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胡少华主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 精神卫生科 近日，浙大一院精神卫生科胡少华教授团队在《Clinical and Translational Medicine》（《临床和转化医学》，Q1区，IF=7.919）在线发表了题为“Gut microbial clues to bipolar disorder: State-of-the-art review of current findings and future directions”的综述，系统阐述了目前国际双相障碍领域肠道微生物研究的最新进展，并提出了未来的研究方向。浙江大学医学院附属第一医院精神卫生科胡少华双相障碍是一种重性精神疾病，表现为反复出现的抑郁或者（轻）躁狂发作，在全球人群中的终身患病率达2-3%。双相障碍容易慢性化，给患者造成显著的认知和社会功能损害，导致沉重的疾病负担。然而，迄今双相障碍的发病机制仍未完全阐明，给临床的诊治带来了巨大的挑战。近年来，肠道微生物与人体健康和疾病的关系逐渐被揭开神秘的面纱。肠道微生物不仅与肠道疾病关系密切，与心血管疾病、代谢性疾病、神经精神疾病的发生和药物的疗效也有着紧密的联系。既往的研究通过构建精神疾病动物粪菌移植模型，可以导致相应疾病的行为表型，从而进一步证明了肠道微生物与精神疾病的关联。肠道微生物与中枢神经系统之间可以通过神经内分泌、免疫、迷走神经和肠神经系统等结构发生双向的交流，即“脑-肠-微生物轴”。肠道微生物释放的促炎介质，经过肠粘膜屏障和血脑屏障进入中枢神经系统，促发神经炎症，继而影响中枢内色氨酸代谢，并最终导致情感、行为、认知的异常。该综述纳入了12篇已经发表的双相障碍肠道微生物的文章，包括此前胡少华教授团队参与发表的“Microbial Signatures Can Discriminate Unipolar from Bipolar Depression (Advanced Science, 2020)”、“Microbiota Changes in Patients with Bipolar Depression (Advanced Science, 2019)”、“Gut Microbiota in Bipolar Depression and Its Relationship to Brain Function: An Advanced Exploration (Frontiers in Psychiatry, 2019)”3篇研究论文。该文分别从微生物多样性和结构、抑郁症和双相障碍肠道微生物的异同点、肠道微生物与临床和代谢指标的相关性、抗精神病药物与肠道微生物的关系、双相障碍双生子的肠道菌群特点、双相障碍肠道菌群与宿主基因的表达等角度进行了汇总论述。然而，双相障碍肠道微生物的临床和基础研究仍处于初步阶段，既往的研究存在不少的局限性，包括人口学和临床资料的完整性欠缺、疾病特征的描述和分类不详、药物干预和疗效的评估缺乏、小样本横断面的观察性研究、测序方法学的异质性等问题，限制了对研究结果的进一步解读和分析。该文进一步提出了未来双相障碍肠道微生物领域的研究方向，包括构建双相障碍粪菌移植的动物模型、肠道微生物中病毒和噬菌体的鉴定、药物与肠道微生物的相互作用，以及基于肠道微生物的治疗策略。浙大一院为该论文第一作者单位。浙大一院精神卫生中心来建波博士为第一作者，浙大一院胡少华教授和郑州大学附属第一医院宋学勤教授为共同通讯作者。浙大一院精神卫生中心胡少华教授团队长期聚焦双相障碍的脑肠轴机制研究，联合国内多个研究机构通过宏基因组等多组学分析、单细胞技术、粪菌移植动物模型建立来阐明肠道微生物参与大脑疾病的病理机制，探索新的生物学标记和潜在的治疗新靶点2020年08月16日
