阵发性睡眠性血红蛋白尿

阵发性睡眠性血红蛋白尿症，是因为补体系统的活性控制不住，而引发的溶血性疾病，累及全身各个系统。由于补体不受控制地持续活化，所以即使肉眼未见到显性的血红蛋白尿，即使没有贫血，即使没有显著的黄疸，但持续地补体活化是24小时存在的，对人体损伤也是存在的。也有资料表明，PNH排在第一位的致死致残原因是血栓形成，比如心脏、颅脑的卒中，比如肠静脉血栓，比如肾脏小血栓；第二是肾功能损伤，导致肾功能衰竭；第三是持续溶血。这些是最常见的，导致PNH患者死亡的原因，是普通人群的几倍，或者十几倍的风险。所以，我们称之为“沉默的杀手”，一定要积极、及时使用补体抑制剂，控制补体系统的过度活化。不然的话，这些“沉默杀手”，随时可能出手，一出手就是“致死、致残”。不能因为一百次“闯红灯”，没事；而美化“闯红灯”，推崇“闯红灯”。PNH患者，不使用补体抑制剂，就是“闯红灯”啊。

对于正在使用依库珠单抗输液控制病情的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH)患者而言，口服药B因子抑制剂伊普可泮提供了一个更便捷的治疗选择。如何从“针剂”到“药片”安全转换呢？疫苗接种：确保已完成所有必需的疫苗接种，特别是脑膜炎球菌疫苗。基线检查：血液检查，包括血常规、网织红细胞、乳酸脱氢酶（LDH）、肝肾功能。在最后一次注射依库珠单抗后的48小时内，开始口服第一剂伊普可泮。体内的依库珠单抗会随着其半衰期（约11-13天）自然代谢清除。强调：不是“停针再吃药”，而是“打最后一针的同时，就开始吃药”，避免出现补体抑制的“空窗期”。转换后1-3个月是关键期，初期每1-2周一次，监测：LDH、血红蛋白与网织红细胞、肝肾功能症状观察：是否出现乏力加重、皮肤眼睛变黄、尿色加深呈酱油色或浓茶色、呼吸困难等。1.突破性溶血：如果衔接不当，可能在转换期间或之后发生溶血。标准化的“重叠给药”方案正是为了预防此风险。严格的实验室监测可以早期发现苗头，医生可及时干预，调整剂量、处理并发症。‍2.伊普可泮常见副作用包括恶心、腹泻、头痛等，通常程度较轻。重要声明：本文为医学科普信息，旨在提供知识参考，不能替代专业医疗建议。所有治疗决策必须由您的主治医生在全面评估后作出。

补体C5单抗用于临床后，PNH患者IVH及血栓等并发症得到改善，长期生存率提高。但高达40%的患者仍需要红细胞输注，仅20-30%患者的血红蛋白水平达到正常[8]，可能涉及血管外溶血（extravascularhemolysis,EVH）、残余IVH及临床突破性溶血（breakthroughhemolysis,BTH）等机制。依库珠单抗在我国上市后，中国PNH患者C5单抗治疗后持续贫血的情况，尚缺乏系统分析，具体发生原因，时间，概率及应对措施缺乏相关报道，我们进行了前瞻性登记注册研究如下。51例患者中位使用依库珠单抗时间12.5（9～47）个月。持续性贫血原因分析1合并再生障碍性贫血51例患者中，3例患者Hb达到120g/L以上，15例患者Hb>100g/L，33例患者Hb<100g/L；各有5例（5/18，28%）、21例（21/33,64%）合并再生障碍性贫血（28%vs64%,p=0.03）。予以环孢菌素治疗后，Hb 100g/L以下患者中15例改善，8例Hb水平达到100g/L以上，另有7例摆脱输血依赖。2合并EHV发现直接抗人球蛋白试验抗C3d阳性患者19例（19/51，37%），中位阳性时间为20（2～40）周，中位抗C3d滴度为32（16～256），9例患者C3d滴度1:64及以上。3残留血管内溶血依库珠治疗后9个月，监测发现PNH克隆Ⅱ+Ⅲ型红细胞低于中性粒细胞克隆中位值28.75%（1.8%～99.7%），Ⅱ+Ⅲ型红细胞低于中性粒细胞克隆10%以上28例，5%至10%共7例，Hb高于100g/L各有12例（12/28，43%）、7例（7/7，100%），（43%vs100%，p=0.02）。4BTH3例患者发生BTH，均因未及时使用依库珠单抗间隔32（15-91）天发生BTH。

