中枢性原始神经外胚层肿瘤

曾辉博士谈：儿童肾母细胞瘤（Wilms‘tumor，WT）精准放疗临床策略1例（男/6岁）复发性B系白血病移植前（海马+垂体+甲状腺+睾丸保护）mTBI-TOMO超分割放疗尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤Ewing在1921年首先描述了这种疾病，认为来源于血管内皮细胞。近年的研究支持尤文肉瘤来源于原始神经组织。尤文肉瘤是骨最常见的未分化肿瘤，也可以发生于软组织，称为骨外尤文肉瘤。另外，近年来逐渐认识的原始神经外胚层肿瘤(peripheralprimitiveneuroectodermaltumor,PNET)是一种具有明显神经分化的肿瘤，也认为是源于原始神经组织。因此，将骨和软组织的尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤统称为尤文肉瘤家族肿瘤。一，流行病学。尤文肉瘤是儿童中仅次于骨肉瘤而居第二位的原发骨肿瘤，约占儿童肿痛的3%-4%。在年龄小于19岁的美国白人儿童中的发生率是3.4/百万1年。(龙文肉瘤以儿童和青少年多见，10-20岁发病者约占60%以上，约30%的惠者发病年龄＜10岁，另外约5%发病年龄＞20岁。男性多于女性，男女比例为1.5~2：1。该病在亚洲和非洲相对少见。二，分子生物学95%的尤文家族肿瘤具有（11;22）或（21：22）的易位。基因的要组包含了22号染色体上EWS甚因的N未端区和11号染色体或21号染色体上两个密切相关的基因（FLI1和ERG）中的一个基因的C末端区。FLI1和ERG和t（11;22）都是转录活化因子Ets的家族成员。大部分这些易位都涉及Ews、FLI1和t（11;22），进而影响到细胞的生长和转化。尽管由EWS-FLI引起肿瘤发生的机制还不清楚，但有研究表明转化生长因子-B（TGF-B）的II型受体是一个作用的靶点。TGF-B是一个抑癌基因。当EWS-FLI1被导入胚胎干细胞后，TGF-BR2的水平就会下降。应用EVS-FLI的反义寡核苷酸可以使TCGF-B的敏感性重新恢复，并阻断含有融合基因的细胞系发生肿瘤。在关于DWS-PLI的研究证实，在重排基因中存在多种基因断裂点。融合转录的差异认为导致了尤文肉瘤的临床表现的不同。最常见的重排，即1型，是eWS的前7个外显子和FLl的第6到9外显子的融合。这种融合基因几乎占所有病例的2/3。2型重排是EWS与FLII的外显子5融合，其余25%的病例属于这种情况。2型重排所产生的融合产物似乎与肿瘤更差的预后相关三、病理学尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤被认为是儿童的小圆细胞肿瘤。在光学显微镜下具有这些特征的肿瘤包括神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤和非霍奇金淋巴瘤。但是尤文肉瘤家族肿瘤的特征是肿瘤细胞被纤维组织分隔。尤文肉瘤家族包括典型的末分化尤文肉瘤、非典型的分化差的尤文肉瘤和分化好的原姶神经外胚层肿瘤，其中原始神经外胚层肿瘤具有明显的神经外胚层分化，这种肿瘤在光学显微镜下可见Homer-Wright，假玫瑰花环结构和免疫组化突触素及神经元特性烯醇化酶等阳性。但尤文肉瘤是分化差的肿瘤，它不形成假玫瑰花环结构，神经标记为阳性，不管神经分化的程度，几乎所有尤文肉瘤家族肿瘤都在细胞膜上表达CD99（MIC2基因产物）。