凝血功能障碍性疾病

1、头孢哌酮钠舒巴坦钠引起凝血功能异常的机制引起凝血功能异常机制如下：①头孢哌酮分子结构中N甲基硫代四氮唑侧链可能在肝脏代谢成二聚体，干扰谷氨酸代谢，致凝血酶原生成减少，是引起凝血功能异常的主要原因。②头孢哌酮主要由胆汁排泄，肠杆菌对第3代头孢菌素药物敏感，肠杆菌受到抑制可直接导致维生素K生成减少，肠杆菌还能与体内维生素K作用使其消耗增加，以上共同作用导致维生素K缺乏，从而影响维生素K（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成，引起凝血机制异常导致出血。③头孢哌酮与二磷酸腺苷竞争性地与血小板膜受体结合，使二磷酸腺苷激活血小板凝聚作用减弱。④第3代头孢菌素类药物成为免疫介导物及半抗原形式破坏血小板，引起血小板数量减少和功能下降，影响凝血机制，并可能导致微循环血管壁通透性增高，血液通过扩大的内皮细胞间隙和受损的血管基底膜漏出血管外，致漏出性出血。⑤头孢菌素类药物可能影响黏膜上皮的前列素合成，导致黏膜屏障功能减弱、黏膜功能损害引起出血。有研究表明，每日进食＜1000ml的患者在接受头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗后发生凝血功能异常的风险明显高于进食量≥1000ml患者，进食减少是间接诱发凝血功能异常的危险因素。患者术后禁食，并且多次使用广谱抗生素，导致肠道正常菌群失去平衡，从而减少维生素K的合成。2、头孢哌酮钠舒巴坦钠引起凝血功能异常的处置和预防在临床使用头孢哌酮钠舒巴坦钠的过程中，如果发生凝血功能异常时，需先排除先天性和遗传性因素，结合临床用药及患者自身情况，确定是否为药物不良反应。如怀疑为头孢哌酮钠舒巴坦钠引起，应立即停药，输注维生素K1，严重时需要输注新鲜的冰冻血浆凝血因子。停药后观察凝血功能指标是否恢复正常范围，如恢复正常值，应考虑为头孢哌酮钠舒巴坦钠引起不良反应，医生应当考虑更换药物治疗方案避免不良反应再次发生。肝肾功能不全是导致凝血功能异常的高危因素，王宇等研究提出头孢哌酮钠舒巴坦钠引起凝血酶功能异常原因并非对肝肾损害，而是药物在体内蓄积。故对于高龄，肝肾功能不全，基础疾病较多的患者，如果需使用头孢哌酮钠舒巴坦钠时应密切监测凝血功能指标和肝肾功能指标，并进行维生素K1预防使用。另外，在患者食纳变差的情况下，应积极鼓励患者少食多餐，加强饮食，保持正常的肠道功能。3、总结头孢哌酮钠舒巴坦钠是临床应用较为广泛的含酶抑制剂的抗菌药物，随着使用量的增多，其引发的不良反应也逐渐凸显。近年来，头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗后出现凝血功能异常的现象陆续增多。有研究指出，大部分患者以老年高龄患者为主，胃纳差，应用头孢哌酮钠舒巴坦钠前肝、肾功能基本正常。另有研究提出用药后凝血异常出现时间在3～15d，平均6.59±3.24d，半数患者无临床出血征象，其余患者以皮肤出血点，血尿等表现居多。临床医生应用常规剂量头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗3d后需监测凝血功能，警惕出血表现，尤其是胃纳差，高龄患者可加入维生素K预防性用药。

凝血功能检查是临床工作中很常见的一种实验室检查，其中涉及多个指标，每个指标代表着不同的意义。一、明确凝血机制生理性凝血机制如下图所示：二、牢记各项指标含义⒈PT（凝血酶原时间）：11～17s。监测口服抗凝剂用量的首选指标，超过正常对照3s以上为异常。在口服抗凝剂（如华法林）的过程中，维持PT在正常对照的1～2倍最为适宜。⒉PT%（PT活动度）：70～150%。与凝血酶原时间的意义相同，且更能准确地反映凝血因子的活性。肝脏是合成凝血因子的重要器官，因此PT%的高低能够反映肝细胞损伤的程度。如果PT%持续下降而无上升趋势，则提示预后极差。⒊INR国际标准化比值：0.8～1.5。目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂（如华法林）的用量，且较凝血酶原时间更准确。⒋APTT（活化部分凝血活酶时间）：28～43.5s。