抑郁症

 ㈠介绍1.      定义：精神病性抑郁是抑郁症状（情绪低和快感缺失）联合精神病症状（幻觉和妄想）。其终生患病率是0.35%～1%。⒉异源性：精神病性抑郁可能是重性抑郁症，也可能是双相抑郁。青少年精神病性抑郁常先于躁狂而发作，精神病性抑郁是后来发展为双相障碍的一个危险因素。⒊鉴别诊断：精神病性抑郁的精神病症状是仅在重性抑郁背景下发作，重性抑郁缓解，精神病症状必须随之缓解，，也就是说，重性抑郁是原发性的，精神病症状是继发性的；假如重性抑郁已缓解14天以上，但精神病症状仍不缓解，说明精神病症状并非继发于抑郁，而是独立存在的，这时抑郁和精神病都不能忽视，诊断为分裂-情感障碍；如果抑郁达不到重性抑郁水平，只是心绪不良，伴持续的精神病症状达一个月以上，心绪不良不可能作为精神病症状的原因，则诊断为精神分裂症。有心理创伤的重性抑郁病人可能体验到一过性的、境遇性的特定幻觉，不能作为精神病症状去诊断精神病性抑郁【6042】；精神病高危人群可有一过性幻觉或妄想，或有衰减的精神病症状，其中41%的共患抑郁障碍。而这“一过性的幻觉或妄想，或衰减了的精神病症状”不足以作为精神病症状去诊断精神病性抑郁。⒋预后：精神病性抑郁未必说明就是严重抑郁，严重抑郁也未必有精神病特征【6042】，中度或重度抑郁就可伴有精神病症状。但精神病性抑郁比非精神病性抑郁疾病严重度更重，功能损害更严重，自杀危险性更高、发作持续时间更长，后半生教育、职业和社会后果更差。㈡抗抑郁药联合抗精神病药治疗⒈为什么要联用：理论上讲，精神病性抑郁中的精神病症状是继发于抑郁的，所以治疗抑郁是治本，治疗精神病是治标，单用抗抑郁药治疗本，则标自然缓解，不一定需要抗精神病药。但实际上，抗抑郁药起效要有2周的滞后期，何况还不能保证一定有。而精神病症状经常是影响生活质量和社会功能的，例如，言语性幻听侮辱病人；命令性幻听让病人去自杀；关系妄想和被害妄想使病人惶恐，这时一定要联合抗精神病药治疗。支持联合治疗的证据是（1）抗抑郁药联合抗精神病药胜过单用抗抑郁药或单用抗精神病药。（2）儿童和青少年服抗抑郁药有较高的转躁率；而联合抗精神病药则降低这种转躁率。⒉抗抑郁药选选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）：因为5-羟色胺-去甲肾上腺素双回收抑制剂（SNRIs）的文拉法辛、度洛西汀、米拉普伦，通过增加去甲肾上腺素传导，去甲肾上腺素能激动中脑腹侧被盖部，从而激动中脑-边缘多巴胺能通路，恶化幻觉妄想；米氮平通过增加去甲肾上腺素传导，恶化幻觉妄想；通过阻断5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放，恶化幻觉妄想；安非他酮增加去甲肾上腺素和多巴胺传导，恶化幻觉妄想；三环抗抑郁药增加去甲肾上腺素能传导，恶化幻觉妄想；儿童和青少年服用抗抑郁药的转躁率比成人高【6042】。三环抗抑郁药转躁潜力最强，故不推荐用于儿童和青少年。即使在SSRIs内部，舍曲林增加多巴胺传导，恶化精神病，也应避免使用。⒊抗精神病药选不典型抗精神病药：因为不典型抗精神病药阻断5-HT2A受体强于阻断多巴胺D2受体，阻断5-HT2A受体引起多巴胺脱抑制性释放，故有抗抑郁效应，至少不会恶化抑郁。而典型抗精神病药单纯阻断多巴胺D2受体，理论上有恶化抑郁潜力。