早产儿视网膜病变

患儿，女，3月4天，眼底检查发现：双眼颞侧网膜见嵴样增生，嵴前为无血管，嵴后血管弯曲扩张。早产儿视网膜病是指早产儿视网膜发育不成熟，生后血管异常增生，并伴有纤维化，最终导致的小儿视力障碍，也称为晶体后纤维增生症。按视网膜病变严重程度，临床可分为5期。出现以下情况需要做早产儿视网膜病变筛查①出生体重＜2000g，或出生孕周＜32周的早产儿和低体重儿；②对于患有全身严重疾病和明确较长时间吸氧史，可扩大筛查范围。首次筛查时间为出生后4周，出生胎龄＜28周的宝宝，首次筛查时间为矫正胎龄31周进行。早产儿视网膜病变一旦发生，病情进展速度非常快，需及时对其产生干预治疗。30%1期患儿可自愈，第2-3期可采取激光或冷冻治疗无血管区，第4-5期需行玻璃体切除术切除增殖的纤维血管组织,同时做光凝以挽救视力，但患儿的预后多数不佳。

视网膜激光光凝术俗称“打激光”，是利用激光的单色性、方向性及良好的相干性，应用不同波长的激光，目标准确的针对眼球的不同组织发挥作用，主要原理是利用激光的生物热凝固效应，破坏视网膜的异常组织，产生瘢痕，以达到控制眼底病变的目的。其目的在于（1）减少新生血管生长因子（VEGF）的表达，促使已有的新生血管退缩，减少视网膜耗氧量，预防新生血管再发，巩固和改善现有视力，降低视力丧失的几率，减少失明的风险。；（2）加固视网膜。视网膜光凝适应症：1.增殖性糖尿病性视网膜病变2.视网膜静脉阻塞3.视网膜血管炎4.外层渗出性视网膜病变（Coats病）、Eales5.中心性浆液性脉络膜视网膜病变6.先天性视乳头小凹合并黄斑浆液性脱离7.视网膜血管瘤、视网膜大动脉瘤8.家族性渗出性视网膜病变9.早产儿视网膜病变10.格子样退行性病变（如高度近视）11视网膜裂孔眼底激光光凝禁忌症：1、全身情况不佳，血糖失控，心、肾功能衰竭者2、存在散瞳禁忌症者（如闭角型青光眼）3、屈光间质浑浊严重者（如严重白内障、玻璃体积血）4、不能配合治疗者

早产儿视网膜病变（ROP）是发生在早产低体质量儿的一种视网膜血管增生性病变，是全球儿童致盲的首位原因。轻微的ROP会自愈且没有什么后遗症，而严重的ROP会导致视网膜脱离，视力下降甚至失明。对周边视网膜进行冷冻疗法或者激光光凝虽然能减轻病情但并不能完全治愈，抗VEGF玻璃体内注射逐渐成为ROP的一线治疗方案。2020年12月10日，日本眼科学会等4个委员会联合发布了《早产儿视网膜病变的抗VEGF疗法临床指南》，就ROP抗VEGF治疗的相关问题进行了详细归纳。该指南是目前已知唯一一个关于ROP抗VEGF治疗的指南。掌握ROP分区与分期，理顺诊疗思路国际ROP分类体系有着重大的意义，它为全球ROP的诊断提供了一个统一、可比较的标准，也为ROP的治疗决策、预后观察及多中心合作奠定了基础。根据最新的国际ROP分类第3版（iICROP3）的描述，ROP的关键临床指标包括分区、分期、附加病变和附加前病变。明确ROP治疗目标，了解治疗适应症ROP治疗的目标是抑制玻璃体内异常新生血管生成，促进无血管视网膜的正常血管化，支持视网膜的神经和血管发育，改善视觉及系统发育预后。基于这个原则，目前大部分研究和临床实践的初次治疗适应证遵从ETROP试验的标准3，即有以下任何一种ROP表现时，在72h内治疗∶（1）带有附加病变的I区所有ROP;（2）不带有附加病变的Ⅰ区3期ROP;（3）带有附加病变的Ⅱ区3期ROP;（4）急进性后部型ROP（AP-ROP）。其中在ICROP3中AP-ROP更名为急进性ROP（aA-ROP），应尽可能迅速地治疗。