检查内源性凝血因子的一种过筛试验，用来证实先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它们相应的抑制物，超过正常对照10s以上为异常。由于肝素主要是内源性凝血途径，所以是用来监测普通肝素的首选指标，使其延长1.5～2.5倍为宜。⒌FBG（纤维蛋白原）：2～4g/L。即凝血因子Ⅰ，由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质。FBG超过正常值上限是冠状动脉粥样硬化心脏病和脑血管病发病的独立危险因素之一。⒍TT（凝血酶时间）：14～21s。反映纤维蛋白原转为纤维蛋白的时间，超过正常对照3s以上为异常。⒎FDP（纤维蛋白原降解产物）：0～5μg/mL。纤维蛋白原和纤维蛋白被血浆素分解后产生的降解产物，反映纤维蛋白溶解功能，FDP≥20μg/mL有诊断意义。⒏D-二聚体：0～0.5μg/mL。纤维蛋白单体经活化凝血因子XⅢ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。其含量变化可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标志。溶栓过程用药前、中、后动态检测D-二聚体浓度变化对监测溶栓药物的效果有较大的临床价值。三、灵活结合临床实际1.急性心肌梗死溶栓治疗接诊急性心肌梗死患者时，急诊凝血功能检查是必不可少的。对于急性ST段抬高型心肌梗死患者，在肝素及静脉溶栓治疗前应检测凝血指标，检测APTT或活化凝血时间（ACT），为后续溶栓及抗凝治疗提供对照值。指南要求确诊STEMI后应立即启动肝素化抗凝治疗，静脉注射普通肝素4000U（50～70U/kg），继以12U/（kg·h）静脉滴注。溶栓过程中及溶栓后应检测APTT或ACT至对照值的1.5～2.0倍（即APTT20～70s），通常需维持48h。之后可根据情况换用皮下注射低分子肝素，皮下低分子肝素常规不需监测APTT。2.口服抗凝药物疗效监测1）华法林华法林是性价比较高的经典抗凝药物，主要用于房颤卒中预防，机械心脏瓣膜置换患者（MHV）预防血栓形成和深静脉血栓栓塞（VTE）的治疗。中国人群推荐初始剂量2～3mg/d，老年患者、肝功能损害、充血性心衰、出血高风险患者可酌情减量。治疗房颤、静脉血栓形成、肺栓塞、心脏瓣膜病等大多数情况下INR治疗目标为2.0～3.0，预防深静脉血栓形成时为1.5～2.5，二尖瓣置换术后为2.5～3.5，推荐治疗2～4周达标。由于华法林治疗窗口较窄且个体差异大，易受其他药物、食物的影响，需密切监测凝血功能及INR：①初始阶段1～3天需复查INR，控制较好1周后改为每周复查1次直至第4周，INR达标并稳定后（连续3次在治疗目标范围内），每4周复查一次INR；②若初始剂量治疗1周INR不达标，应根据INR每次增减原服用剂量的10%～15%并连续监测INR（每3天1次）直至达标；③若持续稳定的INR偶尔有波动，只要INR不超过3.5～4.0，可暂不调整，2～4d后再复查INR，根据结果调整；若INR＞4.0但不伴有出血，可停止给药1次或数次，一般停药3d后INR会下降至治疗范围。2）新型口服抗凝药新型口服抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）和Xa因子抑制剂（利伐沙班），具有稳定的剂量相关性抗凝作用，不需常规监测凝血功能，但对抗凝药物疗效评估还是有一定意义的。APTT可对直接凝血酶抑制剂的用量进行定性评估：APTT正常提示抗凝效果不佳；延长1.5倍提示达到预期抗凝水平；如果药物浓度低谷时（即摄药后12～24h）的APTT水平仍超过正常上限2倍，提示较高的出血风险，尤其在存在出血风险因素的患者应格外注意。PT可对Xa因子抑制剂的用量进行定性评估，延长至基线值2倍以上应警惕出血风险。3.肺血栓栓塞（PE）对于肺栓塞的诊疗，主要基于患者临床表现、患病风险评估（如有无静脉血栓栓塞症及其诱发因素）、D-二聚体测定和影像学检查（主要为肺血管造影CTPA）。CTPA是肺栓塞诊断的金标准，ESC指南推荐D-二聚体用于血流动力学稳定的疑似中低可能性的急性PE的排除性诊断，而年龄校正的D-二聚体临界值可提高诊断的特异度。4.深静脉血栓（DVT）筛查DVT是血液在深静脉内异常凝结引起静脉回流障碍性疾病，好发于下肢，血栓脱落可引起肺动脉栓塞（PE），DVT与PE统称为静脉血栓栓塞症（VTE）。D-二聚体可用于急性VTE的筛查，敏感性较高，而特异性差。

