肝病

治疗上停用可疑药物最为重要。急性肝衰竭可短程静脉注射乙酰半胱氨酸（儿童不宜）。糖皮质激素对特定的患者可能有益如严重超敏反应、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（DRESS）、及肝活检显示自身免疫特征。可疑药物的再激发是确诊最有利的证据，除非预期获益高于该药物导致的严重或危及生命的情况，通常应避免使用。一旦停用相关药物，大多患者（80%）完全康复没有后遗症。高达10%伴有黄疸的重症肝细胞损伤型存在死亡风险。高总胆红素、INR延长及低白蛋白血症是预后不良的最高风险指标。胆汁淤积型的慢性风险较高，极少（＜1%）肝内胆管消失将发生进行性和致命的胆管缺失综合征。4几种特殊常用药的肝损伤4.1对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚是剂量依赖性肝毒素，24小时内服用超过4克或数天内过量服用，引起围中央静脉肝坏死，12-24小时内可出现恶心呕吐，72小时达高峰，而后迅速缓解，少数爆发超急性肝衰竭，合并脑病、凝血功能障碍、酸中毒则预后不良，或需要肝移植。显著的血清转氨酶升高和低胆红素是肝生化特点。大多患者将在7天内完全康复。早期活性炭服用和洗胃。N-乙酰半胱胺酸是有效的解毒剂，口服或静脉注射负荷剂量后给于数天的维持剂量，若能12小时内给药，可使肝脏损伤最轻，超过12小时仍可应用。4.2异烟肼近40年来，异烟肼治疗常进行肝功能基线评估。“美国药物性肝病实践指导”认为，这种方法对肝毒性监测不能证明比临床症状评估更好，每月一次的实验室监测可能导致不少患者过早地终止治疗[1]。异烟肼可使血清肝酶一过性升高，继续用药，也可自限性下降，可能与代谢和免疫适应性有关。患者异烟肼肝损伤宣教很重要，做好肝功能监测，尤其对高危人群如肝功能基线评估异常、病毒性肝炎、酗酒、使用其他肝毒性药物、潜在肝病或艾滋病毒感染，以及孕妇，应进行每月肝功能监测。肝损伤后再用异烟肼虽然仅有10%产生肝损伤，但是，仅在少数情况下如活动性耐药性结核病方可试用。4.3甲氨蝶呤长期使用甲氨蝶呤可能导致肝脂肪变性和肝纤维化，嗜酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血症和肥胖等叠加更易诱发，需要系列肝酶监测和了解肝纤维化程度，累积剂量3.5-4.0克时须肝弹性检查、肝活检。4.4他汀类他汀类药物，即七种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂药物，临床广泛应用，肝毒性风险较小，治疗前应肝脏生化指标评估。用药初期约20%患者可发生自限性转氨酶升高，显著异常少见，常为急性胆汁淤积型和肝细胞损伤型，自身免疫型较少。代偿性慢性肝病或肝硬化也可使用，由于药物的肝脏代谢，失代偿肝硬化应避免使用，但在评估分险与收益后也可个体化小剂量使用。4.5免疫治疗免疫检查点抑制剂是单克隆抗体，每2-4周单独或联合应用。免疫性肝损伤大多发生在6-12周内，表现为无症状肝损伤，治疗开始和各治疗周期均需监测。晚期癌症发生的肝损伤仅30%为免疫相关性肝损伤，需要与肝转移、败血症等原因鉴别，增强CT、磁共振评估非常重要。皮质类固醇治疗后持续肝毒性3级或黄疸，可考虑肝活检。肝活检常表现为肝小叶性或门脉周围炎症。免疫性肝损伤分级及处理：肝损伤1级：谷丙转氨酶介于1-3倍正常值上限(ULN)和/或总胆红素介于1-1.5倍ULN。可继续治疗，增加实验室监测。肝损伤2级：谷丙转氨酶介于3～5倍ULN，总胆红素介于1.5～3倍ULN。停用免疫检查点抑制剂，强的松每天0.5–1.0mg/kg。肝损伤3级：谷丙转氨酶介于5～20倍ULN，总胆红素介于3～10倍ULN。永远停用免疫检查点抑制剂，静脉注射类固醇激素每天1-1.5mg/kg。肝损伤4级：谷丙转氨酶>20倍ULN，总胆红素>倍10ULN。肝损伤5级：致命性肝毒性。

