自身免疫性肝病

1.什么是自身免疫性肝病？自身免疫性肝病是一组体内免疫功能异常的特殊类型的慢性肝病，主要包括：自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC)和原发性硬化性胆管炎（PSC）三类，以及同时具备上述两种疾病特征的重叠综合征。此外自身免疫性肝病家族的新成员--IgG4相关性硬化性胆管炎，，它属于系统性IgG4相关疾病的一种局部表现形式，。这几类自身免疫性肝病在临床表现和治疗方面均有明显差异，在临床诊治过程中需仔细鉴别。自身免疫性肝病不是感染性疾病，不会传染。 2.什么情况要考虑自身免疫性肝病？在没有病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等基础疾病的前提下，反复肝功能异常（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶或谷氨酰转肽酶升高）的患者需要考虑自身免疫性肝病。除了常规的抽血检查肝功能以外，还需要抽血检测各种抗体（抗核抗体ANA系列、自身免疫性肝炎抗体、抗线粒体抗体AMA、ANCA抗体等），免疫球蛋白（IgG、IgM、IgG4等），同时需要做腹部B超或弹性B超，腹部磁共振，甚至住院做肝穿刺活检等检查。 3.什么是自身免疫性肝炎（AIH）？AIH是由自身免疫系统攻击肝细胞导致的慢性肝病。多见于中年女性。临床特点除了乏力、腹胀、腹部疼痛，食欲不佳、皮肤眼睛发黄这些共同的表现以外，主要以血氨基转移酶水平升高、免疫球蛋白G升高、血清自身抗体阳性为特征，肝穿刺活检发现中重度界面性肝炎和浆细胞浸润。AIH的标准治疗以糖皮质激素（泼尼松龙）为主，由于AIH具有易反复发作的特点，治疗疗程一般需维持3年以上，为减少复发和避免激素副作用，可在病情缓解后加用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯维持治疗。如不治疗，可能会发展成肝硬化，甚至肝功能衰竭。4.什么是原发性胆汁性胆管炎（PBC）？PBC是肝脏内小胆管慢性进展性的炎症导致的胆汁淤积性疾病。既往称为原发性胆汁性肝硬化，欧洲及美国肝病研究协会2015年将其更改为“原发性胆汁性胆管炎”。本病也多见于女性。起病比较隐匿，发展缓慢。早期可无明显症状，部分患者以“明显的乏力”或“皮肤瘙痒”为首发症状而就医。临床特点包括血清碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高，抗线粒体抗体AMA阳性，免疫球蛋白M升高，肝穿刺活检组织学主要表现为肝内小胆管的慢性非化脓性炎症。PBC治疗以熊去氧胆酸为主，治疗剂量需达13-15mg/kg体重/天。同时PBC患者易合并骨质疏松，建议常规补充维生素D及钙剂。5.什么是原发性硬化性胆管炎（PSC）？PSC是一种病程缓慢、较为罕见、目前仍然发病原因不明的胆道病变。与PBC不同，PSC主要病变在中胆管和大胆管。它主要表现为肝内外胆管系统的弥漫性纤维性增厚、管腔狭窄。患者多为中青年男性，大多数最终发展成肝硬化，甚至肝衰竭。临床特点包括血清碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高、腹部磁共振显示肝内胆管“串珠样改变”，即多发性狭窄和节段性扩张，肝穿刺活检组织学上表现为洋葱皮样胆管纤维化。约80%的PSC患者合并炎症性肠病，如溃疡性结肠炎，所以考虑PSC的病人都建议做肠镜检查。PSC治疗以熊去氧胆酸为主，对于反复胆道感染患者可加用利福昔明帮助肠道去污，内镜介入治疗可以缓解PSC患者胆管梗阻症状。6.什么是IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）？