您真的了解您的疾病吗?什么是PNH?常见症状有哪些?怎么治疗呢?1.什么是PNH?PNH是一种由后天基因突变造成并导致红细胞破裂(医学上称“溶血”)的血液疾病。一般来说，正常红细胞膜上有几种保护性蛋白，可使红细胞免受机体的补体系统(先天免疫系统的一部分)误伤。然而，PNH患者造血干细胞的PIG-A基因发生了突变，突变后血细胞膜表面的锚连蛋白缺失，血细胞失去这些蛋白的保护，对补体高度敏感，进而导致溶血等一系列的临床症状。PNH发病实际上没有年龄限制，从2岁到80岁以上都有可能发生，但无论国内外均以青壮年患者居多，20~40岁约占77%。这也意味着，一旦发病对个人和家庭都是不小的考验。研究显示，87.1%的受访者受PNH影响无法上学或工作。最普通的外表下面却暗藏最险恶的杀机，这句话用来形容“超级罕见病”PNH一点也不过分。PNH是一种慢性破坏性、威胁生命的疾病，研究显示，若得不到有效治疗，PNH患者5年死亡率约为35%。PNH虽然以溶血为主要症状，导致反复的血红蛋白尿和持久的贫血，但其危害不仅限于此。更严重的是由溶血引起的并发症包括血栓，肾功能障碍，肺动脉高压等，是引起PNH患者死亡的重要原因。其中血栓是最危险的并发症之一。2.  什么是溶血?有什么危害?溶血指红细胞被破坏的现象，溶血分为血管内溶血与血管外溶血，这两类溶血都会导致PNH症状。正常人可以通过免疫系统保护机体，而补体系统是免疫系统的重要组成部分。但是PNH患者由于基因突变，补体系统变得敌我不分，开始攻击体内红细胞引发溶血溶血会导致血红蛋白水平下降，进而导致疲乏、呼吸急促等贫血症状。举个例子：普通红细胞表面有一层保护性蛋白质，就像是蛋糕工厂流水线生产出的“蛋糕”，每个合格的蛋糕外包装上都有“数字身份证”(二维码)。跟随流水线自动进入电子扫描区域，嘀声后即通过“AI质检”，进入下一个工序。PNH患者造血干细胞特定基因突变，导致红细胞缺失了保护性蛋白质。就像合格的蛋糕外包装不慎缺失了“数字身份证”，被AI质检判定为“不合格”蛋糕而销毁处理。这样缺失“数字身份证”的红细胞被补体“误伤”，在血管内发生溶解、破裂，即血管内溶血。质检的重要性不言而喻。当蛋糕送到门店，门店“质检老师傅”会对蛋糕--上架预查。没有“数字身份证”的蛋糕就被判定为“不合格”产品，而被销毁处理。这样缺失“数字身份证”的红细胞被补体“误伤”在脾脏、肝脏中被破坏，发生血管外溶血。发生溶血后，会有哪些表现呢?红细胞被破坏后最后随着尿液排出，表现为血红蛋白尿，尿液外观为呈酱油或浓茶色。伴乏力易疲倦、腰腹疼痛、发热等。溶血加重还可能有头痛、皮肤苍白、体力活动后呼吸困难、心跳加快或胸痛等等症状。3.     PNH患者有哪些症状?PNH的表现很复杂，主要说来有三大表现：溶血、造血功障碍、血栓形成。溶血：表现为血红蛋白尿，尿液外观呈酱油或浓茶色。一般持续2~3天，重者1~2周，甚至持续更长时间，伴乏力、腰腹疼痛、发热等。造血功能障碍：主要是血细胞减少，可出现贫血、白细胞减少或者血小板减少，常常表现为面色苍白、头晕气短、感染发热、出血等。血栓形成：血栓简单点讲就是血凝块堵塞在血管里，把血液在血管里流动看作水在河里流淌，血凝块就相当于“淤泥”，河里淤泥多了容易造成河道狭窄，在流动中堆积越来越多，聚集到一定程度就会导致血管栓塞，简称血栓。PNH患者更容易出现血栓，29%~44%的PNH患者至少发生过1次血栓栓塞事件。同时，PNH血栓也是患者死亡的主要原因，占PNH相关性死亡的40%-67%。对于患者来说，重点是注意自我监测可疑血栓发生的症状，如有以下症状，及时去医院就诊。确诊后医生可能会根据情况给予控制溶血或抗凝治疗。值得注意的是，并不是每个患者都会具备所有表现，有的人只表现一种，有的人会出现多种症状。PNH是一种复杂的疾病，累及人体多个部位，且引起溶血(红细胞破裂)持续存在，并非只出现于夜间。所以当出现不适时，及时就医由专业的医生判断。4.怎么治疗PNH?尽管是一种罕见疾病，但PNH患者长期承受病痛折磨，还会伴随常见的并发症，如若不及时治疗，生存和生活质量受到严重影响。因此“和别人一样正常工作和生活”既是患者所求，也是社会共期盼。治疗方面，从传统对症治疗到C5补体抑制剂治疗，PNH治疗取得了巨大进展，但大部分患者仍有残留贫血、疲乏和输血依赖。此后，陆续研发出的一些新型补体抑制药物，如B因子补体抑制剂，弥补了C5补体抑制剂仅控制血管内溶血的不足，同时能够控制血管外溶血，PNH患者将迎来更佳治疗。