掌握ROP不同治疗方式，合理选择治疗手段目前应用于急性期ROP（1-3期）的治疗方式包括：冷凝（已少用）、激光光凝和抗VEGF药物玻璃体内注射;对于4期、5期及出现瘢痕收缩等并发症的ROP，玻璃体视网膜手术是必要的治疗手段。激光治疗疗效确切，复发率较低，临床应用经验较多，仍是目前ROP治疗金标准。但激光操作侵入性较抗VEGF玻璃体内注射高，治疗后患者一般情况可能恶化，光凝的瘢痕影响周边视野，治疗后高度近视率升高1。抗VEGF治疗组织损伤轻，操作简便快捷，可较安全地治疗全身情况危重或屈光间质混浊患者，在特定病例中具有不低于激光光凝治疗的疗效，在急进性ROP、I区病变的治疗复发率和不良解剖预后较激光光凝低，可使部分病例的视网膜血管继续发育至原无血管区，且高度近视、弱视发生率较低1。玻璃体视网膜手术可充分解除视网膜牵引，对4、5期ROP是必要的治疗手段。目前尚无选择ROP治疗方法的绝对标准。因此，要综合考虑各治疗方法的优缺点、本医疗机构的条件及随访计划，向家属充分说明后，才能选择个体化的最优疗法。掌握抗VEGF治疗在ROP中的适应症与应用近年来研究证明VEGF在ROP的病理过程中起到关键作用，已有多项临床试验证实抗VEGF玻璃体内注射治疗ROP的有效性和安全性4。抗VEGF玻璃体内注射逐渐成为ROP的一线治疗方案。RAINBOW研究是一项比较雷珠单抗与激光光凝治疗ROP的国际多中心临床试验5，比较了激光光凝和雷珠单抗玻璃体内注射治疗ROP的成功率。该研究纳入26个国家的87个中心，共入组225例病例，将患者随机分为雷珠单抗0.2mg组、雷珠单抗0.1mg组和激光光凝组。研究结果显示，雷珠单抗0.2mg组、雷珠单抗0.1mg组和激光光凝组治疗成功率分别为80.0%、75.0%和66.2%，总体比较差异无统计学意义。但是，如果加上雷珠单抗0.2mg组治疗后20周因视网膜脱落出组的1例疗效良好患者，雷珠单抗0.2mg组的治疗成功率高于激光光凝组，差异有统计学意义。雷珠单抗治疗未发现严重的并发症。因此，研究推荐使用0.2mg雷珠单抗作为ROP的治疗选择。指南指出，截至2020年10月，在欧洲和日本被批准用于治疗ROP的抗VEGF药物仅有雷珠单抗，剂量为单眼0.2mg/次（0.02ml）。另外，雷珠单抗有瓶装和预填充2种剂型，被批准用于ROP治疗的仅为瓶装制剂。规范ROP抗VEGF注射及随访，细节需把握指南给出了抗VEGF治疗操作的注意事项：早产低体质量儿手术视野（面部、眼球）较小，睫状体平坦部未发育成熟，因此应在角膜缘向后1.0～1.5mm处刺入注射针头。需要特别注意，如果像成人一样在角膜缘后3.0~4.0mm穿刺注射，很有可能会穿透视网膜。另外，由于新生儿晶状体相对较大，因此应向下（平行视轴、朝向后方）入针。如果像治疗成人患者一样针尖垂直于眼球壁朝向眼球中央，就有穿透晶状体的危险。同时，指南推荐，应根据ROP的类型和严重程度、患儿的全身状态、本医疗中心的管理方案来综合决定雷珠单抗治疗后的观察标准。在给药后的1年内，最好每2周左右进行1次眼底检查，但在追加视网膜激光光凝治疗后，或视网膜血管发展到Ⅲ区的情况下，可以每2~3个月检查1次眼底。对于A-ROP，给药后2~3周内需要每周进行2次眼底检查。即使联用视网膜激光光凝治疗，也会有后期复发的病例，所以给药后4个月内建议每周进行l次眼底检查，之后也以1~2周进行1次眼底检查的频率进行随访。对于需要再次治疗的情况，指南指出，雷珠单抗再次治疗的时间间隔应为1个月以上。