IgG4相关性疾病是一种累计全身系统的疾病，比如可以累及泪腺、腮腺、胰腺、胆管、后腹膜等，如果累及胆管，则称之为IgG4相关性硬化性胆管炎。它可以造成胆管壁增厚，胆管狭窄。主要见于中老年男性，临床特点包括血清IgG4水平升高。穿刺活检可见胆管周围IgG4阳性的浆细胞浸润和席纹状纤维化形成。血生化和胆管影像方面，IgG4-SC与PSC表现相似。IgG4-SC治疗以糖皮质激素（泼尼松龙）为主，大部分患者对激素治疗效果良好，部分应答不佳的患者可以酌情加用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯联合治疗。 7.什么是自身免疫性肝病重叠综合征？自身免疫性肝病重叠综合征（overlapsyndrome）是自身免疫性肝病的特殊类型,其特征是在PBC或PSC的基础上兼有AIH的临床特征，主要包括PBC/AIH重叠和PSC/AIH重叠综合征两种类型，治疗一般需要联合糖皮质激素和熊去氧胆酸治疗。 8.自身免疫性肝病一定要肝穿刺吗？对于血检指标、影像学检查已经较为明确的PBC、PSC患者，不一定要做肝穿。但对血检表现不典型，不能做出诊断的自身免疫性肝病患者，肝活检可以直接了解组织病理变化，做出较为精确的诊断，是反复发生及不明原因的肝病进行诊断的“金标准”。它的诊断价值远高于血检指标或影像学检查。肝穿刺可以发现纤维化或早期肝硬化，对于判断疾病的治疗疗效和预后有着不可替代的作用。 9.糖皮质激素治疗有什么副作用？长期大量使用糖皮质激素可引起高血压、高血糖、骨质疏松、继发感染、消化道出血等副作用，但治疗自身免疫性肝病一般使用的激素剂量较小，大部分患者没有明显副作用。但是为了最大程度减少激素副作用的发生，在激素治疗时注意加强监测血压、血糖，保护胃粘膜，监测骨密度，同时辅以维生素D、钙剂及抑酸剂的使用。10.自身免疫性肝病日常要注意什么？自身免疫性肝病是慢性疾病，平常要注意定期复查，遵医嘱服药，避免随意停药。饮食方面不宜进食脂肪含量过高的食物，如肥肉、动物内脏等，多吃新鲜蔬菜水果和鱼虾瘦肉等优质蛋白食物，保持营养均衡；不建议吃成分不明的补药和土方。免疫性肝病是指免疫功能异常，并非免疫功能低下，不建议盲目进补。另外，由于自身免疫性肝病的病因和发病机制目前尚未完全清楚，自然病程较长，如果反复肝功能异常，但未做自身抗体检测和肝穿刺，导致很多患者不能及时发现和诊治，耽误了病情。在此，建议大家在检查时如有发现肝功能异常时，应及时到医院就诊，早期诊断、及时治疗可以明显延缓疾病进展，改善生活质量。 浙大一院免疫性肝病专科门诊：每周四上午庆春院区9号楼2楼网上预约挂号：支付宝搜索“浙大一院小程序”，选择：预约挂号--庆春院区--感染病科--免疫性肝病专科门诊（庆春）

自身免疫性肝病是因体内免疫功能紊乱引起的一组特殊类型的慢性肝病，主要包括：自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC)和原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）三类，以及同时具备上述两种疾病特征的重叠综合征(overlapsyndrome)。此外还有一种免疫性胆管炎，IgG4相关性胆管炎，也表现为大胆管炎症，属于系统性IgG4相关疾病的一种局部表现形式。这几类自身免疫性肝病在受累部位、发病模式以及治疗用药方面均有明显差异，在临床诊治过程中需仔细鉴别。如果把肝脏比作一颗树，肝细胞就是树叶，负责完成肝脏代谢、解毒等功能，小叶间胆管（小胆管）是小树枝，把肝细胞分泌的物质输送到大胆管后排入肠道，大胆管是连接小胆管和肠道的重要通道。自身免疫性肝炎主要影响肝细胞，表现为肝细胞炎症；原发性胆汁性胆管炎主要影响小胆管，而原发性硬化性胆管炎和IgG4相关性胆管炎主要影响大胆管。上述几种不同自身免疫性肝病具有不同的临床特征，包括发病人群、肝损模式、标志性抗体、病理表现和治疗反应等。