既往治疗方式：过去，PNH的治疗手段有限，以激素为代表的传统治疗手段不能有效控制溶血，且长期使用副作用大；而骨髓移植虽然是唯一可以治愈PNH的治疗方法，却有一定的风险，需要多方面因素考虑。后来，C5抑制剂的出现开启了PNH补体抑制剂治疗新时代，控制血管内溶血的同时也能降低血栓等严重并发症的发生率。但另一方面，由于C5抑制剂不能抑制血管外溶血，残存贫血、输血依赖和注射不便的问题仍然影响着患者的生活质量。目前，更多新型补体抑制剂的出现，为PNH患者回归正常生活和工作创造了契机。口服B因子抑制剂能够弥补C5补体抑制剂的多项缺陷，大大改善生活质量。相信我国在PNH领域的诊断和治疗水平将会不断地突破和提升，未来PNH患者会有更多的治疗选择经过系统正规的治疗，脱离输血。

摘要阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）是一种罕见的造血干细胞异常克隆性疾病，以血管内溶血性贫血、血栓形成和外周血细胞减少为主要表现，呈慢性进展性病程，严重者可危及生命。补体抑制剂是治疗PNH溶血相关症状的一线推荐药物。随着补体抑制剂领域的快速发展，加强对PNH的筛查、快速诊断，判断需要用补体抑制剂治疗的患者，在补体抑制剂治疗过程中监测突破性溶血、血管外溶血等，对患者的生存、生活质量改善有着重要意义。为促进PNH临床诊疗的规范，本共识参考国内外最新指南和文献，荟萃国内外最新研究成果，并结合专家团队经验，聚焦PNH筛查原则、PNH克隆检测意义、末端C5补体抑制剂治疗后监测等问题，旨在为PNH的筛查、诊断和补体抑制剂时代的治疗监测提供参考意见。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种获得性、发生于多能造血干细胞层面的糖化磷脂酰肌醇A类（PIGA）基因体细胞突变引起的罕见疾病。PIGA编码糖基磷脂酰肌醇（GPI）生物合成第一步所需的酶，PIGA突变导致患者造血干细胞及向下分化的血细胞表面缺乏GPI锚定蛋白，其中，两种必需的补体调节蛋白CD55和CD59的缺乏使PNH红细胞易发生补体介导的溶血 [ 1 ]。PNH主要表现为反复发作的血管内溶血（IVH）、血栓形成倾向和不同程度的骨髓衰竭，国际PNH工作组（I-PIG）将PNH分为三类 [ 1 , 2 ]：①经典型PNH：有典型的溶血和血栓形成表现；②合并其他骨髓衰竭性疾病（BMF）的PNH：如再生障碍性贫血（AA）或骨髓增生异常肿瘤（MDS）；③亚临床型PNH：患者有少量PNH克隆，但没有溶血和血栓的临床和实验室证据。PNH虽然是一种良性疾病，但在传统的治疗手段下，患者10年总生存（OS）率仅70.7%～77.6%，生存率及生活质量亟待提高。PNH患者因慢性溶血可引起疲劳、血栓、肾功能不全、疼痛、意识障碍、呼吸困难等多种临床表现，首诊科室往往并非血液科，易被误诊、漏诊，导致随病程推移出现器官功能障碍 [ 3 , 4 ]。此外，在BMF中，如何理解PNH克隆存在的意义、如何进行合理监测和随访也需规范。靶向末端补体C5的抑制剂依库珠单抗，是首个被美国食品药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局批准用于治疗溶血性PNH的补体抑制剂，目前已成为溶血性PNH的首选治疗药物 [ 3 ]，2022年底在中国获批上市。尽管以依库珠单抗为代表的第一代补体抑制剂取得了很好的疗效，但如何及时判断补体抑制剂效果不佳的可能原因，监测突破性溶血（BTH）和血管外溶血（EVH） [ 5 , 6 , 7 ]等尚无相关的共识或指南。中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组组织相关专家，结合PNH筛查、诊断、随访和补体抑制剂使用管理的最新文献，形成本共识，为临床提供参考。一、PNH克隆筛查（一）需要进行PNH筛查的人群PNH误诊率极高，首次诊断即确诊的患者仅7%，起病一年内确诊者仅35.5% [ 4 ]。确诊AA、MDS和不明原因贫血的患者，如进行PNH筛查，均有一定比例确诊为PNH [ 8 , 9 , 10 , 11 ]。