运用荧光原位杂交法可以迅速发现冰冻切片中EWS基因的重排，通过这种技术很容易辨别尤文肉瘤家族肿瘤和其他在形态学上类似的小圆细胞肿瘤。四，临床表现和自然史（一）发病部位股骨是尤文肉瘤最常见的原发部位，古所有病例的20%~25%。下肢还可以发生在胫骨、腓骨或者足骨。所有发生在下肢的肿瘤占新诊断尤文肉瘤的45%。盆腔是尤文肉瘤第二常见的原发部位，占新发病例的20%。盆腔尤文肉瘤可以发生在儲骨、坐骨、耻骨或骶骨。上肢发生的病例占新发病例的12%~16%，其中大多数发生在肱骨。另外龙文肉瘤还可以发生在椎骨、肋骨、锁骨、下颌骨和颅骨，这些部位的病变约占新诊断病例的13%。〔二）症状和体征局限性骨痛是尤文肉瘤患者最常见的首发症状，可见于大约90%的患者。疼痛早期往往为间断性，逐渐发展为持续性。约60%的患者还可以出现局部的肿账。有时龙文肉瘤患者的临床表现与骨髓炎相似，在诊断时有大约有28%的惠者出现发热。根据肿瘤所在部位的不同，患者可以出现跛行、随着呼吸而加重的胸痛等表现。3%的患者在诊断时还可以出现截瘫，继发于椎骨的病变。〈三）转移方式尤文肉瘤的转移大多数为血行转移。诊断时即有20%~25%的患者出现远地转移。最常见的转移都位是双肺和骨，软组织、内脏和中枢神经系统转移少见。淋巴结的转移并不常见。患者可首先由于转移相关的症状来就诊。多发的肺转移可以引起肺功能不全。椎体转移时可引起截瘫。五、诊断（一）实验室检查实验室检查包括全血细胞计数、血沉(ESR)、肝肾功能和骨髓等。白细胞增多时提示肿瘤负荷大或者病变广泛。另外白细胞增多时肿瘤复发的危险性可能增加。治疗前血清乳酸脱氢爾（LDH）水平是判断预后的指标之一，LDH的升高程度与肿瘤的负荷相关。在某些原始神外胚层肿瘤患者中神经元特异性烯醇化酶（NSE)，水平升高，经有效治疗后可以降低。另外，尿3-甲氧-4-羟苦杏仁酸检查用于与神经母细胞瘤的签别诊断。在影像学检查没有发现骨转移的尤文肉瘤患者中仍有可能出现骨髓的侵犯，因此无论原发肿瘤位置大小均需要进行骨髓检查。（二）影像学检查包括胸部X线片、原发和转移部位的X线片和CT、MIRI检查、放射性同位素扫指等。最常见的X线表现为受累骨的溶骨性改变，呈虫噬样，边界欠清。可有葱皮样或放射状骨膜反应。CT，尤其是MRI检查可以清晰地显示原发肿瘤的特征、周围软组织肿物的范围以及肿瘤与周围血管，神经和器官的关系，因此，CT和MRI检查在绝大多数患者中是必需的。放射性核素扫描一方面可以更准确地显示原发肿瘤的范国，另一方面可以明确是否有骨转移。曾辉医生按：建议把PET/CT纳入分期检查六、分期没有正式的专门针对尤文肉瘤的分期系统。临床应用原发骨肿瘤的分期系统，具体如下：原发肿瘤(T)Tx：原发肿瘤无法评估T0：无原发肿瘤T1：胂瘤最大径≤8cmT2：肿瘤最大径＞8cmT3：原发部位有不连线的肿瘤区城淋巴结（N)Nx：区域淋巴结无法评估N0：无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移远处转移(M)Mx：远处转移无法评价Mo：无远处转移M1：有近处转移M.1a：肺辕移M1b：其他部位远处转移组织学分级（G)Cx：分級无法评估G1：高分化一低级G2：中分化-低级G3：低分化一-高级G4：未分化-高级注：尤文氏肉瘤为G4分期IA期T1N0M0G1,2低级IB期T,2N0M0.G1，2低级2A期T1,N0M0，G3，4高级2B期T,N0，M0。