神经系统遗传性疾病

努南综合征（NoonanSyndrome，NS）是一种多系统受累的常染色体显性遗传疾病，主要表现为面部特征异常、心脏缺陷、身材矮小、骨骼畸形和智力发育迟缓。该病的发病率约为1/1000至1/2500。属于Rasopathies家族的一员。这一综合征是由多种基因突变引起的，涉及多个系统，表现多样，具有高度的临床异质性。一、致病基因：1.PTPN11基因：该基因突变是最常见的致病原因，占所有努南综合征病例的50%以上。PTPN11基因编码的蛋白质是一个胞质蛋白酪氨酸磷酸酶，参与细胞信号传导。2.SOS1基因：约占努南综合征病例的10%-15%。该基因编码的蛋白质在Ras/MAPK信号通路中起调节作用。3.RAF1和KRAS基因：这两种基因的突变各占努南综合征病例的5%左右。RAF1基因编码的蛋白质也是Ras/MAPK信号通路的一部分，而KRAS基因编码的是小GTP酶。4.其他基因如NRAS、BRAF、SHOC2和CBL等的突变也与努南综合征有关，但较为少见。二、致病机制：努南综合征的致病机制主要涉及Ras/MAPK信号通路的异常。这一通路在细胞的增殖、分化、凋亡和代谢中起关键作用。基因突变导致信号通路的异常激活或调控失调，进而影响细胞功能，导致多系统异常表现。三、临床表现：努南综合征的临床表现因个体而异，常见特征包括：1.面部特征异常：典型的面部特征包括宽额、下垂的眼睑、蓝色或绿色的虹膜、低位耳、宽鼻梁和小下颌。2.心脏缺陷：最常见的心脏问题是肺动脉狭窄和肥厚型心肌病。3.身材矮小：大多数患者的身高低于正常同龄人。4.骨骼畸形：如胸骨突起或凹陷、脊柱侧弯。5.智力发育迟缓：约30%的患者有轻度智力发育迟缓。6.其他：还可能包括淋巴系统异常、眼部和耳部问题、出血倾向和生殖系统异常。四、诊断：努南综合征的诊断主要基于临床特征，同时可以通过基因检测确定相关基因突变。临床诊断标准包括面部特征、心脏缺陷、骨骼异常和家族史。基因检测可以明确具体的基因突变，辅助确诊。五、治疗：目前，努南综合征尚无根治方法，治疗主要是针对症状和并发症的管理：1.心脏治疗：包括药物治疗和必要时的手术治疗。2.生长激素治疗：对于身材矮小的患者，生长激素治疗可能有助于促进生长。3.早期干预和教育支持：针对智力发育迟缓的儿童，早期干预和特殊教育支持可以改善预后。4.多学科管理：根据具体症状，可能需要心脏科、内分泌科、耳鼻喉科、眼科等多个专科的协同管理。六、预后：努南综合征的预后因个体差异较大。大多数患者可以活到成年，并具有相对正常的生活质量。然而，严重的心脏缺陷和其他系统并发症可能影响预后。因此，早期诊断和全面的医疗管理对改善患者的生活质量至关重要。总之，努南综合征是一种复杂的多系统遗传疾病，涉及多种基因和信号通路。尽管目前尚无根治方法，但通过综合的医疗管理和针对性的治疗，可以显著改善患者的预后和生活质量。进一步的基因研究和临床试验将有助于揭示该病的病因和开发新的治疗策略。（图片来源于网络）

1、什么是威廉姆斯综合征综合症（Williams综合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams综合征(Williamssyndrome，WS)又称Williams-Beuren综合征，是由7号染色体上26～28个基因缺失导致的先天遗传性疾病，是一种常染色体遗传的多系统疾病。临床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生长发育障碍以及内分泌异常等为特点。2、威廉姆斯综合征综合症的患者，是什么样的？WS患者具有特殊的精灵样面容(圆脸、宽前额、宽眼距、蒜头鼻、大耳、长人中、宽厚嘴唇和面颊下垂)、热情奔放的人格特征，伴有神经认知功能障碍、骨骼发育障碍、运动功能障碍和心血管异常。它累及心血管系统、神经系统及内分泌系统等全身多个系统，临床表现的描述包括前瓣膜动脉狭窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系统受累多见，其患者心源性猝死的发生率明显高于正常人群。3、威廉姆斯综合征综合症，如何治疗？目前尚无有效的治疗方案，一般通过控制相关并发症延长患者生存期。4、威廉姆斯综合征综合症的发病率如何？威廉姆斯综合征在挪威的发病率为1/7500，中国香港活产婴儿中的发病率为1/2.35万，中国大陆地区暂无相关的流行病学数据。5、威廉姆斯综合征综合症的患者，有哪些临床表现？外观方面表现为精灵样面容，身材矮小;神经认知方面表现为智力发育落后，行为表现为高度社会性、破坏性行为等，精神心理方面表现为焦虑、对声音敏感性增加等;视听功能表现为进行性听力受损和视觉功能障碍;运动功能方面表现为骨骼关节发育障碍(肌张力低、关节松弛)、眼球运动障碍和步态异常等。1）特殊面容眶周皮下组织饱满、眶距增宽、星状虹膜、人中长、嘴唇厚、宽嘴以及小下颌。2）心血管疾病75％～80％的患者存在弹性蛋白动脉病，可影响任何动脉。