在A-ROP和I区ROP中，出现初次抗VEGF治疗后纤维血管组织增生充血、视网膜血管扩张迂曲、残存异常血管吻合及视网膜血管的活动性不降低的情况，应早期联合激光光凝治疗。对于纤维增生膜广泛且牵拉性视网膜脱离范围较广的患儿，应选择玻璃体切割手术。总结综上，ROP的抗VEGF治疗由于操作简单有效，近年来其临床应用的适应证症不断扩大。2013年ROP治疗共识认为对于I区3期伴附加病变的ROP可以考虑行抗VEGF药物治疗6。目前普遍观点为对于Ⅰ区病变建议首次治疗时首选抗VEGF药物治疗。雷珠单抗在今年8月17日正式在中国获批ROP适应症，是目前唯一获批ROP适应症的抗VEGF药物，为ROP患儿视力挽救带来了希望，其全适应症为我们终身眼健康扛起守护大旗！掌握ROP不同治疗方式，合理选择治疗手段

外院检查有早产儿视网膜病变，求下一步应该怎么治疗，ROP特别在基层诊断不多，希望听听老师们的诊断意见。临床资料:26W早产，2.3Kg，46cm，吸氧史及其他不详。先复习一下ROP相关知识：（一）分期1期（分界线期）2期（嵴期）3期（增殖期）4期（部分视网膜脱离期）5期（全部视网膜脱离期）具体怎么划分，需要有病例数的积累和识图的体会。（二）分区Ⅰ区：视盘中心到黄斑中心距离的2倍为半径画圆的区域Ⅱ区：视盘中心到鼻侧锯齿缘为半径画圆减去Ⅰ区的区域Ⅲ区：剩下的区域越接近Ⅰ区风险越高（三）附加病变至少两个象限视网膜血管扩张、迂曲，用“+”号表示（四）阈前病变高危，需要干预和治疗，这里指有临床意义的Ⅰ型阈前病变，包括：累及Ⅰ区的病变（Ⅰ区+、Ⅰ区3期）累及Ⅱ区的病变（Ⅱ区2期+、Ⅱ区3期）（五）阈值病变Ⅰ区的3期附加病变（Ⅰ区3期+）Ⅱ区的3期附加病变（Ⅱ区3期+）且相邻病变达5个钟点位，或累加达8个钟点位（六）急进型ROP，常发生在一区，病变迅速，常不安套路出牌再来看看小儿的检查结果，9月1号检查如下：由图可见左眼颞侧有1个钟点位（2:30~3:30）2期（嵴期）病变，颞上方、颞下方血管迂曲，故诊断应为：ROPⅡ区2期+，属于Ⅰ型阈前病变，按道理来说应该积极（发现72小时内）治疗，不过出于某些原因没有治疗。时间来到了9月29，双眼如下：右眼病变较之前好转，血管迂曲明显减轻；左眼鼻侧未完全血管化，颞下方见1PD出血灶，血管迂曲减轻，嵴上未见增殖和牵拉等，ROPⅡ区2期病变，总体上来看，双眼病变在朝好的一方发展，最后我给出建议是每周检查一次直至视网膜血管化，另外请到上级医院就诊，明确治疗方案。小儿眼底一来检查非常麻烦，二来诊断也十分不易，开展小儿眼科的医院更是少之又少，常常得不到一个明确的诊断和治疗，如果运气好，慢慢好转可能不会遗留很大的视力问题，如果运气不好，则会落个终身视力残疾。我估计接诊这个小孩的医生已经尽了最大的努力，然而眼底照还是不够完美，B超可以做，另外造影等检查也是需要的，这不但要求医生有勇气，更要有担当。其实，ROP最终只有很少的一部分需要治疗，时间会治愈一切，祝小孩早日康复。

(1)附加病变(plus):后极部视网膜血管怒张、扭曲，或前部虹膜血管高度扩张。附加病变是ROP活动期特征，一旦出现提示预后不良。存在Plus者在病变分期的期数旁写“+”，如3期+。 (2)阈值病变(threshold ROP):指3期ROP,位于1区或2区，新生血管连续占据5个时钟范围，或病变虽不连续，但累计达8个时钟范围，同时伴plus。此期是早期治疗的关键时期。 (3)阈值前病变(prethreshold ROP):包括2种情况。若病变局限于1区，R0P可为1、2、3期。若病变位于2区，则有3种可能：2期R0P伴plus;3期ROP不伴plus;3期ROP伴plus,但新生血管占据不到连续5个时钟范围或不连续累计8个时钟范围。 (4)Rush病变：R0P局限于1区，新生血管行径平直。Rush病变发展迅速，一旦发现应提高警惕。 (5)退行期：大多数患儿随年龄增长ROP自然停止，并进入退行期。此期特征是嵴上血管向前面无血管区继续生长为正常视网膜毛细血管，嵴逐渐消退，周边视网膜逐渐透明。