药物性肝损伤的诊断依赖于排除法，即排除其他肝损伤病因而诊断。尚无方法或试验来验证何种可疑药物引起的肝损伤。2.1血清学检测血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶以及总胆红素仍然是药物性肝损伤检测和分类的主要指标，而血清白蛋白和国际标准化比率（INR）则是疾病严重性的标志。血清谷草转氨酶升高除肝脏外，还可见于心脏和骨骼肌等脏器病变，肝损伤时通常合并谷丙转氨酶的升高。一例“慢性肝损伤”患者近期就诊，3年来血清谷草转氨酶持续升高，达200U/L以上，而谷丙转氨酶正常，这种单一的谷草转氨酶异常，应更多考虑其他疾病，见图。广泛的共识认为，谷丙转氨酶或谷草转氨酶轻度升高可能是由于机体对药物的适应性和可逆性肝脏反应（如他汀类）或已有肝病（如脂肪肝）所致，不应归类为药物性肝损伤[2]。对于药物性肝损伤的肝酶异常值各国定义有所不同，个人认为欧洲指南[2]比较合理，药物性肝损伤病例定义为符合下列任一项者：1、谷丙转氨酶≥5倍正常值上限（ULN）；2、碱性磷酸酶≥2ULN；3、谷丙转氨酶≥3ULN，同时总胆红素＞2ULN。治疗前肝酶异常值则取代ULN并修改基线比例。2.2临床类型可分为转氨酶升高为主的肝细胞型、碱性磷酸酶升高为主的胆汁淤积型以及混合型。依据R值可精准分类：R值＝ALT/ULN÷ALP/ULN，R值>5为肝细胞性，R值<2为胆汁淤积性，R值介于2和5之间则为混合型。病程中各临床类型可转化，一种药物可产生不同类型的肝损伤。2.3病史追溯大多药物性肝损伤发生在开始用药的六个月内。有些潜伏期会更长些，如呋喃妥因、甲氨蝶呤等，也可停药后出现肝损伤如阿莫西林－克拉维酸等，超敏反应则在用药后24-72小时即可发病。因此，疑似药物性肝损伤时，需要详细追问近半年的用药情况。停药治疗后肝功能持续下降也是诊断的重要依据，下降缓慢或持续异常需排除其他病因。此外，转氨酶持续异常可能预示慢性化演变，总胆红素和碱性磷酸酶持续升高二个月强烈提示慢性可能。偶尔，用于皮肤、眼睛或耳朵的局部外用制剂也可引起肝损伤。2.4肝活检肝活检为非必须检查项目，肝生化结果或症状没有改善或持续黄疸等严重或迁延者，应考虑肝活检。肝活检有助于排除其他肝脏疾病，可明确肝损伤严重程度，提升诊断可信性。疑似慢性胆汁淤积性药物性肝损伤肝穿刺结果[见图]药物性肝损伤表现为多种组织学变化，肝活检有助于明确肝损伤类型。急性肝细胞性肝损伤和合并炎症坏死多见，可伴或不伴轻度胆汁淤积的急性或慢性肝炎。表现为不同程度的小叶和门脉炎症、界面性肝炎、细胞凋亡、肉芽肿、凝固性坏死以及融合性或桥接性坏死。药物诱导与特发性自身免疫性肝炎病理变化相似，难以鉴别，病例报道的诱导药物有呋喃妥因、米诺环素、双氯芬酸、他汀类药物和抗肿瘤坏死因子等。自身免疫性肝炎病理特征如界面性肝炎（汇管区或汇管区周围不同程度的坏死性改变，浸润细胞以淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞为主）、穿入现象（淋巴细胞进入肝细胞）和玫瑰花环排列（数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心可见扩张的毛细胆管，形似玫瑰花环）在药物诱导的自身免疫性肝炎发生率分别为89%、34%和40%。后者常见门静脉中性粒细胞浸润并伴有胆汁淤积，而特发性为慢性“肝炎”类型，界面性肝炎也以浆细胞为主。纤维化的存在有助于二者鉴别。