一般AIH和PBC好发于女性，而PSC和IgG4相关胆管炎以男性患者多见。从生化指标上看，AIH患者以肝酶（ALT、AST）增高为主，而PBC、PSC和IgG4相关胆管炎以胆管酶（ALP、GGT）增高为主。从治疗上看，AIH治疗以免疫抑制剂如糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等药物治疗为主；PBC和PSC治疗主要依靠熊去氧胆酸为基线治疗方案，部分合并AIH的重叠综合征患者也可加用糖皮质激素等免疫抑制剂；IgG4相关胆管炎一般对糖皮质激素应答良好。自身免疫性肝病为慢性病，需要长期监测和管理，定期复查并根据指标及时调整治疗方案，以最大限度延缓肝脏炎症进展，避免肝硬化发生。浙江大学医学院附属第一医院开设免疫性肝病专科门诊（每周四上午，庆春院区），为免疫性肝病患者提供专业诊治和管理，为您的护肝道路保驾护航。线上预约挂号：支付宝搜索浙大一院小程序-预约挂号-感染病科-免疫性肝病专科门诊（庆春）。免疫性肝病专家：陈燕飞副主任医师（专家门诊：每周一下午、周五上午）。

医学顾事1个月前·中华医学会理事神经外科教授关注自身免疫性肝炎（AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，其发病机制主要可归结为机体对自身组织蛋白失去耐受产生自身抗体及/或自身致敏淋巴细胞，攻击自身靶抗原细胞和组织，发生病理改变和功能障碍。马雄团队近来在AIH领域的研究发现：1）以Veillonella.dispar为代表的肠道菌群紊乱影响AIH疾病活动度，参与肝内炎症发生发展；2）组织定居性CD8+记忆T细胞在AIH中高表达，可能参与疾病进程。目前，由仁济医院牵头的一项有关AIH全基因组关联分析的多中心研究正在进行中，该研究截至今日共入组病例数1717例，其中1622例AIH病例连同6838例正常对照已完成IlluminaGSA芯片扫描，疾病组989例和对照组5064例作为第一阶段的筛选，两组剩余的633例和1774例则作为第二阶段的验证，相信不日便能为我国AIH的遗传学研究带来新的突破。在AIH流行病学方面，国外研究显示自1997年至2015年，AIH发病率由每年1.27/10万人翻倍至2.56/10万人，10年累计全因死亡率为31.9%（27.6-36.5），10年累计肝病相关死亡率（包括肝细胞癌）为10.5%。仁济医院AIH队列的临床研究显示，AIH的高发年龄段为55岁左右，约比国外低10岁，同时，20岁这一年龄段为AIH发病的小高峰，此外，男女比为1:5。2019年AASLD颁布的AIH指南提出AIH的诊断须符合本病特点的肝组织学检查结果支持，并符合以下特征：1）血清转氨酶水平升高；2）血清IgG水平升高和/或一种或多种自身抗体阳性；3）排除其他可导致慢性肝炎的病因，如病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性以及药物可能诱发类似AIH的疾病。AIH的初始血清学检测应包括：1）成人：ANA和SMA；2）儿童：ANA、SMA和抗LKM1；3）如有必要，考虑额外的自身抗体检测以确保诊断.启动治疗前，不典型或疑难病例应请有经验的肝病中心审核或直接转诊。AIH的临床诊断流程图如下：在AIH治疗方面，对于未经治疗的AIH儿童和成人患者，若非肝硬化或急性重症者，AASLD建议将布地奈德联合硫唑嘌呤，或泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤作为初始一线治疗方案，而对于伴有肝硬化的儿童和成人AIH患者或急性重症AIH者，AASLD不建议使用布地奈德。