周围型肺动脉狭窄（37％～61％）在婴儿期较常见，但随着时间的推移可有改善。瓣上型主动脉狭窄较常见（35％～65％），并且随着时间的推移在5岁前恶化。动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同时存在周围肺动脉狭窄和主动脉狭窄（双心室流出道梗阻）的威廉姆斯综合征患者心律失常、猝死的风险增加。另外，部分猝死患者与冠状动脉狭窄有关。麻醉和镇静会使患者发生不良748事件的风险增加，包括心脏骤停。其他异常包括肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全、肠系膜动脉狭窄、颅内血管异常等。威廉姆斯综合征患者高血压患病率为40％～50％。高血压可出现在任何年龄，部分可能和肾动脉狭窄有关。3）认知能力75％的威廉姆斯综合征患者有智力障碍，通常较为轻微。认知障碍具有特征性，表现为短期记忆和语言表达能力相对较好，但在视觉空间结构性认知方面却极其薄弱。因此，儿童患者在言语测试中的得分通常高于在视觉空间结构的测试中的得分。在智商方面没有性别差异的报道，且随着时间的推移，儿童的智商是稳定的。4）性格、行为、心理异常包括过度友好、社会抑制、过度移情、注意力缺陷、焦虑、恐惧。5）睡眠异常睡眠问题的发生率为65％，包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低，这可能和夜间褪黑素异常分泌有关。6）眼睛泪道阻塞、远视（67％）和斜视（50％）常见。成人也有白内障的报道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％对声音的敏感性增加，63％的儿童和92％的成人有轻度至中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。由于弹力蛋白缺乏引起的声带异常，导致大多数患者声音嘶哑或声音低沉。8）牙齿可有小牙、牙釉质发育不良和错位咬合。9）消化系统慢性腹痛是儿童和成人威廉姆斯综合征患者的常见症状，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性溃疡、胆石症、憩室炎、缺血性肠病、慢性便秘和焦虑躯体化。高钙血症也可能导致易怒、呕吐、便秘和肌肉痉挛；在婴儿期更常见，在成人中还可能复发。10）泌尿系统由于患者膀胱容量减少，逼尿肌过度活动，尿频和遗尿症（50％）在儿童患者中很常见。11）神经、肌肉幼童的肌张力偏低，关节松弛，导致代偿性姿势异常，以保持身体平衡。年龄较大的儿童和成人有典型的肌张力增高和深肌腱反射活跃，导致步态僵硬而笨拙，精细运动功能受损，所有年龄段患者都有使用工具和书写困难。成人患者会有小脑共济失调和震颤。12）生长发育威廉姆斯综合征患者有特定生长曲线。70％的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短，最终身高低于第3百分位。13）特发性高钙血症多在婴幼儿期出现，见于15％～50％的患者，最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。14）内分泌甲状腺功能减退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受损在青少年中的发生率为26％。6、威廉姆斯综合征综合症的患者，需要做哪些辅助检查？1.生化与内分泌检查可见血清钙或离子钙浓度升高，尿钙/肌酐比升高；甲状腺功能减低等。2.心电图可见各种心律失常。3.超声心动图可见周围型肺动脉狭窄、瓣上型主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全等。4.血管检查超声检查可见肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、肠系膜动脉狭窄等。CT、MRA或心导管检查可发现心脏及血管其他病变。5.眼科检查可见远视和斜视等。6.听力检查可以发现中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。7.多导睡眠监测可以发现慢波睡眠增加、呼吸相关的觉醒增加等。8.基因检查可见染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失。基因诊断方法包括微阵列比较基因组杂交分析（array-CGH）、荧光原位杂交（FISH）等技术等。7、如何诊断威廉姆斯综合征？1）临床诊断如患者有典型面容、心脏改变（瓣上型主动脉狭窄、周围型肺动脉狭窄）时应注意威廉姆斯综合征的可能。2）美国儿科学会诊断评分法≥3分应高度怀疑威廉姆斯综合征，建议行基因诊断。3）基因诊断 检出染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失可明确诊断为威廉姆斯综合征。