对于出现血小板减少、不明原因腹痛（平滑肌张力障碍）、IVH或血栓形成的患者也应怀疑PNH，应及早进行外周血PNH克隆流式检测筛查，以免延误治疗。此外，PNH患者出现血液科以外的其他相关症状，首诊于其他科室，可能造成诊断延迟 [ 9 , 10 , 11 , 12 ]，消化内科、神经内科、皮肤科、心内科、呼吸科、急诊科、血管外科、基本外科等，都可能成为患者的首诊科室，应加强多学科协作，提升相关科室对该病的认识（ 表1 ）。表1.应进行阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）筛查的适宜人群（二）在BMF中筛查和随访PNH克隆的意义在大多数健康个体中可以检测到0.001%～0.005%的微小PNH克隆，约1%健康个体中可能出现0.02%～0.03%的稍大PNH克隆，然而，在没有免疫攻击的背景下，PNH细胞一般不会发生扩增。在免疫介导的骨髓衰竭，如AA、低增生MDS（h-MDS）患者中，PNH克隆常常存在。具有全血细胞减少、骨髓增生低下等BMF表现特征的疾病可由不同的病因引起，AA的诊断需要排除其他类似表现的疾病，对儿童和年轻患者特别要排除遗传性BMF（IBMF）。由于PNH细胞的克隆扩增与免疫机制介导的骨髓衰竭关系密切，PNH克隆的检出可为AA患者的免疫介导机制提供重要的诊断线索 [ 9 ]。既往研究指出，在BMF中检出PNH克隆对诊断免疫介导的AA更有帮助，也有助于排除如范可尼贫血、先天性角化不良等IBMF，因为PNH克隆极少在IBMF中出现 [ 2 ]。无论克隆大小，PNH粒细胞克隆的出现，对免疫介导的AA阳性预测值约为100%；而在130多例IBMF患者中，却没有发现PNH克隆或PIGA突变。免疫介导的AA与IBMF相比，发现PNH克隆的概率高25倍。因此，PNH克隆的出现，为诊断免疫介导AA提供了特异性的额外支持。值得注意的是，PNH阴性并不能排除免疫介导的AA诊断，不应通过未检出PNH克隆来排除AA。PNH克隆的出现，还与BMF的预后相关。在大多数关于AA预后的研究中，PNH克隆（无论克隆大小）与免疫抑制治疗反应的改善和总体预后的改善相关。存在PNH克隆患者免疫抑制反应疗效好的原因尚不完全清楚，但部分原因可能是PNH克隆的存在，使免疫介导的AA诊断更准确，从而可能对免疫抑制剂疗效更佳 [ 13 ]。PNH克隆还与AA患者较低的MDS进展率相关。PNH克隆也可出现在h-MDS患者中，但较AA罕见，同样提示可能是免疫介导机制和对免疫抑制剂疗效较好。PNH克隆在其他恶性程度更高的髓系肿瘤（如骨髓增殖性肿瘤、急性髓系白血病等）中极为罕见。（三）PNH克隆大小与溶血相关症状的关系在PNH患者中，PNH克隆的大小与临床表现也有一定关联。通过流式细胞术检测，发现在PNH患者中，PNH克隆呈现"双峰"分布，即有较小PNH克隆和较高PNH克隆的患者较多，而存在中等大小PNH克隆的患者较少。较小PNH克隆，往往在亚临床型或以骨髓衰竭为主要表现的患者中出现。而那些以经典PNH表现为主者，PNH克隆往往较大，平均大小超过70% [ 9 ]。值得注意的是，由于不同的PNH亚型之间可以相互转换，造成临床特征不典型 [ 14 , 15 , 16 ]。临床上，不能简单将PNH克隆大小直接对应临床表现。PNH患者启动补体抑制剂治疗取决于多个因素，包括PNH克隆大小、溶血症状和疾病负担。以骨髓衰竭为主要临床表现的患者平均PNH克隆较小，较少出现PNH相关典型症状，很少能从补体抑制剂治疗中获益。因此，在有骨髓衰竭表现的PNH患者中，启动补体抑制剂治疗时，应仔细评估患者贫血的病因，包括了解网织红细胞、白细胞及血小板计数 [ 2 ]。经典型PNH往往有较大的PNH克隆（通常>50%），常呈现较高的疾病负担表现，如腹痛、疲劳、呼吸困难、食管痉挛、勃起功能障碍、神经功能障碍、肾功能不全、胆石症及各种血栓栓塞表现，包括不寻常部位血栓 [ 3 , 4 ]。PNH患者血栓形成的危险因素包括粒细胞PNH克隆大小超过50%，LDH≥1.5倍正常上限（ULN），PNH症状负担重以及既往的血栓事件等。红细胞PNH克隆和粒细胞PNH克隆超过一定数值，可在一定程度上预测LDH升高；此外，粒细胞PNH克隆大小每增加10%，血栓形成约增加1.6%。