1.筛查对象和指征由于ROP主要发生在胎龄体重较小的早产儿，国际上一般将出生体重＜1500g或胎龄＜32周所有早产儿，不管是否吸过氧都列为筛查对象；对出生体重在1500~2000g或胎龄在32~34周早产儿，如吸过氧或有严重合并症者，也列为筛查对象。 我国不同地区医疗卫生水平差异较大，曾有出生体重1750~2000g早产儿发生R0P失明病例，应将筛查对象范围适当扩大，才能最大程度减少严重ROP的发生和避免出现不良后果。2004年卫生部制定了《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》，该《指南》明确我国ROP筛查对象是： ①胎龄＜34周或BW＜2000g早产儿；②BW＞2000g早产儿，但病情危重曾经接受机械通气或CPAP辅助通气，吸氧时间较长者。

当我们看到一个可爱的宝宝，一定会被TA明亮、清澈的眼神吸引。汉语中也有很多形容眼眸美好的词汇，比如水灵灵，亮晶晶，明眸善睐。然而，宝宝出生后发现眼睛发白发亮，真的都是好事吗？ 在正常情况下，光线依次通过角膜、晶状体、玻璃体这些屈光介质到达视网膜，形成图像。这个过程中，一部分光线被视网膜和脉络膜吸收，此时瞳孔无反光，呈现黑色；在较强光线的例如闪光灯照射下，光线吸收程度有限，瞳孔则呈现橙红色反光。 那么什么是白瞳症呢？顾名思义，当光线照射瞳孔，瞳孔区呈现黄色、黄白色或粉白色的反光即称为白瞳症。白瞳症的原理主要为两点：其一为眼部缺乏吸收光线的色素，例如脉络膜缺失、白化病等；其二则是更为广泛、多发的因素，即瞳孔至视网膜之间有白色物阻隔而形成白色反光，在发生晶状体浑浊、前房或玻璃体炎症渗出、视网膜脱离、眼内肿瘤等情况下都可能存在白瞳症表现。小儿眼病中引起白瞳症的病种非常多，以下将对几种较为常见的病变进行简要的介绍。 先天性白内障 先天性白内障是出生时即出现的晶状体混浊，由胚胎期晶状体的发育异常导致。每年全球新生儿中约有30万先白患儿，我国的发病率约为万分之五，是目前发生率最高的、可治疗的儿童致盲性眼病。先白的病因非常复杂，与遗传和环境因素均有关系。可为家族性，也可散发。其中约30%的先天性白内障为遗传因素所致，多为常染色体显性遗传。散发病例则与患儿母亲孕期服用药物，代谢异常，接受大剂量放射线照射或胎儿在宫内风疹病毒感染有关。 先白患儿晶状体混浊形态多样，可表现为核型白内障（上排左）、点状白内障（上排中）、板层型白内障（上排右、下排左）、缝性白内障（下排中、右）或全白型白内障等。白瞳症的程度与晶状体形态有关，晶体混浊越致密，白瞳症越严重，患儿可能还会出现不追光、斜视、畏光或眼球震颤等症状。 手术是治疗先白的主要途径，手术时机的选择与晶状体混浊的形态和致密程度有关。对于未累及视轴区或病变较轻、视功能影响较小的患者，建议定期随访，必要时使用药物扩瞳治疗，减少晶状体混浊部位对视网膜的遮挡。对于病变程度较重、遮挡视轴区的患儿则建议尽早手术，摘除混浊的晶状体。并根据患儿病情选择同期或二期植入人工晶状体。需要强调的是，手术成功只能说治疗成功了一半。