8、威廉姆斯综合征，需要与何疾病鉴别诊断威廉姆斯综合征应与其他以发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心脏病为特征的综合征进行鉴别诊断，如Noonan综合征，22q11.2缺失综合征（DiGeorge综合征），Smith-Magenis综合征，Kabuki综合征等。9、如何治疗威廉姆斯综合征？1）心血管系统手术治疗主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全或肾动脉狭窄等。控制高血压，目前研究表明钙通道阻滞剂对威廉姆斯综合征高血压效果较好。2）精神、心理与发育应通过早期干预、特殊教育来解决精神发育障碍问题，鼓励学习掌握日常的生活技能。通过心理评估，由精神科专业医师来指导个体治疗。3）高钙血症 增加液体摄入量；调整饮食结构，减少饮食摄入钙；避免食用含有维生素D制剂；可口服类固醇药物进行治疗。4）内分泌甲状腺功能减退者口服甲状腺素治疗。青春期提前可使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行治疗。5）胃肠道应根据不同的胃肠道问题，例如G-E反流、高钙血症、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等进行治疗。6）遗传咨询大多数威廉姆斯综合征患者的染色体微缺失为新发缺失，偶尔可见父母传递给子女的情况。父母携带7q11.23微缺失时，再次生育再发风险为50％；患者父母如不是患者，再次生育再发风险＜1％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。参考文献：1、Williams综合征的临床特点及诊疗研究进展[J].广西医学,2023,45(2):215-219.2、《罕见病诊疗指南（2019版）》

遗传性共济失调（hereditaryataxia，HA）是一大类以共济失调为主要特征的神经遗传性疾病。主要病变部位为小脑、脑干、脊髓及其传导纤维，亦可累及大脑皮质、基底核、丘脑、脑神经、脊神经、自主神经等。HA具有高度的临床异质性，从婴儿期到成年期均可发病，临床表现以共济运动障碍为主，伴有锥体束、锥体外系症状以及周围神经病等神经系统受损表现，也可累及心脏、内分泌、骨骼、皮肤、视网膜等神经系统以外的器官系统。遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传，散发病例亦不少见，提示HA具有高度遗传异质性。核苷酸重复序列异常扩增突变，特别是三核苷酸重复序列异常扩增突变是HA的主要病因之一；基因组错义/无义突变、插入/缺失突变、剪切位点突变等是HA的另一类主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其变异。目前大部分HA尚无对因治疗方法，临床上多以对症治疗为主，结合康复治疗、护理照料；少部分HA亚型经特殊治疗后症状可显著改善。近10年来，HA的诊疗研究取得了较大进展。为更好地提升临床医师对HA的规范化诊治水平，我们对2015版《遗传性共济失调诊断与治疗专家共识》进行了更新和完善，并基于循证医学证据制订了推荐意见。本专家共识的推荐等级和证据级别标准参考了《中国肝豆状核变性诊治指南2021》。分子分型HA遗传异质性大，根据遗传方式可将HA分为以下4种。一、常染色体显性小脑性共济失调（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA）ADCA患者一般在30-50岁隐袭起病，病情缓慢进展，也有儿童期、青少年期及老年期起病者。1.脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SCA）：是最常见的ADCA，目前已发现的SCA亚型（基因型）已超过50种，小脑性共济失调和小脑、脑干、脊髓变性萎缩是其共同特征，不同亚型其他临床症状和体征有所差异。脊髓小脑性共济失调3型/马查多⁃约瑟夫病（spinocerebellarataxiatype3/Machado⁃Josephdisease，SCA3/MJD）是最常见的SCA亚型，约占中国SCA患者的2/3，其次为SCA2、SCA1亚型，其他亚型少见。SCA的遗传病因包括：（1）致病基因编码区内CAG三核苷酸重复序列异常扩增突变，如包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齿状核红核苍白球路易体萎缩（dentatorubral⁃pallidoluysianatrophy，DRPLA）在内的8种多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）病；（2）致病基因非编码区内三/多核苷酸重复序列异常扩增突变，如SCA8、SCA10、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神经病变和前庭反射消失的小脑性共济失调综合征（cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome，CANVAS）等；（3）其他突变（点突变、插入/缺失突变等），如SCA5、SCA13、SCA14、SCA15、SCA19、SCA28等。