尽管如此，PNH克隆大小、溶血和血栓风险之间的关系并不完全是线性的 [ 16 ]。（四）BMF中PNH克隆的监测 [ 17 , 18 , 19 , 20 ]PNH克隆也可能在AA或h-MDS病程的后期出现，定期通过流式细胞术监测PNH克隆，有助于早期发现PNH克隆演变；同时，在病程后期发现的PNH克隆，将支持在诊断时不易明确的BMF患者中的免疫介导因素。对BMF患者出现血栓形成或溶血等临床表现者，如果初始检测未显示PNH克隆，后续也应进行随访检测。诊断时已发现小克隆的AA或MDS患者，连续监测也很重要，因为患者可能从伴有小PNH克隆的AA或MDS，进展为溶血性PNH，及时发现，可以迅速加用针对性治疗 [ 14 ]。即使是诊断为PNH的患者，也需要对PNH克隆进行定期监测。其中一些患者的PNH克隆在病程中继续扩增，少数患者的PNH克隆可能随时间的推移而变小。极少数患者PNH克隆甚至消失。因此，建议对所有PNH患者的克隆进行定期监测，若病情稳定，可每年监测1次；出现任何临床或血液学参数变化时应缩短监测间隔。亚临床的PNH应每6～12个月进行PNH克隆监测 [ 17 , 20 ]。二、C5补体抑制剂治疗过程中的监测所有的补体抑制剂都需要长期甚至终身使用，其监测过程漫长而复杂。依库珠单抗是第一代末端补体C5抑制剂，2007年上市，是目前应用最为广泛、随访时间最长的补体抑制剂，欧美国家的临床应用经验丰富。C5补体抑制剂使用后，除监测临床表现的变化外，还需监测实验室指标、PNH克隆变化、补体活性等 [ 21 ]。（一）LDH、网织红细胞、血清铁蛋白监测血清LDH水平降低通常与IVH减少相关，但与PNH无关的其他因素如感染、细胞坏死、心力衰竭等也会影响LDH水平的变化。在开始依库珠单抗治疗时，需监测LDH，LDH下降提示补体的末端活性被抑制。补体抑制剂使用后LDH明显下降，但后期发现LDH再次明显上升，且能除外其他因素，需考虑BTH的可能 [ 3 , 21 ]。少数情况下，补体抑制剂治疗前LDH并没有升高（如没有溶血时的血栓形成），可通过50%溶血补体检测（CH50）评估疗效。网织红细胞是成熟红细胞的前体，在溶血加重时也会代偿性增加。应监测补体抑制剂治疗期间PNH患者绝对网织红细胞计数的变化，这有助于评估治疗反应和监测溶血事件的恢复情况 [ 5 , 6 ]。另外，在C5补体抑制剂使用前，患者由于长期的IVH，常合并铁缺乏或缺铁性贫血，在长期使用依库珠单抗后，EVH得到控制，可能出现铁过载，需要监测血清铁蛋白，必要时启动去铁治疗 [ 21 , 22 ]。（二）PNH克隆监测C5补体抑制剂使用后，通过流式细胞术定期监测PNH克隆大小非常重要，建议在前2年至少每6个月检测PNH克隆；此后疾病稳定且接受稳定治疗时，可延长到每年1次 [ 17 ]。一般情况下，使用C5补体抑制剂后，由于受到保护，PNH患者的红细胞PNH克隆增加。粒细胞和单核细胞的PNH克隆在治疗前往往较高，治疗后也会缓慢增加 [ 14 ]。但在长期随访中，有些患者长期使用依库珠单抗后出现克隆自发减少，尽管如此，很少患者能够停止治疗，除非持续监测显示患者克隆明显减少，且没有明显的溶血证据（目标通常是至少2次连续的流式评估，确认PNH粒细胞和单核细胞的比例<10%） [ 21 ]。在此种情况下，停药后仍需动态监测PNH克隆，若出现PNH克隆细胞比例增加，可能需要重新开始治疗。在极少数情况下，PNH克隆变化可能预示着病态造血或白血病转化，此时需要通过全面的骨髓检查来进行评估。（三）补体活性检测血浆中的游离C5也可用作末端补体活性的生物标志物，其水平预计会因末端补体抑制而降低。游离C5水平可以帮助确定个体BTH事件是否与不完全的补体抑制相关。长期使用C5抑制剂，还可能出现EVH，EVH仅在使用C5抑制剂后出现。通过流式细胞仪测量细胞表面C3沉积，可帮助判断。PNH红细胞膜上的C3片段沉积，是C5抑制后反映上游补体活性的重要标志物，可作为EVH的检测指标。同时，使用Coombs试验评估红细胞上的C3沉积也可以作为一种替代方法 [ 23 , 24 , 25 , 26 ]。（四）依库珠单抗疗效不佳时的诊断及处理1．