对于一线药物治疗失败、不完全应答或不耐受的AIH儿童或成人患者，AASLD建议使用吗替麦考酚酯（MMF）或他克莫司达到并维持生化缓解，基于易用性和副作用，指南建议在AIH患者中使用MMF优先于他克莫司作为二线临床用药。AIH具体治疗方案总结如下：若一线药物和二线药物均不奏效或耐受，AIH三线药物选择参考如下：AIH的临床表现多样，大多数AIH患者其病隐匿，一般表现为慢性肝病，约25%的AIH患者表现为急性发作，甚至可进展至急性肝功能衰竭。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。对于不同临床表现的AIH，其激素治疗指征和肝移植术时机选择参考如下：在AIH的停药与复发方面，少数患者可以停药并实现AIH长期缓解，血清转氨酶和IgG水平持续正常2年以上者可考虑停药。需要注意的是，停药前的肝组织活检对排除可疑炎症和减少复发率很有价值，但在成年患者中并非强制性。患者在停止治疗后的最初12个月应进行密切监测，之后每年进行一次实验室检查。若患者出现复发，则需立即重新启动治疗，直至生化缓解，之后过渡到长期维持治疗。马雄教授指出，AIH的治疗终点也可仿效乙肝治愈三阶段的说法，“铜牌”为生化缓解，“银牌”为组织学缓解，直至成功“摘金”达临床治愈。最后，马雄教授对AIH目前未被满足的临床需求和未来研究方向进行了简要阐述，首先是要继续完善简单特异的AIH诊断标准，在诊断时鉴别高危患者的新型生物标志物，更好反映肝组织学应答的临床试验替代终点；其次，需对无应答/部分应答患者的二线治疗方案进行优化，开发生物制剂的应用；最后，肝移植术后复发的处理亦不容忽视。

自身免疫性肝病是一组由于自身免疫异常而引起肝胆损伤的慢性疾病，通俗地说，就是自身的免疫细胞“敌我不分”，把自身正常的肝细胞或胆管上皮细胞当作“敌人”进行攻击。 自身免疫性肝病的临床表现 自身免疫性肝病除了乏力、食欲下降、腹胀、肝区不适等临床表现外，不同类型的疾病有其本身的特点。 自身免疫性肝炎（AIH）的病变部位以肝细胞为主，以50岁左右的中年女性多见，其特征是血清转氨酶有不同程度升高，血清免疫球蛋白IgG（或γ-球蛋白）水平显著升高，血清抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体I型抗体或抗肝细胞胞质I型抗体等自身抗体阳性。 原发性胆汁性胆管炎（PBC）的病变部位以小叶间胆管和小胆管为主，以50岁以上的女性多见。临床上可有皮肤瘙痒、上眼内眦部出现黄色瘤，肝功能检查以肝内淤胆为特征，表现为总胆红素升高，直接胆红素升高超过间接胆红素，同时有碱性磷酸酶和谷氨酰转移酶显著升高。血清免疫球蛋白IgM显著升高，血清抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性。原发性硬化性胆管炎（PSC）的病变部位以肝内大胆管为主，少数可波及到肝外胆管，以40岁左右中年男性居多，多数患者同时合并有溃疡性结肠炎。与原发性胆汁性胆管炎相比，原发性硬化性胆管炎的发病率更低，但临床表现和实验室检查两者相似，内镜下逆行性胆管造影或经皮经肝胆管造影有助于区别。 哪些情况下需要考虑自身免疫性肝炎？ 任何年龄的患者当出现不明原因的转氨酶增高，伴或不伴疲劳乏力、恶心呕吐、厌食、腹痛黄疸等症状时，或转氨酶及症状反复，则需要警惕自身免疫性肝炎。 尤其当患有其他自身免疫性疾病如桥本氏甲状腺炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等，更需要警惕合并自身免疫性肝炎。此时应及时去医院配合专科医生检查，能够早期诊断及治疗，延缓疾病的进展，改善生活质量。 自身免疫性肝病治疗 不同疾病类型有不同的治疗方案，还需结合患者情况个体化调整。 ①一般治疗：一般治疗方法以对症和营养支持为主。 ②药物治疗：仅服用保肝药物是不够的，需要服用一些特殊的药物，比如AIH需要服用激素，PBC需服用熊去氧胆酸。