在部分由于动态突变（dynamicmutation）导致的SCA患者中，异常扩增的重复序列拷贝数在代间传递过程中可能会出现进一步扩增，导致子代SCA患者发病年龄提前且症状加重的现象，称为遗传早现（anticipation）；也有少部分患者的异常扩增重复序列拷贝数在代间传递过程中出现缩减；内含子区动态突变患者的遗传早现不常见。2.发作性共济失调（episodicataxia，EA）：是一类中枢神经系统离子通道病，目前已鉴定了9个亚型（基因型），主要特征为反复发作性的小脑功能障碍。EA在中国较为罕见，仅见零星报道。二、常染色体隐性小脑性共济失调（autosomalrecessivecerebellarataxia，ARCA）ARCA患者多于儿童期、青少年期起病，也可见成年期起病患者。目前已发现的ARCA亚型（基因型）超过百余种，代表性疾病如下。1.常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix⁃Saguenay型（autosomalrecessivespasticataxiaofCharlevoix⁃Saguenay，ARSACS）：由SACS基因突变所致，以进行性小脑性共济失调、双下肢痉挛和周围神经病为主要表现，多于儿童期发病。2.共济失调毛细血管扩张症（ataxiatelangiectasia，AT）：由ATM基因突变所致，以进行性小脑共济失调、球结膜与皮肤的毛细血管扩张和反复呼吸道感染等为特征，多于儿童期发病。3.共济失调伴眼动失用症（ataxiawithoculomotorapraxia，AOA）：包括AOA1-AOA4共4种亚型（基因型），分别由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP基因突变所致，典型临床表现包括小脑性共济失调、锥体外系症状、眼动失用及周围神经病等，多于儿童期、青少年期发病。4.共济失调伴维生素E缺乏症（ataxiawithvitaminEdeficiency，AVED）：由α-TTP基因突变所致，临床表现包括小脑性共济失调、腱反射减弱或消失、深感觉障碍、锥体束征、周围神经病及骨骼畸形、视网膜色素变性等，通常在20岁之前发病，早期补充维生素E可显著改善共济失调等症状。5.脑腱黄瘤病（cerebrotendinousxanthomatoses，CTX）：由CYP27A1基因突变所致，典型临床表现包括小脑性共济失调、早发性动脉粥样硬化、腱黄瘤、白内障、慢性腹泻、锥体束征、周围神经病等，发病年龄从婴幼儿期到成年期不等。6.弗里德赖希共济失调（Friedreichataxia，FRDA）：主要由致病基因FXN内含子区GAA三核苷酸重复序列异常扩增突变所致，少数由点突变导致。FRDA主要病变部位涉及小脑、脊髓、周围神经等神经系统和心血管、内分泌、骨骼等器官系统，发病年龄常小于25岁。FRDA是欧洲ARCA人群中最常见的亚型，但在中国未见基因确诊的病例报道。三、X连锁遗传性共济失调常见的是脆性X相关性震颤/共济失调综合征（fragileX⁃associatedtremorataxiasyndrome，FXTAS）。FXTAS是一种晚发性神经退行性疾病，由X染色体上FMR1基因5′UTR区的CGG三核苷酸重复序列异常扩增突变所致（CGG重复数目在55-200个），主要临床特征为意向性震颤、小脑性共济失调和认知障碍，发病年龄通常>50岁。四、线粒体遗传性共济失调线粒体遗传性共济失调由线粒体DNA突变所致，呈母系遗传；主要包括线粒体基因突变导致的Leigh综合征、肌阵挛癫痫伴破碎红纤维（myoclonicepilepsywithraggedredfibers，MERRF）综合征、卡恩斯⁃塞尔综合征（Kearns⁃Sayresyndrome，KSS）及神经病、共济失调和视网膜色素变性（neuropathy，ataxia，andretinitispigmentosa）综合征等。临床表现HA临床异质性大，主要表现可分为神经系统受累的症状体征及其他系统如心血管系统、内分泌代谢系统、骨骼系统及皮肤系统受累的症状体征两大类。一、神经系统临床表现（一）运动障碍1.小脑性共济失调：（1）姿势及步态异常：行走不稳是大多数HA患者的首发表现，也是最常见的症状，表现为站立不稳，行走时呈两腿分开呈宽基底或醉酒步态，步态蹒跚易跌倒，随着疾病进展可出现起坐不稳或不能，直至卧床。（2）精细运动障碍：为上肢共济失调的代表症状，表现为写字及持筷等动作不协调。