短期疗效不佳：应用依库珠单抗治疗6周后，如果LDH依然无明显改变，需检测C5补体多态性。值得注意的是，只有出现C5多态性时，才是真正意义上对依库珠单抗的"无反应"或"反应不佳" [ 7 ]。而在实际工作中，许多有残存贫血者被定义为"无反应者"或"反应不佳者"，这是误解。另外，20%的患者在使用依库珠单抗时需要调整剂量。6周的常规治疗后，如果LDH<1.5ULN，说明IVH得到控制，可按原剂量继续治疗。如果LDH≥1.5ULN，但CH50显示补体被完全阻断，也可以继续治疗。此时，需要除外其他原因导致的LDH升高，尤其是LDH从非红细胞的其他组织（如肝、骨骼和心肌等）释放的原因，可以检测LDH同工酶加以鉴别。如果LDH≥1.5ULN，且CH50显示补体没有被阻断，则考虑补体抑制剂剂量不足，可以提高剂量或转换为其他补体抑制剂。近年来，新型补体抑制剂不断获批上市，尤其是近年来开展临床试验的近端补体抑制剂，有望解决依库珠单抗疗效不佳的问题 [ 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 ]。2．BTH：主要表现为IVH和经典PNH症状的再次出现 [ 24 ]。BTH是补体抑制剂效果不佳或失去疗效的表现，对有良好治疗反应（LDH<1.5ULN、补体活性被完全抑制）者，有时可观察到间断的突破性IVH（血红蛋白下降、LDH升高、PNH症状再次发作），应考虑是否存在一些因素（如感染、药物等）激活或放大了补体的活性。此时不建议终止补体抑制剂治疗，因为一旦停药，会出现一系列溶血相关的并发症。BTH的病因具体鉴别方式见 表2 。可以通过控制诱发因素、继续补体抑制剂但增加剂量来改善，并密切监测患者的情况 [ 27 , 28 , 29 , 30 ]。此外，出现BTH，如当前使用C5抑制剂，可以转化为近端补体抑制剂。或在提高C5抑制剂剂量仍无效时，转为近端补体抑制剂 [ 28 ]。表2.C5补体抑制剂使用后突破性溶血（BTH）事件的鉴别3．EVH：未经治疗的PNH主要以IVH为特征，所有PNH患者都有不同程度的IVH。EVH通常发生在接受C5抑制剂治疗的患者中。患者接受C5抑制剂治疗后，红细胞不再被补体攻击，C3片段沉积在细胞膜上，从而导致红细胞在脾脏被破坏，发生EVH。使用C5抑制剂后，IVH被控制，但仍然发生持续贫血、黄疸加重、网织红细胞计数明显升高、脾大等表现的患者，应警惕EVH，可以检测C3沉积、抗人球蛋白试验、免疫指标等。部分C5抑制剂治疗的患者会出现直接抗球蛋白试验（抗C3d）阳性，可使用糖皮质激素、免疫抑制剂等，脾切除术在部分患者有效。目前，已经获批或正在开展临床试验的近端补体抑制剂，不仅能避免EVH的出现，还能对C5抑制剂使用后出现的EVH实现良好的控制 [ 21 , 28 , 29 , 30 ]。4．C5补体抑制剂后的贫血：在C5补体抑制剂使用期间，部分患者血红蛋白并不能恢复正常。贫血的原因，除了IVH控制不满意、EVH以外，还有多种因素，应进行鉴别 [ 29 ]。如在使用补体抑制剂时，网织红细胞计数较低或正常，考虑合并骨髓衰竭，则应在使用补体抑制剂同时，对伴随的骨髓衰竭进行诊断和治疗。叶酸缺乏症，是导致持续贫血的另一个常见原因，可通过补充叶酸来纠正。对伴有肾功能不全、与贫血程度不匹配的促红细胞生成素（EPO）降低患者，以及"低危"MDS，且EPO<500U/L患者，可能需要外源性EPO。门静脉血栓导致的门脉高压、脾功能亢进（尤其是布加综合征后），可导致贫血和血小板减少，消化道出血会进一步加重贫血，可对症处理。既往反复输血导致的同种异体抗体导致的溶血性贫血、潜在MDS导致的无效红细胞生成等，都可能是贫血的原因 [ 5 , 6 , 27 , 31 ]。中国PNH的治疗即将步入补体抑制剂时代，谨慎地甄别各种临床情况，并给予恰当的治疗至关重要。当然，未来尚需累积更多的诊治经验对患者进行更精准的管理。引自：中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组.阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）[J]. 中华血液学杂志,2024,45(02)：109-114.