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李文飞主任医师 合肥市精神病医院 情感障碍科 作者：Chris Aiken, 2019年，双相障碍的治疗在大大小小的方面取得了进展。例如，卡利拉嗪成为又一种获批治疗双相抑郁的非典型抗精神病药，而锂盐的适用人群也从12岁及以上儿童扩展至7岁及以上。此外，一系列随机对照研究也对双相障碍的治疗注入了最新的知识： 一、卡利拉嗪终获批治疗双相抑郁，但也有遗憾自2009年起，研究者即开始探讨卡利拉嗪在双相抑郁治疗中的应用。大部分研究中，卡利拉嗪1.5mg/d得到了阳性结果，但3mg/d并不能进一步提升疗效。2019年的一项3期研究[1]再一次印证了上述观点。 与其他非典型抗精神病药相比，卡利拉嗪在耐受性上拥有优势：2019年的这项研究中，使用卡利拉嗪治疗6周，患者的代谢指标变化很小，体重增加≤0.5kg。并且，卡利拉嗪既能抗躁狂又能抗抑郁，另一种“两项全能”的非典型抗精神病药是喹硫平。然而，卡利拉嗪的阳性结果仅局限于双相 I 型（而非双相 II 型），且针对双相抑郁的效应量较低（0.3）。 二、联用抗精神病药预防躁狂复发：6个月可能就够 既往研究显示，在心境稳定剂的基础上联用非典型抗精神病药预防躁狂复发，如果2-3个月后即停用抗精神病药，则躁狂复发风险高于继续用药；换言之，仅使用2-3个月可能不够。然而，该研究并未澄清，抗精神病药能否在随后某个时间点安全停用。 2019年的一项事后分析[2]部分解答了这一问题：相比于不联用利培酮（0个月），持续联用利培酮6个月的患者至躁狂复发的时间更长，优势具有统计学意义。然而，相比于持续联用6个月，持续联用12个月的疗效优势并无统计学意义，且造成了更显著的体重增加。 基于本项研究的结果，用药6个月后停用抗精神病药是可行的。然而，本文作者建议缓慢减量，每2周减量一次，并确保始终使用了心境稳定剂。 三、锂盐为儿童患者带来长远获益 与上文中的利培酮不同，锂盐预防复发的疗效持续时间似乎更长，包括针对儿童青少年患者。 一项针对7-17岁儿童患者的随机安慰剂对照研究[3]中，一组躁狂或混合发作患儿在使用锂盐治疗有效后，被随机分配继续使用锂盐或换用安慰剂治疗。尽管安慰剂组患儿联用其他心境稳定药物的比例更高，但在7个月的随访期内，安慰剂组患儿出现心境及相关问题的比例为锂盐组的3倍。 另一项大型研究中，研究者对一组双相障碍患儿进行了平均10年的随访[4]。结果显示，使用锂盐者的自杀未遂数量仅为使用其他心境稳定剂者的一半，功能水平更高，抑郁及攻击问题也更少。 四、卡马西平联用锂盐：经典组合迎来重生。长期以来，卡马西平及丙戊酸均经常与锂盐联用治疗双相障碍，但两种联合治疗方案此前未接受过头对头的比较。 2019年的一项研究[5]对上述课题进行了探讨，受试者为年轻的双相 I 型患者。尽管样本量仅为64人，但随访时间达2年，结果对临床的指导意义在一定程度上与大规模短期研究相当。结果显示，两种联合治疗方案在一系列躁狂及抑郁指标上表现相当，但卡马西平的耐受性优于丙戊酸，体重增加、疲乏、性功能障碍副作用的发生率更低。 上世纪八十年代，卡马西平+锂盐的治疗方案一度受到欢迎：有报道称，患者在单用两种药物时无效，而联用后反应良好。并且，两种药物在副作用上存在互补：锂盐能在一定程度上逆转卡马西平对中性粒细胞数量的影响，而两种药物对水潴留的影响方向不同，能够部分抵消。 