免疫检查点（如PD-1）抑制剂导致的肝损伤报道逐渐增多，临床上称为免疫相关性不良事件。大多为肝细胞损伤类型，约70%是全小叶性肝炎，约20%为肝小叶中心凝固性坏死。与自身免疫性肝炎不同，炎症浸润浆细胞不占主导，主要包括T淋巴细胞，CD8+细胞较CD4+细胞数目多。总的来说，硬化性胆管炎、黄疸和肝衰竭少见，大约三分之一的重症甚至可能自发好转。胆汁淤积型肝损伤的组织学变化包括急性胆汁淤积、慢性胆汁淤积和急性胆汁淤积性肝炎。胆汁淤积型较易形成慢性。急性胆汁淤积中，无炎症的胆汁淤积即所谓清淡（bland）胆汁淤积可能是特有的组织学变化，表现为胆汁淤积于扩张的胆小管和肝细胞胞浆内。急性胆汁淤积肝炎是伴较明显小叶炎症的胆汁淤积。慢性胆汁淤积则表现为胆汁淤积持续存在，或出现严重的胆管损伤甚至进展为胆管缺失。胆管缺失超过50%，称为胆管缺失综合征。少见的组织学表现有脂肪肝、药物诱导的脂肪变性和药物诱导的脂肪性肝炎。脂肪变性可以是纯微泡（与线粒体损伤有关）、混合微泡、大泡及纯大泡状。微泡脂肪变性超声检查难以发现，亦无肝肿大，仅肝活检才能证实其存在。另外，尚可见非特异性组织学特征和轻微病变如肝窦内衬细胞激活、蜡质样巨噬细胞、肝细胞细玻璃样胞浆。坏死和肝管反应的严重程度与不良预后有关。嗜酸性粒细胞和肉芽肿提示预后良好。慢性肝损伤为持续6个月以上，或发现显著肝纤维化、肝硬化。参考文献[2]

常见的良性肝结节有哪些？1.肝囊肿这是一种常见的良性肝瘤，可能源于胆管或淋巴管的发育问题，有着先天性和遗传性。就像肝脏里的“小水泡”，一般小于5厘米的囊肿不用管它，只要定期复查超声，看看它有没有长大就行。如果囊肿长大了，可能需要外科、超声科或介入科的帮助，给它引流或者切除。2.肝血管瘤这也是一种常见的良性肝瘤，生长缓慢，不会癌变。大部分患者为30-50岁女性，且大部分肝血管瘤都不会有症状，但如果长大了可能会让人觉得腹胀或者右上腹不适。别担心，只有大约10%的肝血管瘤需要治疗。3.局灶性结节性增生（FNH）这是另一种常见良性肝瘤，也主要发生在女性身上。FNH通常大小不超过5cm，由于血供不均引起，并且边界清晰、无包膜、不会癌变。听起来很复杂，其实就是肝脏里的一小块增生组织，但有时候超声可能看不清，所以建议结合增强影像学检查来明确诊断。4.肝硬化结节这是慢性肝病患者的“老朋友”了。虽然它们可能会发展成肝癌，但只要定期随访复查，一旦发现不对劲，及时处理，就不会出大问题。

什么是肝结节？首先，我们得了解一下什么是肝脏。肝脏是我们身体中最大的实质性器官，它像一个超级工厂，负责生产、储存和分配各种重要物质。同时，它也是个勤奋的清洁工，帮助我们排除毒素和废物。肝脏内部有许多肝小叶，而肝小叶中的肝细胞会形成一个个的肝结节。当肝结节过大或者数量过多时，就会形成肝脏结节。肝脏结节是肝脏内部的一种异常结构，可能是良性的，也可能是恶性的。通俗的说，“肝结节”就是就是在肝脏这个“工厂”里面出现了一个或多个“小包”，占据了部分正常肝脏组织。但是，这并不意味着肝脏结节就是肝癌。这些结节可能由于各种原因形成，良性的肝结节包括肝囊肿、血管瘤、局灶性结节性增生等，它们通常不会对健康造成威胁。而恶性的肝结节则可能是肝癌或者其他类型的癌症转移至肝脏所形成的。其中肝癌是一种恶性肿瘤，通常由肝炎、肝硬化等疾病发展而来。肝癌早期可能没有明显的症状，但随着病情的发展，可能会出现肝区疼痛、食欲不振、消瘦等症状。

肝癌防治最重要的一条，早诊早治，直接关系到病人疗效，越早发现，疗效越好。如何做到早诊断，其实也很简单，对于有肝病基础的患者，半年一次的主动监测，甲胎蛋白，肝功能，超声或者核磁共振(无辐射)。这个病人第一次肝癌根治术后六年半，坚持抗病毒药物治疗，坚持定期主动监测，这次发现六毫米的新发肝癌，早早期肿瘤，再次接受手术。术后不需要接受肿瘤的任何治疗仍然坚持定期主动检查就可以。

