合征（LvonHippel-Lindau综合征，希佩尔-林道综合征）、I型神经纤维瘤病(NF1)和结节性硬化症（TSC）。遗传相关pNET患者往往携带遗传综合征相关的致病基因胚系突变，比如MEN1基因、VHL基因等。该部分患者往往伴有比较明显的遗传综合征特征，多脏器累及，部分患者还有明确的遗传综合征家族史，比如患者同时出现甲状旁腺功能亢进、胰腺NET、垂体瘤等，就要考虑MEN-1型综合征的可能。临床上我们会通过胚系基因检测来进一步明确患者是否携带相关致病基因突变。胚系基因检测仅需要采集患者的外周血，对于高度疑似的患者我们会检测常见pNET相关遗传综合征的基因突变，费用很少，但对于患者及亲属的意义很大。对于既往认为的散发性pNET（绝大多数患者可能属于这一类），他们的胚系基因突变的特征其实还缺乏深入的研究。但是越来越多的证也表明，临床散发的pNETs也可能携带胚系致病突变，而且概率可能显著高于我们的预期。我们在临床中发现部分散发的pNET患者可能携带BRCA2/BRCA1、ATM、RECQL4等基因胚系突变，提示DNA损伤修复通路遗传突变在pNET发生中发挥重要作用。最近一项非常有意义的研究为我们展示了一个最大pNET队列（238例）胚系基因变异的特征，给了我们非常多的启示。首先研究将所有患者分为2类，高危队列和未选择队列。高危队列标准包括早发（年龄＜50岁）、个人或家族癌症病史、伴有遗传综合征特征。这些标准都是在其他癌种中认为与胚系致病变异相关的因素。未选择队列则不对这些高危因素进行筛选。研究发现，高危队列诊断的平均年龄为47.5岁，大多数患者为NETG2（59%）。33%患者具有致病/可能致病胚系变异。在所有携带胚系变异患者中，56%有MEN1突变，18%携带DNA修复通路突变，11%的患者存在VHL基因变异，7%存在MSH2基因突变。携带致病/可能致病患者平均年龄45岁，显著年轻于阴性结果患者（平均年龄50岁）。在未经选择的队列中，未经选择的队列平均诊断年龄为53.5岁，21%的患者检测出致病/可能致病胚系变异，其中有40%的胚系突变发生在DNA修复通路（重要！）。进一步分析发现年龄与是否携带胚系基因变异没有明显相关性。以上研究给了我们几个启示：①致病/可能致病胚系突变在临床散发性pNET患者中普遍存在，且与高危特征无关。结合既往研究，目前认为pNET的胚系变异率可能在16%-21%，显著高于我们的预期，也提示对于所有pNET患者进行遗传筛查的必要性。②胚系突变检测为pNET患者提供了更多的治疗选择，临床上已有许多患者从配对的靶向治疗中获益。在未选择队列中，DNA损伤修复通路胚系突变检出率达40%，提示可能对于含铂化疗方案及PARP抑制剂的潜在敏感性。Lynch综合征相关基因（MSH2）突变可能适合免疫治疗。携带VHL胚系突变的pNET患者对HIF-2α抑制剂贝组替凡治疗有非常神奇的疗效，瑞金医院也在积极参与贝组替凡的引进。③对pNET患者进行常规胚系检测也有助于其他癌症（如乳腺癌或结肠癌）的筛查和降低风险，而这也是导致确诊患者死亡的重要原因。同时也有助于家庭成员，进行降低风险的干预措施。总结一下，pNET患者致病/可能致病胚系突变检出率显著高于预期，而且许多变异是潜在可干预的。有条件的患者，尤其是晚期患者，建议进行遗传变异筛查。

神经内分泌肿瘤的G分期主要根据以下几个方面来确定：一、组织学形态1. 细胞形态：观察肿瘤细胞的大小、形状、核仁等特征。低级别（G1）肿瘤细胞通常形态较一致，核仁不明显；中级别（G2）肿瘤细胞可能有一定程度的异型性；高级别（G3）肿瘤细胞异型性明显，核仁显著，核分裂象增多。2. 组织结构：如肿瘤细胞的排列方式、有无坏死等。低级别肿瘤一般结构较规则，坏死少见；高级别肿瘤可能出现结构紊乱和明显坏死。二、核分裂象计数1. 在显微镜下观察肿瘤组织中的核分裂象数量。通常，G1级肿瘤核分裂象数＜2/10高倍视野；G2级肿瘤核分裂象数为2-20/10高倍视野；G3级肿瘤核分裂象数＞20/10高倍视野。2. 需要在多个高倍视野下进行计数，以确保准确性。三、Ki-67指数1. 通过免疫组化检测肿瘤细胞中Ki-67蛋白的表达情况，以反映肿瘤细胞的增殖活性。2. G1级肿瘤Ki-67指数通常≤2%；G2级肿瘤Ki-67指数为3%-20%；G3级肿瘤Ki-67指数＞20%。综合以上几个方面的结果，医生可以确定神经内分泌肿瘤的G分期，从而为制定治疗方案和评估预后提供依据。需要注意的是，不同部位的神经内分泌肿瘤可能存在一定差异，且诊断需要由专业的病理医生进行。