导致疼痛de那些血管疾病雷诺现象（也称为雷诺氏病或雷诺氏综合症）雷诺现象包括因暴露于寒冷或应激而引起的手指小动脉痉挛，有时是足趾小动脉痉挛。某些职业暴露会导致雷诺氏症。发作会导致该区域暂时缺乏血液供应，导致皮肤呈白色或蓝色，并感觉寒冷或麻木。在某些情况下，雷诺氏症的症状可能与狼疮、类风湿性关节炎和硬皮病等潜在疾病有关，存在自身免疫反应成分。伯格氏病（Buerger's Disease）伯格氏病最常影响中小动脉和静脉。尽管原因不明，但与烟草使用或接触密切相关。手臂和腿的动脉变窄或阻塞，导致手指、手、足趾和足部的血液供应不足（缺血）。疼痛发生在手臂、手上，更常见的是腿和足部，即使在休息时也是如此（静息痛）。动脉严重阻塞时，组织可能会坏死（坏疽），需要截去手指和足趾。另外，浅表静脉炎症和雷诺氏症状通常发生在伯格氏病患者身上。外周静脉疾病静脉是柔软的血管，内部带有瓣膜，称为静脉瓣膜。当肌肉收缩时，瓣膜打开，血液通过静脉流动。当肌肉放松时，瓣膜关闭，避免静脉血倒流，因此，在肌泵的作用下，使血液在静脉中沿一个方向流动。如果静脉内的瓣膜受损，瓣膜可能无法完全关闭。这导致血液在两个方向上往返流动。当肌肉放松时，受损静脉内的瓣膜将无法兜住血液。这会导致血液在静脉内倒流淤积而引起静脉肿胀。浅静脉隆起并在皮肤下表现为迂曲的蚯蚓样。这时血液通过静脉更慢地移动，它可能会粘在血管壁的两侧并可能形成血凝块（血栓）。这种情况会导致包括腿部沉重、疼痛和皮肤变化在内的症状。外周动脉疾病外周血管疾病 (PVD) 或外周动脉疾病 (PAD) 有时被称为“循环不良”。它通常是指腿部动脉变窄，导致流向肌肉的血液减少。PAD 还会影响手臂、消化道和颈部的动脉。这时由于高胆固醇、糖尿病、吸烟、高血压、不活动和肥胖引起的动脉粥样硬化（胆固醇斑块导致动脉硬化和变窄）引起的。腿部 PAD 最常见的症状是跛行，即行走时疼痛，休息后缓解（间歇性跛行）。走路时，可能还会感到腿部或臀部肌肉抽筋或疲倦。静脉曲张静脉曲张是指皮下静脉迂曲扩张呈青紫色蚯蚓状凸起，在皮肤下可见，由静脉内的瓣膜受损引起。它们在女性中比男性更常见，现代认为其存在家族背景，与基因有关。它们也可能由怀孕、体重严重超重或长时间站立引起。症状包括：隆起、肿胀、紫色、蚯蚓状、皮下可见静脉；蜘蛛静脉——由肿胀的毛细血管（小血管）引起的膝盖、小腿或大腿上的红色或紫色小血管，呈蜘蛛样；一天结束时腿部疼痛、刺痛或肿胀；静脉血栓静脉血栓通常由以下原因引起：长时间卧床休息和/或不动；受伤或感染对静脉造成的损害；静脉瓣膜受损，导致瓣膜附近血液瘀滞；怀孕和激素（如雌激素或避孕药）；遗传病；导致血流减慢或血液变稠的疾病，例如充血性心力衰竭(CHF) 或某些肿瘤。静脉中可能出现多种类型的血栓：深静脉血栓形成 (DVT)是发生在深静脉中的血凝块。肺栓塞是一种血栓，从静脉中脱落并进入肺部，嵌顿于肺动脉或其分支。慢性静脉功能不全不是血栓，而是当静脉瓣膜受损或DVT导致长期血液淤积和腿部肿胀时发生的一种情况。如果不加以控制，液体会渗入足踝和足部的周围组织，最终可能导致皮肤破裂和溃疡。凝血障碍血液凝固障碍是使血液更容易在动脉和静脉中形成血栓的病症。这些病症可能是遗传的（先天性的，出生时发生的）或后天的，包括：血液中导致血液凝结的因子水平升高（纤维蛋白原、因子 VIII、凝血酶原）；缺乏天然抗凝（血液稀释）蛋白（抗凝血酶、蛋白 C、蛋白 S）；血细胞计数升高；异常纤维蛋白溶解（纤维蛋白分解）；血管内壁（内皮）的异常变化；淋巴水肿淋巴系统是一个循环系统，包括广泛的淋巴管和淋巴结网络。淋巴系统有助于协调免疫系统的功能，以保护身体免受外来物质的侵害。淋巴水肿是一种异常的液体积聚，导致肿胀，最常见于手臂或腿部。当淋巴管或淋巴结缺失、受损、损坏或切除时，就会出现淋巴水肿。原发性淋巴水肿很少见，由出生时某些淋巴管缺失引起，也可能由淋巴管异常引起。继发性淋巴水肿是由于淋巴系统的阻塞或中断而发生的。继发性淋巴水肿可由感染、恶性肿瘤、手术、疤痕组织形成、肥胖、创伤、深静脉血栓形成(DVT)、放疗或其他癌症治疗引起。血管性疼痛是什么“赶脚”（感觉）症状可能包括：受累区域的疼痛或沉重感；受累区域麻木、虚弱或刺痛。如何治疗血管痛治疗血管疼痛的疗法包括药物治疗、血管成形术或搭桥手术。血管成形术是一种减少或消除血管阻塞的手术。在搭桥手术中，外科医生从患者身体的另一部分取出一段健康的血管（通常是下肢的大隐静脉一段），通过移植以绕过血管的阻塞段。如果其他治疗方法不起作用，专门从事疼痛管理的医生会提供帮助。对于某些人来说，神经阻滞和其他技术可以减轻疼痛并改善血液循环。