1C5抑制剂规律使用3个月以上，仍发生突破性血管内溶血；2C5抑制剂规律使用3个月以上，出现有临床意义的由C3介导的血管外溶血；3C5抑制剂规律使用中，仍未阻止血栓事件的发生；4C5抑制剂规律使用3个月以上，仍出现不能解释的严重疲倦感和生活质量受损；5对C5抑制剂反应不完全：由于血管内溶血引起的输血需求，或乳酸脱氢酶（LDH）不能降至正常值上限的1.5倍之下。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）有三个类型红细胞：I型红细胞，是红细胞表面CD55（补体C3衰变加速因子）、CD59（膜攻击复合物抑制因子）表达正常的细胞，寿命约120天；II型红细胞部分缺失CD59（膜攻击复合物抑制因子），所以对补体攻击的敏感性增加了3-5倍；III型红细胞完全缺失CD59（膜攻击复合物抑制因子），所以对补体攻击的敏感性增加了10-15倍，血液循环中寿命只有10-15天，在补体被激活时（比如感染），3型红细胞循环中清除得更快。

目前国内已经有了三个获得国家批准的补体抑制剂，两个针对远端补体（补体C5）,一个针对近段补体（补体C3环节），那么如何选择？1确定是否需要应用补体抑制剂；2确定医保政策和药物的获得可行性，尤其是经济负担；3建议先选成熟的依库珠单抗，医保覆盖，价格便宜，且上市时间长，用药的远期疗效及不良反应清楚；尤其该药能用于儿童、妊娠，以及合并再障人群；这是目前B因子抑制剂所不具备有数据的；4依库珠单抗疗效不好，不能解决输血依赖，血管外溶血严重，体能情况不佳者，建议转换B因子抑制剂，飞赫达。5在治疗过程中，注意发生突破性溶血的风险；并相机处理：依库珠单抗需加大剂量，缩短注射频度或联合B因子抑制剂；B因子抑制剂，飞赫达应用中出现突破性溶血，最后紧急加用依库珠单抗。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者在以下情况考虑使用补体抑制剂：乳酸脱氢酶（LDH ）升高，伴慢性溶血;血栓，还有比如心脑血管出现事件, 贫血, 急性或者慢行肾功能损伤, 肺动脉高压, 平滑肌痉挛（比如：腹痛、男性勃起障碍） 以及其他的伴随的临床症状或体征

浅谈再障的姊妹病——PNH综合征最近有个再障的患者经常跟我抱怨，本来已经血象恢复的差不多了，最近却逐渐感到乏力、面黄。他自己百度了一下，怀疑是得了肝炎，有意思的是乏力往往在睡了一觉后反而明显加重，通常情况下，人累了，睡一觉起来会感到精力充沛。然而，这个患者不仅越睡越累，而且惊奇地发现，有一天晨起小便颜色就跟酱油一样，呈暗黑色！因此这个患者怀着忐忑的心情来到医院。经过一系列检查，我们发现患者的血常规再次出现贫血，骨髓活检示增生较前复查时更加活跃，其中红系增生更加明显，以中晚阶段细胞为主，呈灶性及片状分布，这就让患者不明白了，再障明明已经好转了，而且骨髓造血较治疗前也改善了，为什么血红蛋白却在已经恢复正常情况下再次下降呢。进一步的流式表型示成熟红细胞CD59表达缺失，成熟粒细胞FLARE表达缺失，提示红系和粒系均存在PNH克隆。结合这个患者的临床表现及实验室检查结果，考虑他患有一种罕见病（其实在我们单位，也不算罕见了，再障的患者40%左右会在病程中合并这个姊妹病，而我们作为再障的中医治疗组的副组长单位，这种疾病反而很常见）。接下来的基因检测，结果显示该患者有两个不同的PIGA基因移码突变。至此，该患者被诊断为阵发性睡眠性血红蛋白尿。尿液是人体健康状况的晴雨表。正常尿液颜色呈现淡黄色到深琥珀色。鲜红色血尿常见于泌尿系统感染、结石；褐色尿常见于肝炎、黄疸等肝脏疾病，或是溶血性疾病等；还有乳糜尿、泡沫尿等。在这个患者的病例中，尿液颜色的变化成为疾病的“信号弹”。阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），是一种血液系统溶血性贫血性疾病，主要表现为血管内溶血，是一种后天性获得的非肿瘤克隆性的红细胞膜缺陷性溶血病，以间歇发作的睡眠后出现血红蛋白尿为主要特征，典型的临床表现是血红蛋白尿、血细胞减少、血栓形成。该病的全球发病率仅为1.3/百万人口。任何年龄段都可能发病，中位年龄在30岁左右，即使使用最佳的支持治疗，它的5年死亡率也有35%。这是很可怕的，因为我们知道，非典型肺炎的死亡率仅仅3%，而新冠还要远远低于这个数字。阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种可危及生命的罕见血液病，主要表现为因红细胞被持续破坏而出现的贫血，也会引发血栓、肾功能不全、肺动脉高压等并发症，常伴骨髓衰竭。该病最具特异性的表现是睡眠后醒来时会出现尿液呈酱油色或浓茶色，我们知道睡醒后尿液颜色加深是睡眠时溶血加重导致更多血红蛋白进入尿液造成的，因此该疾病被称为阵发性睡眠性血红蛋白尿症。但需注意的是，阵发性夜间血红蛋白尿不仅仅在晚上，还可以在白天的任何时间引起溶血。