化验：1.胰腺癌特异性标志物：CEA、CA199；2.神经内分泌肿瘤特异性标记物：神经元特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬粒蛋白A(CgA)和胰多肽（PP）；3.还应该检测神经内分泌肿瘤可能分泌的激素，如胰岛素、胰岛素原、胰高血糖素、胃泌素或血管活性肠肽等。影像检查：1.增强CT：最常用的检查，可发现直径小至4mm的肿瘤，但与直径较大的肿瘤相比，CT对直径小于2cm的肿瘤敏感性降低，因此经常会有CT漏诊小神经内分泌肿瘤的情况发生。2.增强磁共振：磁共振的分辨率虽然不如CT，但是它的定性诊断能力优于CT，因此磁共振和CT联合，对于小的病灶的检出优于单独使用。而且由于MRI检测肝转移的敏感性高于CT，一些医生首选MRI来评估肝脏转移情况。3.超声内镜（EUS）：EUS可提供高分辨率的胰腺影像，可检出直径小至2-3mm的病灶，由EUS引导的细针抽吸活检常可对胰腺NET做出非手术性组织学诊断，因此可以用来进行穿刺活检，确定肿瘤的病理类型。EUS的缺点是需要再胃镜下进行，操作繁琐，痛苦，而且穿刺是有创伤操作，风险比其他检查略高。4.PET-CT：普通的PET对分化良好的神经内分泌肿瘤敏感性较差，因此对神经内分泌肿瘤，通常选择生长抑素受体显像的PET-CT，常用的是68-Ga和18-F标记。生长抑素受体显像和普通PET互相取长补短，因此一般两者都要做。PET的优点是全身扫描，可以发现肿瘤的同时判断是否有转移，缺点是价格昂贵，而且一般医保是不报销的。5.动脉刺激静脉采血：对于影像学表现较隐匿、传统影像学检查无法发现的罕见激素功能性肿瘤，可能需要采用有创性检查来定位肿瘤在胰腺的具体部位(例如，胰尾、胰体/胰颈、胰头/钩突)，以制定治疗方案。由于术前影像学检查的敏感性有所提高，特别是68-GaPET和EUS，上述操作已相对过时。6.术中定位技术：手术中超声可对胰腺进行高分辨率检查，可以在手术中定位肿瘤困难的患者使用。    总之，神经内分泌肿瘤是一类比较复杂的肿瘤，无论从诊断、治疗还是复查，都应该在专业的医生指导下进行。

一句话科普：胰腺神经内分泌肿瘤概述（2）1胰腺神经内分泌肿瘤（PancreaticNeuroendocrineTumors,PNETs）是一种起源于胰腺内分泌细胞的肿瘤，近年来患者人数显著增加，可能与诊断技术的提升和发病率的上升有关。2是良性还是恶性？都不算良性。PNETs可分为分化良好的神经内分泌瘤，包括三个级别G1,G2，G3。和分化差的神经内分泌癌NEC。3有啥临床表现？很多是无功能的肿瘤，没有不舒服，靠体检发现。有功能的要依据分泌的不同激素有不同的表现，比如，低血糖发作，比如腹泻，比如红斑，等。4咋诊断？分为定性诊断，和定位诊断，定性诊断抽血查激素，定位诊断看磁共振和CT。5咋治疗？没有转移的手术切除是治疗功能性和非功能性PNETs的唯一治愈方法。转移的根据具体情况姑息切除加抗肿瘤综合治疗。与其他肿瘤不同的是，可以选择生长抑素治疗。总之，胰腺神经内分泌肿瘤是，性质不同，表现不同，预后不同，治疗不同，等非常复杂的一大类神神经经神神秘秘的神经内分泌肿瘤肿瘤。