对早期摘除白内障的患儿，需及时验配角膜接触镜或框架眼镜；在孩子成长过程中也需要进行长期的随访，定期屈光矫正，及时行斜弱视治疗。 视网膜母细胞瘤 (retinoblastoma, RB) 　　视网膜母细胞瘤简称RB，是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，占小儿肿瘤的3%。其实际发病率约占活产儿的两万分之一。RB可单眼（2/3）或双眼（1/3）发病，常发生于1-2岁的婴儿。约10%的患儿有家族史，目前研究认为与Rb1基因突变有关。 　　RB的病程分为四个阶段。第一阶段为眼内生长期，由于患儿小无法表述视力障碍，家长早期不宜发现，常至瘤体隆起突破玻璃体腔，形成瞳孔区反光的白瞳症时才发现，同时可伴有斜视、视力下降的表现。第二阶段是青光眼期，随着瘤体生长患儿眼压升高，会出现“牛眼”，并伴有眼痛、头痛、恶心、呕吐等症状。第三阶段和第四阶段为眼外期和全身转移期，此时肿瘤已出现体内转移，近处转移至眼眶和颅内，远处随着血液和淋巴转移至全身。到达4期一般少见，但患儿多在1.5年内死亡。B超和磁共振检查有助于明确诊断。 RB的治疗经过多年发展，目前已较为成熟，在发达国家患儿的五年生存率已超过90%。国内由于普遍就诊较晚，既往主要治疗方案为眼球摘除。随着静脉化疗、玻璃体腔化疗和眼动脉介入化疗和外照射放疗等多种保眼方法的逐步开展和完善，以及眼底筛查和基层医生宣教工作的不断推广，我国患儿的生存率和保眼率有了极大的提高。 视网膜毛细血管扩张症（Coats病） Coats病的主要病理改变为视网膜血管的异常扩张，血管内皮屏障功能丧失，致使血浆中的物质尤其是脂质、胆固醇等大量渗出并聚集于视网膜神经上皮层下，最终形成广泛的视网膜脱离，也是导致患儿呈现白瞳甚至黄瞳的原因。Coats病多为单眼发生，好发于10岁以下男孩，多无明确家族史。其发生也较为隐匿，呈进行性发展，患儿就诊时常已出现显著的视力减退、白瞳症或废用性外斜等。荧光血管造影检查（FFA）有助于Coats病的确诊。早期病变表现为眼底赤道部与锯齿缘间有扩张的毛细血管，血管呈节段性增粗或粗细不匀，并以灯泡样血管最为典型，即局部血管瘤样扩张。异常血管可分散分布，但常聚集成簇状，以颞侧与上方最多，后极部极少；严重时4个象限均可发生。 Coats病是一种相对难治的疾病，总的治疗原则是以最小的创伤，保留视力，保住眼球。早期Coats病主要以激光治疗为主，旨在使病变区异常血管闭塞、渗出减少；而晚期发生渗出性视网膜脱离者则需行玻璃体切除手术，但风险较大。所幸的是，我院赵培泉主任在多年的临床探索中创新和改良了多种手术方式，如两切口眼内激光、24G留置针巩膜外放液等，这些方法极大的提高激光治疗的成功率，减少治疗次数，也为严重的晚期病例提供了相对安全有效的治疗方案。 早产儿视网膜病变 （Retinopathy of prematurity, ROP） ROP最早描述于20世纪40年代，高浓度氧气的支持提高了早产儿的存活率，却导致一些孩子失明。ROP特定发生于低胎龄、低出生体重儿，有明确的吸氧史，主要病理过程为视网膜缺血至发育迟缓，代偿性导致血管发育异常、血管增生，继续进展则会导致牵引性视网膜脱离。随着危重早产儿成活率的不断提高，目前ROP是婴幼儿致盲的首要原因：早产儿中的发生率高达为13.7%；在我国，每年出生的130万早产儿中约有18万发生ROP。ROP早期隐蔽，发展快，至白瞳症的发生已是晚期的视网膜增殖甚至脱离。 