实际上在不典型抗精神病药上市以前，我们常用抗抑郁药联合奋乃静治疗精神病性抑郁，也不见得会恶化抑郁。相反，不典型抗精神病药中的利培酮、帕利哌酮，抗精神病效果是不错，但用后病人喊沉闷、压抑的不在少数，而喹硫平、阿立哌唑、鲁拉西酮虽然抗抑郁，但抗精神病效应弱得靠不住。就算奥氮平是抗抑郁和抗精神病两不误了。抗精神病不到山穷水尽，不考虑用氯氮平【6042】。⒋主流观点：临床上一致推荐，SSRIs联合不典型抗精神病药是精神病性抑郁的一线治疗【6042】。联合方式又首选氟西汀-奥氮平，次选氟西汀-喹硫平。⒌抗精神病药的维持时间：精神病性抑郁的精神病症状是继发性的，抗精神病药只是治标，所以在抑郁大致缓解的基础上，一旦控制精神病症状，抗精神病药就可以尝试逐步撤除，除非撤除期间精神病症状再现。美国儿童和青少年精神病学学会（2007）表明，一旦精神病性抑郁的精神病症状缓解，就撤除抗精神病药【6042】。英国‌国家卫生与护理优化研究所‌指南劝导：常规维持抗精神病药治疗不超过12周，除非有临床适应证。㈢其他选项⒈单用抗抑郁药：对于“轻度或模糊”精神病症状的抑郁儿童、抑郁症状盖过精神病特征的轻度病人、宁愿单用抗抑郁药治疗的病人、可以单用SSRIs治疗。如无效，再联合抗精神病药。⒉单用奥氮平或喹硫平：因为喹硫平或奥氮平兼有抗抑郁和抗精神病两种功能，所以理论上可以单用于精神病性抑郁。但实际上，加上SSRIs抗抑郁更有保障。除非是双相抑郁，一用SSRIs就转躁，才放弃用SSRIs。双相抑郁有人会提出喹硫平或奥氮平联合拉莫三嗪，但拉莫三嗪也有拟多巴胺能，有恶化精神病的潜力，并不是良好选择。此时喹硫平或奥氮平可联合碳酸锂或丙戊酸钠。除非病人不愿联合，才单用喹硫平或奥氮平。⒊心理治疗：英国‌国家卫生与护理优化研究所‌指导（2022、2023）推荐，在抗抑郁药联合抗精神病药背景下。可添加心理治疗。对双相障碍青少的心理干预至少达3个月。但我们认为，心理治疗至多在幻觉妄想有所控制的背景下，对恢复自知力有帮助。⒋电休克：对药物治疗无效、药物副作用不能耐受或不肯服药的病人，或对症状严重或自杀观念需要尽快控制的病人，可用电休克治疗。在电休克期间，有的人也转躁狂。电休克结束后，精神病性抑郁的复燃率也很高。

答：起病年龄很小的抑郁症（14岁以前起病），虽然一时找不到躁狂的证据，暂时诊断为重性抑郁症，但这种人双相的潜力极大，所以治疗时是按照双相抑郁治疗的，划手的选丙戊酸钠、碳酸锂、利培酮；动力不足的选拉莫三嗪、阿立哌唑、鲁拉西酮，焦虑失眠的选喹硫平、奥氮平（慎用，怕发胖）。而不是按照成人的重性抑郁症选择舍曲林，更不宜选择诱发躁狂潜力较大的帕罗西汀、文拉法辛、度洛西汀。如果你觉得他就是一个阻滞性抑郁（懒动、思睡为主），也可以先选择氟西汀治疗，一旦出现划手，立即停氟西汀，转为按双相抑郁治疗。

一．宏观方面⒈遗传：重性抑郁障碍病人的一级亲属患重性抑郁障碍危险性是常人的2～4倍，常人的年患病率是7%，重性抑郁障碍病人的一级亲属的重性抑郁障碍的年患病率则为14%～28%，早年发作（理解为儿童和青少年期发作）和反复发作的患病率应该往28%上靠，遗传易感性很大程度上是神经质人格特征的遗传，即易怒、焦虑、恐怖、强迫性思维反刍。重性抑郁症的遗传力比精神分裂症、双相障碍、注意缺陷多动障碍都低。 ⒉神经发育不良：青春期抑郁发作可看做是神经发育不良，20～29岁抑郁发作达高峰，可看作是神经发育不良的晚期结果。 ⒊神经退变：60岁以上的老人抑郁发作可看做是神经退变的后果。18～29岁的抑郁患病率是60岁以上老人的3倍，提示神经发育不良性抑郁是神经退变性抑郁的3倍。⒋心理应激：不良童年体验、既往有精神疾病史、认知缺陷、缺乏适应性应对方法、个人重大失败、社交孤立、生活不满意、患躯体疾病、对老化不适应，都增加了抑郁的危险性。二．微观方面㈠谷氨酸浓度增加⒈致头痛：细胞外谷氨酸浓度过高，能激动N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体，引起钙内流过多，导致神经元兴奋性中毒。星形胶质细胞通过“兴奋性氨基酸转运体”回收谷氨酸，在泡质中将谷氨酸转化为谷氨酰胺，然后又送至细胞外，被神经元所吸收。长期应激能减少了海马的星形胶质细胞数量，导致细胞外谷氨酸积累，引起细胞兴奋性中毒【6039】。其中胞浆Ca2+浓度升高→磷脂酶A2↑→花生四烯酸（二十碳四烯酸）从磷脂膜上降解为类二十烷酸→血管扩张，血管渗透性增加、白细胞趋化性和粘附性增加→头痛。⒉抗头痛：丙戊酸钠阻断神经元上的钠通道，通过抑制去极化兴奋，从而抑制谷氨酸释放，避免兴奋性中毒，保护神经元；碳酸锂短期抑制谷氨酸回收，增加谷氨酸传导，故短期服锂有时更加烦躁；长期服锂则增加谷氨酸回收，降低谷氨酸传导，避免兴奋性中毒，保护神经元，减轻头痛。氯胺酮直接阻断NMDA受体，能快速抗抑郁，缓解头痛【6039】。㈡炎症增加心理应激→小胶质细胞、单核细胞长期过度激动→脑和外周的白介素-1、肿瘤坏死因子-α分泌↑→结合到其靶细胞表面的受体上→激活核因子κB通路→环氧化酶基因2的转录↑→前列腺素E2↑→子宫肌纤维收缩→痛经。其中中枢神经系统的白介素-1β增加与重性抑郁症的嗜睡相关联；核因子κB通路↑→神经树突缩回→海马和前额皮质的树突棘↓→疲劳、社交退缩和快感缺失【6039】。前列腺素E2↑导致抑郁症女性的原发性痛经率是非抑郁女性的2～3倍。㈢线粒体功能不足抑郁与脑能量不足（如线粒体功能不足）相关联，女性比男性的总代谢率低40%，故女性的脑能量不足可能性比男性为大，所以青少年后期女性抑郁的患病率是男性的1.5～3倍。频繁的负性情感体验将经常引起线粒体功能应激，线粒体功能失代偿就导致抑郁。⒈激动5-HT1A受体抗抑郁：鲁拉西酮和阿立哌唑激动5-HT1A受体，通过增加苏氨酸蛋白激酶的活性，促进了轴突中线粒体的转运。线粒体转运到突触前膜，通过提供三磷酸腺苷，来保证单胺递质释放，抗抑郁。⒉阻断D1受体恶化抑郁：典型抗精神病药阻断D1受体，降低苏氨酸蛋白激酶活性，阻断5-HT1A受体促进线粒体的转运效应，进而抑制单胺递质释放，恶化抑郁。⒊.单胺氧化酶-A抑制剂抗抑郁：在突触前膜内，单胺氧化酶-A型能降解从突触前膜回收的5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素，降解的副产物是过氧化氢，过氧化氢能产生反应性氧核素，反应性氧核素能损害线粒体，线粒体损害能导致神经元凋亡。而单胺氧化酶-A抑制剂能抑制单胺氧化酶-A型，抗抑郁。㈣三低⒈.脑源性促神经营养因子降低：脑源性促神经营养因子能促进神经细胞的生存、生长、分化和可塑性，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轴功能亢进导致皮质酮（醛固酮前体）长期升高，降低了海马齿状回的脑源性促神经营养因子，促抑郁发作。