G34高级4a期任何TN0M1a任何G4B期任何TN1任何M任何G任何T任何NM1b任何G和其他肉瘤一样，尤文肉瘤患者在胸部X线片或CT扫描中发现的肺结节并非总是恶性的，所以在诊断孤立的肺结节为转移前要进行肺活检。七、治疔尤文肉瘤家族肿瘤治疗的原则是提高生存率和局部控制率，尽量保全功能和减少治疗的并发症。多年的实践证明采用多药联合的全身化疗和手术与放疗的局部治疗，即综合治疗是目前最佳的治疗选择。但是必须提出的是，由于多数患者为儿童和青少年，龙其是长期存活的这些患者中治疗在一定程度上都会造成功能的缺失，因此在选择治疗方式之前，必须考虑到患者的功能恢复和心理接受能力等因素。放疗对尤文肉瘤敏感，但由于下列原因手术的应用在增多：①放疗后的局部失败率介于9%-25%；②手术技术的改进使保留肢体和器官的功能成为可能：③化疗的常规应用使得手术变得更加容易；④放疗可引起第二恶性肿瘤等。但是也要考虑到下列因素对放疗疗效的影响，放疗后的肿瘤局部复发率与肿瘤的原发部位密切相关,四肢病变的局部复发率是5%-10%，而然盆腔病变的局部复发率是15%-70%。相信随着肿瘤影像技术和放疗技术如适形调强技术的应用，盆腔肿瘤的复发率会有所下降。另外，肿瘤的大小直接影响肿瘤的局部控制率，事实上更大的肿瘤更多地接受了放疗而不是手术。研究证实，术前化疗能够明显减少肿瘤的大小、血管的分布和脆性，从而易于手术切除并减少术中肿瘤破裂的概率。因此，手术等局部治疗前的新辅助多药联合化疗已成为标准的治疗方案。（一）手术肿瘤局部控制通过高剂量的放疗或手术切除来达到，但是没有随机分组研究比较在尤文肉瘤的局部治疗中手术切除和放疗哪种手段的局部控制率更高？多数研究显示手术的疗效优于放疗。DuBois2015年报道一项研究包含IVT-0091，INT-0154,AEWSOO31三项前瞻性研究中的非转移性，原发于骨的尤文肉瘤，并且采用相同化疗方案，新辅助化疗之后局部病变得到控制的患者，共465例。当因素分析显示，与单纯手术相比，放疗的局部失败风险显著增加，风险比为2.41(95%CI，1.24-4,68），无事件生存率和总生存率无显著差别。其他很多研究也显示手术的疗效优于放疗如Baccig报道局部只接受单纯放疗的惠者不仅局部控制率差，无事件生存率和总生存率也低于手术治疗组。wilkins等的回顾分析结果也显示：5年总生存率手术组为74%，非手术组只有27%。但也有报道认为放疗与手术的疗效相当。Dunst等报道，从1986~1991年，有177例局限期尤文肉瘤患者接受了化疗后的根治性手术、手术＋放疗（45Gy)）或单纯放疗（60Cy），为了保证治疗的质量，重新复习了治疗的计划。结果显示了年无复发生存率在单纯放疗组为67%，根治性手术组为65%，手术＋放疗组为62%，3组的生在空非治接近。综上所述，如果在功能保护方面手术和放疗相似时，考虑到疗效和放疗有诱发第二恶性肿瘤的可能，局部治疗手段还是推荐手术。（二）放疔放疗是尤文肉瘤家族肿瘤局部治疗的重要手段之一，但尤文肉瘤单纯放疗后的长期生存率只有9%，因此，需要全身化疗和局部治疗的综合治疗。目前认为主要的放疗适应症是：手术不能切除的肿瘤，如原发在盆腔和锥体的肿瘤，手术切除不彻底、切缘阳性或近切缘肿瘤。1.放疗的靶体积Suit概括了20世纪50~60年代的经验后认为，靶区包括整个受累骨且给予原发肿瘤一个较高的局部补量后，骨髓腔的边缘和远端的复发率很低。