獭尾肝不是疾病，是肝脏的形态变异，为良性改变，不影响人的生活和工作，检查过程中发现獭尾肝时，不必过度紧张。1、正常肝脏位于人体上腹部，一般不会超过左侧的腋中线，肝左叶向左后方延伸时称为獭尾肝。由于肝门静脉主干与左支的夹角较小，致使左半肝供血不足，左外叶后部肝组织逐渐退化，遗留的残迹称为肝纤维附件或肝纤维垂，其内可有少许肝组织和迷走肝管，若其内仍有完整肝组织，形成的肝叶就是獭尾肝。2、影像学表现。肝左外缘向左后方延长、弯曲，尖端超过腋中线。延长部分肝组织与正常左外叶血管相连，CT或MRI扫描中，其密度与其余肝组织一致。左叶间裂位于椎体右缘右侧。獭尾肝与脾脏紧贴，部分断层易误认为脾脏。3、獭尾肝样的肝脏并没有特殊异常，正确认识獭尾肝可以减少临床误诊。可定期进行体检，积极关注自身的健康动态，发现异常时及时进行治疗。当身体肝脏部位出现疼痛感、不适感时，可能是肝脏疾病引起，应该及时前往医院就诊，完善相关检查，由医生明确诊断后，进行针对性治疗，以免延误病情。

CT也是目前最常使用的检查手段之一，因此，发现各种病灶的频率越来越高。肝内的结节经常会表述为高密度结节或者低密度结节。那么啥是高密度结节呢？需要指出的是，高密度结节是一种CT下的描述，CT是利用X线穿透组织的能力成像，密度越高，越无法穿透，CT图片下表现为高亮的区域，比如骨头。CT下表现为比周围正常的肝组织更亮，本身不是对病灶性质的判断，比如是不是肝癌等，判断性质需要结合超声造影、增强CT或磁共振，病史及化验等综合判断。肝内的高密度结节一般是肝内的结石或钙化，通常小的1-2mm，大者1-2cm甚至更大；单发或者多发；小至胎儿，大致百岁老人，全年龄段均有。一般观察即可，除非位于大胆管内，需要外科干预。弥漫型的肝内钙化罕见，多因特殊的疾病或者用药所致。我在前面均有专门的文章介绍。少见的疾病包括各种良恶性肿瘤合并钙化，包括但不限于肝囊肿、原发性肝癌、肝转移癌、畸胎瘤等，这些肿瘤有的常见，但合并钙化者少见，因此，均建议进一步行增强CT、核磁共振等检查，明确性质，避免漏诊、误诊。每个患者均有特殊性，具体病因、治疗指征和方式请咨询专科医生。欢迎转发给有需要的亲人朋友。

运动锻炼可以强身健体、预防疾病，还可以缓解压力，提高生活质量。但很多慢性肝病患者对运动锻炼有顾虑，觉得自己不能也不敢运动。一方面身体的疲劳限制了患者的运动能力。的确，疲劳是很多慢性肝病的共同症状，尤其是原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者，机制可能与针对抗线粒体抗体（AMA）的自身抗体反应介导线粒体功能障碍，引起肌肉酸中毒，导致运动后肌肉pH值恢复时间明显延长有关。另一方面，传统观念的医生要求肝病患者多静养休息，减少运动量。但实际上，适当的运动锻炼和体力消耗对慢性肝病患者的病情是有益的。越来越多的研究表明，锻炼是各种慢性肝病治疗的重要辅助手段，能够提高患者生活质量，改善疾病预后。为什么要锻炼？对于慢性肝病患者来说，运动锻炼有以下潜在益处：预防肝纤维化——运动锻炼有助于预防脂肪肝、血糖升高、糖尿病和血胰岛素抵抗等导致肝纤维化和肝硬化的高危因素。研究表明定期锻炼可降低丙型肝炎患者肥胖发生率，减少肝纤维化和肝硬化的发生。改善肝性脑病和门脉高压——高血氨是导致肝性脑病的主要原因，运动可以增强骨骼肌，骨骼肌可以帮助清除血氨。同时研究还发现运动可以降低门脉压力，减少肝硬化进展。改善情绪——抑郁是慢性肝病患者的常见问题，也可能是来自干扰素等药物治疗的不良反应。经常锻炼有助于通过刺激内啡肽的释放和调节神经递质水平，促进幸福感和力量感，缓解抑郁情绪。