氟西汀能增加脑源性促神经营养因子，抗抑郁发作。⒉食欲素降低：基底节苍白球腹侧有食欲素受体1和2型，用外源性食欲素，就能减轻抑郁样行为，而用食欲素拮抗剂阿托西班（atosiban）则回到抑郁样行为。临床上，重性抑郁症自杀的病人食欲素降低。食欲素受体拮抗剂苏沃雷生（Suvorexant）、莱博雷生（Lemborexant）抗失眠，理论上会恶化抑郁症。⒊大麻素降低：受到社交独立应激的小鼠服用非特异性大麻受体激动剂，能逆转抑郁样效应，而服用大麻拮抗剂则引起抑郁样行为。脂肪酸酰胺水解酶能降解大麻素；长期应激导致促肾上腺皮质激素释放激素分泌过多→脂肪酸酰胺水解酶活性↑→大麻素降解↑→大麻素水平↓→抑郁发作。  三。漏电原理⒈  点对片激活：焦虑和抑郁都可有双额叶白质区小脱髓鞘病变，神经科医生认为不是问题。我们认为，这种小脱髓鞘病变意味着神经纤维外的绝缘层破坏（类似于电线的绝缘层破坏），神经纤维与纤维之间发生漏电，这种漏电导致神经纤维信号不仅传到了下一个神经元，而且还横向扩散到平行的其他神经纤维，导致原来的点对点的激活，变成点对片的激活。⒉  丙戊酸钠的抗点燃效应：正常人是点对点的激活，有助于冷静思考，得出处理办法。焦虑抑郁病人是点对片的激活，一点小事就将之过度放大，过度焦虑；不知所措和泪奔（抑郁），像是玻璃人，一压就碎。许多焦虑病人如果不启动担心，则如常人；一旦担心2分钟以上，就停不下来，进入焦虑怪圈而不能自拔；许多抑郁病人经治疗后，平时情绪稳定，稍遇挫折就大哭，这可以用小脱髓鞘病变的漏电来解释。正因为类似癫痫的点燃模式，而丙戊酸钠抑制放电，能抑制由点到片的扩散，除抗癫痫外，也能抗焦虑，抗抑郁的精神奔溃。苯二氮卓类药物也抑制神经放电，抗焦虑，抗抑郁的精神奔溃。⒊由点到片导致脑能量失代偿：残留期抑郁病人在无任何精神压力时，其脑能量能维持基础脑功能，例如，抑郁病人休学在家时，情绪正常，看手机，刷快手，一旦有精神压力，神经传导由点到片，脑能量消耗高于正常，导致勉强维持基础脑功能的能量失代偿，抑郁发作。⒋焦虑如何促发抑郁：本来，焦虑病人在静止期，脑能量代谢能维持正常脑功能，但稍一遇事，焦虑病人的神经传导由点到片，脑能量消耗增加，导致脑能量耗竭而陷于抑郁，这种抑郁可随焦虑的缓解而缓解，称焦虑抑郁状态，比重性抑郁症轻。故有焦虑、有抑郁，抑郁达不到抑郁症的严重度，不能因抑郁的诊断级别比焦虑高，就立即诊断焦虑性抑郁症。而要看哪个原发，哪个继发，假如单用苯二氮卓类药物(氯硝西泮、阿普唑仑）缓解了焦虑，抑郁随之缓解，则焦虑症是原发，抑郁是继发。一些报道氯硝西泮和阿普唑仑有抗抑郁效应，可能就是这个原理。⒌多发性硬化如何引起抑郁：多发性硬化的特征就是神经纤维脱髓鞘病变，如果神经纤维脱髓鞘病变发生在前额皮质眶部或边缘系统，就会因为神经纤维漏电而短路，导致这些脑区因过度兴奋而能量耗竭，引起抑郁。⒍苯二氮卓类药物在治疗抑郁症中的位置：抑郁病人的脑能量代谢本来就倾向不足，焦虑增加脑能量消耗，促发这种不足，即使焦虑缓解，这种不足已固定下来，这就是焦虑诱发的重性抑郁症，称焦虑性抑郁症。这时再单用苯二氮卓类药物(氯硝西泮、阿普唑仑），即使缓解焦虑，抑郁也不能缓解；如果是无焦虑的纯抑郁症，单用苯二氮卓类药物(氯硝西泮、阿普唑仑）抑制了本已抑制的神经元，就恶化了脑能量代谢的抑制，加重抑郁。故焦虑性抑郁症可以用苯二氮卓类药物联合抗抑郁药治疗；纯抑郁症则禁止单用苯二氮卓类药物。