对已确诊ROP的患儿，早期使用激光治疗、眼内抗新生血管药物注射和晚期的手术治疗——不同时期的ROP患者均有比较明确的治疗方案。但治疗越晚，视功能恢复情况越差。因此，防患于未然则尤为重要。 2014年更新的《中国早产儿视网膜病变筛查指南(2014)》建议： 出生体重＜2000g，或出生孕周＜32周的早产儿和低体重儿需行眼底病变筛查，随诊直至周边视网膜血管化； 对患有严重疾病或有明确较长时间吸氧史、儿科医师认为比较高危的患者，可适当扩大筛查范围。首次检查应在产后4～6周或矫正胎龄31-32周进行。规范氧疗、规范筛查、早期治疗，可以有效的预防ROP进展，预防致盲。 家族性渗出性玻璃体视网膜病变 （Familial exudative vitreoretinopathy, FEVR） FEVR是一类视网膜血管发育异常性疾病，主要病变为视网膜发育不全导致周边部视网膜无血管灌注，血管走行异常和渗出。FEVR在儿童致盲性眼病中约占13-16%，具有典型的家族遗传性。目前已发现KIF11等多个突变基因，涉及常染色体显性、常染色体隐性、X连锁遗传等多种遗传方式。FEVR多为双眼发病，临床表型差异很大。轻者可无明显症状而漏诊，中重者则多有视网膜新生血管生成，出现视网膜皱襞、黄斑异位、视网膜脱离甚至瞳孔膜闭眼前节消失，此时多已出现白瞳症，丧失视功能。在同一突变家系中，子代与亲代临床表型可能相差甚远；对于同一个体而言, 双眼病变程度也多不相同，可能一只眼表现为完全性视网膜脱离, 而另一只眼无明显临床症状。 FFA在早期FEVR患者的临床应用中有确诊价值，有阳性FEVR家族史、同时基因检测阳性者则可明确诊断。与ROP的治疗原则相似，FEVR早期出现渗出、新生血管时采用激光光凝治疗能有效控制病情的进展；对已发生视网膜脱离、瞳孔膜闭、继发性青光眼等晚期病变的患儿则需行玻璃体手术治疗。 “FEVR就在身边，FEVR伴随一生”。由于其显著的家族遗传性，对无症状家庭成员的筛查是早期发现FEVR的重要途径；同时FEVR是一种终身性疾病，治疗后亦可趋于活动，因此强调长期、终身复查，预防FEVR的发生发展，仍然任重而道远。 白瞳症的鉴别对于一名眼科医生而言，无论是学生阶段的考试，还是在临床工作中的诊断都是非常重要的内容。除上述疾病外，犬弓蛔虫病、永存胚胎血管（PFV或PHPV）、色素失禁症、葡萄膜炎等也均可能出现白瞳症表现。 留给宝爸宝妈的，首先是对小儿眼病的高发性和复杂多样性有一个大致概念，同时对以上多种相关因素，例如早产低体重、家族史、对侧眼情况等等引起充分的警惕，从而重视新生儿眼病筛查，做到“防患于未然”；而当发现白瞳症时，则能有意识的及时就医，尽快明确诊断并予以有效治疗做到“及时止损”，控制病情的继续发展。 新华医院成立于1958年，在国内眼科界和儿科界享有较高的学术地位。眼科学科带头人赵培泉教授是目前国内小儿及成人视网膜疾病的资深专家，为国际早产儿视网膜病变分类委员会（ICROP）委员，海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专委会小儿视网膜学组组长，是国内极少数开展小儿玻璃体视网膜手术的专家之一。在国内率先开展早产儿视网膜病变筛查和诊治工作，创建了中国第一个早产儿视网膜病变筛查培训中心。新华医院眼科近年来初步建成了小儿视网膜疾病的基因诊断平台，目前是国内小儿视网膜疾病诊治的集散中心。赵培泉教授带领的团队进行的中国小儿视网膜疾病诊疗规范的兴起与推广的项目获得了近五年（2009-2013）中国眼科十大研究进展之一的荣誉。