增强血液供氧——定期锻炼可以提高心血管系统的效率，增强血液的携氧能力，将更多的氧气输送到肝脏，从而改善肝脏功能。减少肌肉萎缩——力量训练有助于肌肉生长和维持，可以预防或延缓晚期肝病中出现的严重肌肉萎缩。改善骨代谢——骨营养不良是慢性肝病，尤其是胆汁淤积性肝病的常见并发症之一。运动锻炼可以防止骨量流失，增加骨质强度，预防骨质疏松。降低跌倒风险——跌倒对肝硬化患者来说尤其危险，因为跌倒后的损伤经常很难恢复，锻炼有助于增强力量，从而减少跌倒发生。选择哪种运动方式？有氧运动和力量训练都对肝脏有好处。有氧运动如步行、骑自行车、慢跑和游泳等可以提高心血管系统给血液充氧并将其输送到肝脏和身体其他部位的能力。力量训练如器械训练、瑜伽等有助于保持骨量，增加肌肉力量和质量，并有助于通过提高新陈代谢来防止体重增加。如何开始？第一：低起步，慢慢来。如果本身肝病比较严重或长时间没有锻炼，可以从走路或者低强度的力量训练如靠墙俯卧撑、瓶装水举重练习等开始，每周锻炼三次。每次训练可以包括10到20分钟的有氧运动和一些负重运动。在此基础上逐步提高锻炼强度和延长时间，直到每周锻炼五次或五次以上。第二：寻求专业指导。请经验丰富的健身专业人士帮助你制定一个计划，安全地开始恢复力量和体能，并在体能恢复时逐渐增加运动量。第三：坚持下去。刚开始锻炼的时候，进展可能是缓慢而痛苦的。但即使是受到慢性疾病困扰的机体状态也可以通过持续的锻炼获得改变。往往经过一个月、两个月和三个月后，会感觉到更强壮、更健康的状态，对生活总体上也会更积极。还有哪些要注意的地方？最重要的是跟随自己身体的节奏，在能力范围内开始，同时逐渐提高强度。同时配合其他健康生活方式，如吃新鲜的食物，健康的烹饪方式，避免酒精、糖和任何不必要的保健品和药物。保证每天充足的水分、充足的睡眠，最大限度地提高锻炼的益处，提升机体代谢功能。美国运动医学会对50-64岁合并临床显著慢性病成年人的锻炼建议：中等强度有氧运动至少每周5天，每次持续30分钟，或高强度有氧运动每周3天，每次20分钟。（证据等级为IA）中等强度和高强度运动锻炼可以组合进行。（证据等级IIB）还应进行中等强度及以上的肌肉力量训练，提高主要肌肉群的肌肉力量和耐力，每周2天以上，每次8-10组，重复10-15次。（证据等级IIA）每天至少10分钟的柔韧性练习。（证据等级IIB）高于有氧运动和肌肉强化活动最低建议量的运动能提供额外的健康益处，更有助于增进身体健康。（证据等级IA）中等强度有氧运动是指相对于一个人的有氧适能强度中等的运动。在一个10分制的量表，坐着是0分，全力以赴是10分，中等强度的活动一般指5分或6分，运动时伴随有心跳和呼吸明显加快。高强度有氧运动在同样的尺度上分值是7或8，会使心率和呼吸大幅度上升。上述运动推荐量都不包括日常生活中的轻度运动(如自理、烹饪、散步或购物)或持续时间少于10分钟的中等强度的运动(例如，在家或办公室周围散步)参考资料：1.https://www.liversupport.com/exercise-for-chronic-liver-disease/2. BerzigottiA,SaranU,DufourJF.Physicalactivityandliverdiseases.Hepatology.2016Mar;63(3):1026-40.3. AmericanCollegeofSportsMedicine.AmericanCollegeofSportsMedicinepositionstand.Progressionmodelsinresistancetrainingforhealthyadults.MedSciSportsExerc.2009Mar;41(3):687-708.