为丁降低放疗引起的并发症Mareus和Hlaves等使用更小的照射野！肿瘤外放3-5cm/后，局部控制良好。小儿肿瘤组（POG)进一步前瞻性比较了全骨照射和受累野照射的疗效。结果这两种射野放疗后的无病生存率没有差別，因此，这科更局限的、只包括2.0cm边界的射野已经成为多数学者接受的治疗方案。因此，根据现有的文献，放疗靶区的确定原则是：手术或化疗的MRI中所见的骨异常病变和软组织肿块作为CTV.外放。1.5~2.0cm包括亚临床病灶构成CTV。另外根据摆位的误差和患者的移动度进一步确定PTV。但是若肿瘤在诊断时突入体腔，但化疗后脚瘤缩小使正常组织恢复到原来位置者，CTV可不包括化疗前突入体腔的肿瘤。术后放疗野需包括瘤并外放足够的边界，然后对于于木切除不初底者进一步缩野至残留肿瘤部位加量。肿瘤切除不彻底者射野包括整个手术切口是必要的。2放疗的计量早期的研究显示，与放疗剂量小于45Gy相比，放疗剂量为50~60Cy时可获得较好的局部控制率。推荐的剂量是全骨髓腔放疗40~45Gy，然后局部补量至55~60Gy。但根据获得的的文献资料和IESS(InlereroupEwing‘sSarcomaGroupStudy）积累的资料，当放疗的剂量大于40Gy时没有发现放疗剂量和局部控制率之间存在明显的量效关系，而当放疗剂量大于60Gy时也没有明显提高局部控制率，相反却使长期的治疗并发症明是增加。跟据目前的研究证据，现在推荐的标准处方剂量是：肉眼可见肿瘤55.8~59.4Gy/31~33F，显微镜下残留病变50.4Gy。原发椎体肿瘤的放疗剂量为45Gy。常规分割1.8-2.0Cy，每日1次。对于较小的肿瘤不推荐降低放疗剂量，当然肿瘤周围的正常组织在可能的情况下要尽量保护。3.放疗的技术根据肿瘤所在部位和大小等不同采用不同的治疗技术，但总的原则是最大限度地控制肿瘤同时尽量减少与治疗相关的并发症。对于四肢的肿瘤，如果能充分保护正常组织，常采用前后对穿野照射，当然必要时也可以采用斜野对穿或采用楔形板补偿技术。需特别提醒的是，要避免全周性照射，以减少四肢的水肿和功能障碍。对于原发在表浅部位如手足等处的肿瘤，可采用高能X线和电子线混合照射。应采用合适的体位固定技术以保证良好的体位重复性。对于原发在盆腔的肿瘤，要注意保护直肠、膀胱等正常组织。而对于原发于椎体的肿瘤除了要保护脊髓外，对于年龄小的患者，射野要包括整个椎体，同时尽量使整个椎体的照射剂量均匀，以减少畸形等治疗并发症的发生。射野可采用前后对穿或后斜野同时加用楔形板的技术。近年来逐渐应用于临床的适形调强放疗技术能够更好地保护周围的正常组织和器官，也可以使靶区剂量分布更均匀，因此可望减少放疗的并发症，提高局部控制率。（三）化疗多数尤文肉瘤家族肿瘤患者最终失败于远处的转移提示多数患者存在隐匿的转移灶。这个发现预示着在尤文肉瘤的治疗中需常规包括全身化疗，正是由于全身化疗的应用使得从20世纪70年代以来尤文肉瘤的疗效有了显著的提高。早期的研究已经证实了化疗在尤文肉瘤治疗中的重要性。多药联合的化疗方案，包括长春新碱、表柔比星、环磷酰胺和放线菌素D使得在诊断时非转移性患者的总生存率达到50%~75%。POG(PediatrieOncologyGroup）和CCG(ChildrensCancerGroup）的研究比较了长春新碱、多柔比星、环磷酰胺和放线菌素D与这4种药物再加上异环磷酰胺和足叶乙苷的疗效。