五、难治性双相抑郁：甲状腺素增效治疗不恶化焦虑症状 双相抑郁的治疗手段有限，而难治性双相抑郁的治疗更是富有挑战性。甲状腺素有助于增效抗抑郁，但基于常识，此类药物似乎会恶化患者的焦虑症状。事实是否真的如此？ 2019年的一项事后分析[6]中，研究者评估了L-T4治疗针对难治性双相抑郁患者焦虑症状的影响。结果显示，经过治疗，两组患者的焦虑症状均较基线显著改善，使用L-T4的患者并未出现焦虑的加重。并且，基线焦虑严重度也不影响抑郁症状的改善。 直觉可能有助于理解人，但对理解精神药理学的帮助可能有限。目前看来，共病焦虑症状或许不应成为双相抑郁患者联用L-T4增效的禁忌证。 六、高频重复经颅磁刺激可改善缓解期双相障碍患者的认知功能 双相障碍患者在发作期和缓解期均存在认知功能下降，治疗应避免雪上加霜。双相障碍对电休克治疗（ECT）及重复经颅磁刺激（rTMS）治疗反应良好。 结果显示，认知功能方面，真刺激组患者的工作记忆（F 1,50 = 6.484, P = 0.0142020年03月07日2355
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喻东山主任医师 马鞍山市精神病医院 精神科 甲状腺素㈠作用原理⒈三碘甲腺原氨酸（T3）增加单胺能：⑴增加5-羟色胺（5-HT）能：血浆T3浓度与5-HT水平呈正相关。动物研究表明，甲状腺素在脑皮质使5-HT1A自身受体脱敏，导致5-HT脱抑制释放，甲状腺素激活皮质的腺苷酸环化酶，使突触后膜5-HT2受体超敏。⑵增加去甲肾上腺素（NE）能：甲状腺功能减退导致NE的α1受体活性降低，这可解释甲状腺功能减退为什么疲倦和思睡，增加甲状腺素能提高NE对刺激的反应性，这可解释甲状腺功能亢进为什么会引起易激惹和失眠；⑶增加多巴胺（DA）能：甲状腺素增加DA受体传导，激动DA受体能提高兴趣，这可解释，为什么甲状腺功能减退时会兴趣减退。抑郁症的脑单胺（包括5-HT、NE和DA）不足，较高的甲状腺素水平能增加单胺传导，这可解释用T3为什么能辅助抗抑郁【1】。⒉T3促进神经生长：这里的神经生长指的是神经纤维生长，不是指神经元再生。神经纤维生长能促进神经信号传递。海马管记忆和心境，抑郁症的海马神经生长抑制，故记忆和心境下降。抗抑郁药增加5-HT和DA能，促进神经生长；T3促进5-HT和DA能，促进神经生长【1】，可改善记忆和抗抑郁。㈡降低原因⒈皮质醇高：双相障碍的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，皮质醇升高，后者能减少T4穿过血脑屏障入脑；抑制外周的2型5’脱碘酶，结果阻断了四碘甲腺原氨酸（T4）向T3的转化，降低脑内甲状腺素活性【1】。⒉普萘洛尔：β受体阻断剂倍他洛克和普萘洛尔抑制5’脱碘酶活性，从而阻止T4向T3的转化，引起脑甲状腺功能减退症，引起抑郁（普萘洛尔的致抑郁率为15%），甚至引发快速循环性双相障碍。⒊碳酸锂：在甲状腺，碳酸锂抑制甲状腺刺激素受体后的腺苷酸环化酶，降低T3、T4合成，碳酸锂抑制1型5’脱碘酶，抑制T4向T3的转化，从而增加快速循环性双相障碍风险，碳酸锂+T3则降低这种风险性。Chakrabarti（2011）显示，T3水平在正常范围内偏高时，锂疗效才好，并降低了治疗头几年的复燃率。因为碳酸锂也抑制甲状腺素受体后的腺苷酸环化酶，故即使血液T3、T4水平正常，锂仍可衰减甲状腺素的受体后效应，引起T3、T4水平正常的“甲减”，故T3水平不仅需要正常，而且需要偏高，才能保证用锂背景下甲状腺素受体后功能正常。㈢数值变异⒈T3比T4更重要：血液T3水平不到T4的1/50，但T3游离浓度却是T4的25倍（0.5%∶0.02%）。