备注：以下项目的含义远不止我所说的这些意义，我所说的都是与我科疾病密切相关的意义第四项：凝血酶原活动度（PT%）：仍然是根据PT及NP计算出来的一个指标，与PT的变化方向相反，即PT值增高时，PT%降低。第五项：活化部分凝血活酶时间（APTT）：临床上常用的内源性凝血系统监测指标。在血管外科中，主要用来监测普通肝素的抗凝治疗效果，测定值越高，抗凝效果越好。一般情况下，使用肝素后使得APTT的数值比正常值高1.5～2.5倍是比较有效而且安全的。第六项：凝血酶时间（TT）：在血管外科，TT增高多见于血浆纤维蛋白原含量减低、纤维蛋白（原）降解产物增高及使用肝素后。TT缩短没有临床意义。第七项：纤维蛋白原（FIB）：在血管外科，FIB增高主要见于血栓前状态，但并非特异性指标（即FIB增高未必提示是血栓前状态，其它疾患如恶性肿瘤、大手术后、应激状态及急性感染等也能导致其升高），另外FIB持续增高可能诱发动脉粥样硬化；FIB降低见于弥散性血管内凝血（DIC）及纤溶亢进等。第八项：抗凝血酶III活性（AT-III）：是目前已明确的体内非常重要的生理性抗凝物质，它可以和一部分凝血因子结合，从而产生抗凝作用。值得注意的是当AT-III与肝素结合后，其构象发生改变，与凝血因子结合的能力提高数千倍，这点也是肝素在体内发生抗凝作用的机理。需要注意的是AT活性低于70%时，肝素的效果降低；低于50%是肝素效果明显降低；低于30%是肝素治疗无效。第九项：D-二聚体（D-Dimer）：是交联的纤维蛋白降解后的产物之一，在继发性纤溶症中增高，而原发性纤溶症的早期不增高。在血管外科中，D-二聚体的主要意义在于当其数值增高时，不能确定患者为血栓类疾病（其它如恶性肿瘤、心梗、手术后、急性炎症等也可以增高），而当其为阴性时，基本可以除外静脉血栓形成。

静脉血栓的患者出院后，常需要口服华法林维持治疗一段时间：一般对于初发血栓，建议口服3～6个月；对于无诱因再次出现的血栓（原部位复发或其它部位出现新的血栓）建议要延长口服甚至终身服用。华法林的主要作用是抗凝，就是防止血栓形成或蔓延，这类药物的主要副作用是出血，而有些出血可能是会致命或致残的。那么，使用华法林后如何既能达到有效的抗凝作用而其出血风险又较低呢？一般在临床是采用抽血化验凝血功能来监测，使国际标准化比值（INR，也叫国际正常化比值）维持在2～3之间最佳，目标值是2.5。但是凝血化验单中有许多项目，患者朋友如何才能明白其中的含义呢？下面以我单位的凝血检查化验单为例，进行一简要的分析（备注：以下项目的含义远不止我所说的这些意义，我所说的都是与我科疾病密切相关的意义）：第一项：凝血酶原时间（PT），是临床上常用的外源性凝血系统监测指标，也是口服华法林后影响的主要指标。患者在口服华法林后表现为PT的数值延长，具体延长多少要根据患者服用的华法林的量决定，服用量越大，数值一般越高，甚至超出检测范围。第二项：正常对照（NP）：是PT的对照样本，一般PT的测定数值超过NP的数值3秒以上就认为有意义。第三项：国际标准化比值（INR）：是根据PT的测定数值按照一定的公式计算出来的一个指标，是世界卫生组织推荐的监测华法林等口服抗凝剂的首选指标。为什么有PT还要经过计算求出INR来呢？因为各个医院的实验室使用的测定PT的试剂不可能完全相同，所以要求各实验室使用标有国际敏感度指数（ISI）的凝血活酶试剂，然后根据PT的比值（PT/NP）和ISI值计算出INR，从而使不同医院、不同实验室测定的PT具有可比性。本文系段红永医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。