结果显示5年无病生存率前者为54%，后者为69%(P=0.0005)。其他研究也证实加入异环磷酰胺后能够提高疗效。但是由于异环磷酰胺会对肾小管造成损伤，这使得它作为现固化疗的地位受到挑战。在EICESS.92的研究中，用环磷酰胺取代现固化疗中的异环磷酰胺，结果显示两组失败的风险比为0.91(95%C1,0.55-1.53）。但是该项研究病例数较少，只有155例患者。随后开展了DWRCS-R1研究，旨在比较在强化的诱导化疗后在巩固化疗中是否可以肾毒性性较小的环磷酰胺取代肾毒性较大的异环磷酰胺。在2014年Lerlatay报道了该研究的结果，其有856例恩者入组，中位随访5.9年，3年无事件生存率两组分别为75.4%和78.29，失败发生的风险比为1.12(959CI.0.89-1.41），死亡的风险比为1.09(95%C1,0.84~1.42）。环磷酰胺组血小板减少发生率较高（45%和35%）。但是2~4级肾小管毒性低于异环磷酰胺组（16%和31%)。结果提示在巩固化疗中使用环磷酰胺代替异环磷酰胺有可能对疗效无显著影响，到那时可以减少异环磷酰胺导致的肾小管损伤的发生率。最近WomerRB在2012年报道了COG的高剂量强度（dose-intensive），化疗联合局部放疗及外周血干细胞营救的结果，结果提示高剂量强度化疗进一步提高疗效。八、预后因素非转移性尤文肉瘤经合理治疗后的长期生存率可以达到80%，但其预后受到多种因素的影响，传统意义上，尤文肉瘤患者根据患者的年龄，肿瘤的大小、位置、侵犯的范围、诊断时有无远处转移以及血清乳酸脱氢酶水平来评估后，患者的年龄大于14岁，肿瘤较大（直径大于8cm或体积大于100ml）原发肿瘤位于盆腔，原发肿瘤周围软组织有受侵以及诊断时及有远处转移和血清乳酸脱氢酶的升高均是不良的预后因素。首程化疗后肿瘤在影像和组织学方面的反应是一个明显的反映预后的因素，组织反应差则预后差，而肿瘤完全或接近完全缓解则预后要明显的好，5年的无病生存率达84%~95%。维也纳和纽约的研究都证实在非转移性患者中，EWS-FLI1的融合转录是一个明显的疗效预测因素，两个研究的结果非常相似，5年的无病生存率在转录1型约为70%，而所有其他融合转录类型的5年的无病生行率20%。几乎2/3的患者属于I型组合转录。不过在这个指标用于患者的分层治疗前还需要进一步前瞻性研究，以证实它的有效性。https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388594235

北京中医医院肿瘤科张青：1、原始神经外胚层肿瘤是一种罕见的高度恶性肿瘤，其来源于幼稚神经上皮组织，具有向神经原、神经胶质和间叶方向分化的能力。新的WHO(2000)分类归于神经上皮组织的胚胎性肿瘤，组织学分级为4级，生物学行为高度恶性。在各年龄均可出现，多见于年轻人，男性多于女性，因恶性程度很高，目前又无完善治疗方法，因此预后不良。治疗采用以手术为主的综合治疗方案，其对化疗和放疗较敏感，术后多采用辅助化疗，常用化疗方案为CAV及大剂量顺铂等；近年来，用异环磷酰胺等药治疗也取得良好疗效，但多数病人往往就诊时已有亚临床转移，因恶性程度极高，很快即发生全身广泛转移，预后极差。因此，应提倡早期发现、早期诊断和早期治疗，并不断完善化学治疗方案是提高生存率的重要措施。2、在化疗期间，根据化疗药物的特点，可予健脾益肾为主的生血汤治疗，其与化疗药物配合可以起到减毒增效的作用。