在靶细胞，T4均转化为T3，T3占领甲状腺素受体的90%，而T4占领甲状腺素受体仅10%【1】。⒉T4高而T3不高：双相抑郁可有高皮质醇血症，而高皮质醇血症抑制外周组织的2型5’脱碘酶，使T4转化为T3困难，导致T4升高而T3降低或正常偏低，高皮质醇血症短期刺激甲状腺刺激素（TSH）分泌，长期刺激TSH反应迟钝， TSH不升高。⒊T4低而T3不低：碘化甲状腺球蛋白经水解酶分解成大量T4和少量T3，当碘化甲状腺球蛋白不足时， T3和T4均生成不足，但T4生成不足幅度较大，T3生成不足幅度较小。这就可以解释，为什么不很严重的甲状腺功能减退病人只有T4低，而T3不低。㈣治疗效果⒈抗单相抑郁：1/10的抑郁症病人有亚临床性甲状腺功能减退（TSH升高，但T3、T4正常）。在单相抑郁治疗中，用T3 25～50微克强化甲状腺功能，得到阳性结果【4】。⒉抗双相抑郁： 7项研究6项显示，双相抑郁病人在服抗抑郁药期间，加用T3明显抗抑郁【1】。几个相对小型的开放病例系列和一项足够规模的安慰剂对照试验用左旋甲状腺素（优甲乐）超生理剂量治疗，从100微克/周 渐增至最终的300微克/日，对双相难治性抑郁病人比安慰剂有效，男性双相障碍病人用T4也见到类似的改善，但因安慰剂组也有很大改善，故无统计差异【4】。⒊抗快速循环：1/2的快速循环性双相障碍有亚临床性甲状腺功能减退，辅助T3能抑制双相障碍转化为快速循环。只有相对少的资料支持，T3对超快速循环也有效，值得注意的是，对基线正常甲状腺功能的病人，用T3强化仍有效【4】。⒋抗躁狂无效：混合性躁狂尚未见亚临床性甲状腺功能减退报告。我们遇到一位23岁的混合性躁狂女性，常规检查发现甲状腺功能减退（TSH升高，T3、T4降低），补充优甲乐50μg/早，抑郁缓解，闹着减肥，躁狂不缓解，复查发现TSH仍高，T3、T4仍低，优甲乐增至100μg/早，治疗两周，不再闹减肥，但躁狂不缓解。反映出甲状腺功能减退对抑郁和神经性厌食的影响大，而对躁狂无影响。㈤治疗地位和种类⒈地位：加拿大情绪和焦虑治疗网络将T3作为双相Ⅱ型抑郁急性期治疗的三线辅助药物。专家共识指导认为，治疗双相Ⅱ型抑郁病人使用T3是有正当理由的。⒉种类：优甲乐就是T4,甲碘安（碘塞罗宁，Liothyronine，英国布里斯托尔帝王制药有限公司分装，2019年中国尚无销售）就是T3。由猪、牛、羊等食用动物的甲状腺体制成的甲状腺片是T3和T4的混合物，缺点是T3和T4的比率不稳定。许多场合证明，T4治疗抑郁有效，然而T3更有效。Nygaard等（2009）双盲、随机、交叉研究用T4或T4联合T3治疗甲状腺功能减退，未能证明两者有显著差异。但在有显著精神疾病（未专指情感障碍）的甲状腺功能减退亚组，T4联合T3比T4效果更好。某些证据表明，单相抑郁症用T3比T4更有效【1】。即甲碘安比优甲乐有效，照此来说，甲状腺片也倾向比优甲乐有效。㈥安全性⒈躯体副作用：T3最常见的副反应是震颤，其次为骨密度下降，当T3诱发甲状腺功能亢进时，在老人和易感者可引起房颤，其他轻微副作用有头痛、恶心和体重减轻，仅不到10%的病人因副作用而中断治疗。⒉诱发躁狂：2个病例报告，双相抑郁用三环抗抑郁药（TCAs）治疗期间，添加T3能转向躁狂。可是，转向躁狂需考虑三种因素，一是双相抑郁本来就有转躁风险【1】，二是TCAs通过增加NE和DA而诱发躁狂，三是T3通过提高NE和DA而诱发躁狂。3.半衰期：T3的半衰期是1.5天，T4的半衰期是7天，T3比T4起效快，清除快，在较高剂量时比T4安全。2020年02月04日2306
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