（3）眼球震颤及眼动障碍：眼震可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性等；眼球运动障碍具体可表现为方波急跳（squarewavejerk）、平滑追踪异常（abnormalsmoothpursuit）、慢眼动（slowsaccade）、核上性凝视麻痹（supranucleargazepalsy）、眼动失用（oculomotorapraxia）、眼扑动（ocularflutter）、视性眼阵挛（opsoclonus）等。（4）言语障碍：表现为发音生硬、声音强弱不等，呈爆发性语言；言语缓慢、单调而含糊或时断时续，呈讷吃语言或吟诗样语言。（5）吞咽障碍：表现为饮水呛咳、吞咽困难。（6）震颤：以意向性震颤为主，也可表现为姿势性或静止性震颤。2.锥体束征：表现为躯干及四肢肌张力增高、腱反射亢进、髌/踝阵挛、巴宾斯基征阳性等，可出现痉挛性步态；常见于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亚型患者。3.锥体外系表现：表现为帕金森样症状、手足徐动症、肌张力障碍、肌痉挛、舞蹈样动作等；常见于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA8、SCA17、DRPLA、AOA等亚型患者。4.周围神经病：表现为四肢肌萎缩、肌无力、肌束震颤、肌纤维颤搐等；常见于SCA2、SCA12、SCA36等亚型患者等。5.其他运动障碍：如眼外肌麻痹、复视、面肌痉挛、肌阵挛等。（二）非运动障碍1.认知功能障碍：表现为注意力、记忆力受损，任务执行功能下降等；多见于SCA17、DRPLA、CTX等亚型患者。2.精神行为异常：表现为焦虑、抑郁、睡眠障碍、冲动及强迫行为等。3.癫痫：多见于SCA10、DRPLA等亚型患者。4.视神经及视网膜病变：表现为原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等；多见于SCA7、FRDA等亚型患者。5.听力障碍及嗅觉异常：多见于SCA36、FRDA、雷夫叙姆病（Refsumdisease，RD）等亚型患者。6.自主神经病：表现为自主神经功能紊乱、排尿、排便障碍等；多见于CANVAS患者。7.感觉障碍：表现为感觉减退、感觉缺失、感觉异常、疼痛等；多见于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亚型患者。二、其他系统临床表现1.心血管系统病变：表现为心肌肥厚及心律失常如房室传导阻滞等；常见于FRDA患者。2.内分泌代谢系统病变：糖耐量异常、血糖升高或糖尿病等多见于FRDA、AT等患者；脂代谢异常可见于CTX、RD、FRDA及脊髓小脑性共济失调伴轴索性神经病变1型（spinocerebellarataxiawithaxonalneuropathytype1，SCAN1）等患者；维生素E水平异常可见于AVED等患者。3.骨骼畸形：表现为脊柱侧弯或后侧凸、弓形足等，常见于FRDA等患者。4.皮肤病变：球结膜和耳、面、颈部等易暴露于日光的皮肤区域毛细血管扩张等，常见于AT等患者；个别SCAR10患者可见巩膜和球结膜毛细血管扩张和弯曲；鱼鳞病，可见于RD等患者；红斑角皮症，常见于SCA34等患者。辅助检查一、实验室生化检查多无明显异常，某些HA亚型患者可存在特征性生化指标异常，如血白蛋白降低可见于AOA1患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可见于AT患者，另外血甲胎蛋白升高还可见于AOA2患者；血维生素E水平降低可见于AVED患者；血植烷酸水平升高可见于RD患者；血胆固烷醇水平升高可见于CTX患者；血胆固醇水平升高可见于AOA1、AOA2及SCAN1患者；肌肉辅酶Q10（coenzymeQ10）水平降低可见于原发性辅酶Q10缺乏症、AOA1、SCAR9、SCAR10等患者；糖耐量异常、血糖升高可见于FRDA患者等。二、神经影像学检查结构磁共振成像（structuralmagneticresonanceimaging，sMRI）是评估HA患者脑萎缩情况的首选检查（Ⅰ级推荐，B级证据），可见小脑、脑干、脊髓等部位萎缩；此外，脑白质病变常见于DRPLA、肾上腺脑白质营养不良等患者。SPECT、PET可发现某些HA患者大脑代谢紊乱。三、神经电生理检查部分HA亚型患者存在神经传导检查（nerveconductionstudies）、视觉诱发电位（visualevokedpotential，VEP）、脑干听觉诱发电位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP）、体感诱发电位（somatosensoryevokedpotential，SSEP）、运动诱发电位（motorevokedpotential）、脑电图（electroencephalogram）的异常，特别是眼震电图可发现亚临床表现；其中VEP、BAEP、SSEP异常多见于SCA1、SCA2和SCA3/MJD（Ⅱ级推荐，B级证据）；SCA17可有BAEP及SSEP异常；EA2、SCA10、DRPLA可存在脑电图异常。