尤其是当机体呈现酸性环境时，人体的补体系统发挥作用最适宜的pH是6.8～7.0，也就是偏酸环境，睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物积聚，这样导致人体内pH更接近6.8～7.0，所以睡眠状态时溶血会加重，醒来后就会使尿液呈酱油色或浓茶色。阵发性睡眠性血红蛋白（PNH）是后天获得性干细胞疾病，是部分造血干细胞疾病，由于部分造血干细胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因突变及非恶性克隆所致。造血干细胞PIGA基因突变，使部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇(glycophosphatidyl-inositol，GPI)锚合成障碍，造成血细胞表面GPI锚连蛋白缺失，细胞灭活补体等能力减弱，从而引起细胞容易被破坏，发生溶血等现象，产生慢性（阵发性）血管内溶血、外周血细胞减少、血栓形成等各异的主要临床表现。这样说大家可能还是不好理解，我们可以把血细胞想想成机体一个个工作人员，正常的细胞会身穿一件防弹衣或者安全帽，防止我们的补体系统进行破坏，但是，由于基因突变，发放防弹衣或者安全帽的部门出了问题，这就使得我们的血细胞呈现裸奔状态，容易被补体破坏。PNH也就发生了。临床上我们要根据临床表现结合实验室检查来诊断。1、实验室检查Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)，2项以上实验阳性或1项阳性但具备如下特定情况：①2次以上阳性，或1次阳性但操作正规、有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者。②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。③能除外其他溶血所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。2、流式细胞术检测：外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞＞10％（5％～10％为可疑）。临床表现符合，实验室满足1或2即可诊断。PNH的治疗主要采取综合措施，包括支持对症治疗、控制溶血发作、血栓形成的防治以及异基因造血干细胞移植等。 支持对症治疗包括输血、使用雄激素刺激红细胞生成以及补充铁剂等。控制溶血发作则主要依赖于糖皮质激素、碳酸氢钠、抗氧化药物以及抗补体单克隆抗体等药物。对于发生血栓的患者，应给予抗凝治疗。而异基因造血干细胞移植则是目前唯一可能治愈PNH的方法。大家可能更关心这部分的内容，我们简单说一下：PNH的治疗与管理1.生活方式调整患有PNH的患者在日常生活中需要特别注意。避免过度劳累和剧烈运动，因为这些可能会加剧溶血现象。同时，保持良好的作息和饮食习惯，增强身体免疫力，对于控制病情至关重要。2.药物治疗对于PNH患者，药物治疗是控制病情的重要手段。除了之前提到的糖皮质激素、碳酸氢钠、抗氧化药物以及抗补体单克隆抗体等药物外，还有一些新型药物正在研发和临床试验中，如补体抑制剂等，它们可能为患者提供更多的治疗选择。目前已经进入临床的是依库珠单抗和B因子抑制剂，这些在国内都能买到，但是价格还是很贵，而且这类药物有个bug，因为他们抑制补体，因此会保护PNH缺陷克隆，一旦停药，溶血会较之前更加严重。也因此，我们往往会在经济条件较好而且溶血较重的患者去选择这种治疗。3.输血治疗在PNH患者中，贫血是一个常见的症状。当血红蛋白水平下降到一定程度时，输血治疗是必要的。但需要注意的是，输血虽然可以迅速提高血红蛋白水平，但也可能带来一些风险和并发症，如输血反应、铁过载等。因此，在决定输血前需要综合考虑患者的具体情况和医生的建议。和其他溶血疾病不同，这种溶血不需要输注洗涤红，直接输注配型成功的悬浮红细胞就可以了。4.血栓形成的预防PNH患者容易发生血栓形成，因此预防血栓形成是治疗的重要环节。除了使用抗凝药物外，患者还需要注意保持适当的运动量，避免长时间卧床或久坐不动。同时，定期进行凝血功能检查也是必要的。患者最好改掉盘腿长时间坐着的习惯，减少血栓风险。此外清淡饮食可能对防治胆结石并发症有一定的作用，对血栓也有好处。5.造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈PNH的方法。但需要注意的是，造血干细胞移植是一项复杂的手术，需要患者在移植前进行全面的评估和准备。同时，移植后的护理和康复也是非常重要的。这种治疗并非一劳永逸，因为是进行异基因移植，而且移植后也需要一段时间抗排异治疗，生活质量不能说不受影响，还要承担移植的治疗相关死亡风险，因此除非必要，PNH进行移植的患者并不多，这种情况再补体抑制剂出来以后就更加明显了。最后，希望补体抑制剂的价格能够再亲民些，虽然有的已经进入了医保，但是老百姓还是负担很重，希望这类药物有白菜价的一天，因为虽然这号称是个罕见病，但中国的患者真的不少。