四、神经量表评估检查评估SCA患者的共济失调症状严重程度可采用共济失调等级量表（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia，SARA）及国际合作共济失调评估量表（InternationalCooperativeAtaxiaRatingScale，ICARS）（Ⅰ级推荐，B级证据）。根据SARA评分是否小于3分，可将SCA患者分为共济失调前期（pre⁃ataxicstage）及共济失调期（ataxicstage）。其中，共济失调前期是指携带SCA致病基因但尚未出现步态异常等小脑性共济失调相关症状的疾病阶段，包括无症状期及临床前期，临床前期患者可能有肌肉痉挛等非特异性神经系统症状或轻度肢体协调障碍，但SARA评分小于3分。评估非共济失调症状严重程度可采用非共济失调症状量表（InventoryofNon⁃AtaxiaSigns，INAS）；评估FRDA患者的共济失调症状可采用弗里德赖希共济失调评定量表（Friedreich′sAtaxiaRatingScale，FARS）（Ⅰ级推荐，B级证据）；其他量表，如日常生活量表等。五、生化标志物1.神经丝轻链（neurofilamentlightchain，NfL）：血和脑脊液NfL水平在SCA1、SCA2、SCA3/MJD、AT等多种HA亚型中升高。多项研究发现血NfL水平在SCA3/MJD及AT中与疾病严重程度相关，表明其可作为评估疾病进展的生物标志物（Ⅰ级推荐，B级证据）。2.含polyQ的ataxin⁃3蛋白：SCA3/MJD患者血及尿液中可检测到该蛋白，可作为评估SCA3/MJD患者发病年龄及疾病严重程度的生物标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）。六、影像标志物sMRI研究结果显示，小脑、脑桥的体积变化可作为评估SCA3/MJD疾病进展的标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）；齿状核体积变化可作为评估FRDA疾病严重程度的标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）。弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）研究结果显示SCA1、SCA2、SCA3/MJD及FRDA中存在脑白质微结构受损，其中SCA3/MJD患者小脑及脑干的各向异性指数（fractionalanisotropy，FA）降低，且与疾病严重程度相关（Ⅱ级推荐，B级证据）。磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）研究结果显示N⁃乙酰天冬氨酸（N⁃acetylaspartate，NAA）可作为SCA及FRDA神经退行性变的标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）。视网膜成像研究结果显示SCA3/MJD患者视乳头周围视网膜神经纤维层（peripapillaryretinalnervefiberlayer，pRNFL）、神经节细胞层、内丛状层及黄斑变薄，且pRNFL厚度变化与疾病严重程度相关（Ⅱ级推荐，B级证据）。七、基因检测及流程基因检测是确定HA致病基因的“金标准”。基因检测策略的选择主要依据流行病学、患者临床特征及家族史。如有明确的家族致病基因或具有高度提示某种亚型的表型（如SCA7的视力障碍、EA的发作性共济失调、FRDA的脊柱侧弯及肥厚型心肌病等），优先检测目标基因；若不符合上述特点或目标基因检测阴性，则首先通过毛细管电泳、多重引物PCR及Sanger测序等技术检测三/多核苷酸重复序列异常扩增突变相关致病基因（ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8/ATXN8OS、ATXN10、PPP2R2B、TBP、ATN1、RFC1、FMR1、FXN、FGF14、THAP11等）；若仍无阳性发现，再通过全外显子测序（whole⁃exomesequencing，WES）、全基因组测序（wholegenomesequencing，WGS）、长读长测序（long⁃readsequencing，LRS）等技术进行检测。推荐的HA基因检测流程见图1。推荐意见：（1）对于临床考虑为HA的患者，应完善基因检测明确诊断（Ⅰ级推荐，B级证据）；（2）HA患者常规血液生化检验一般正常，但由于部分亚型患者可存在特征性生化指标改变，建议根据临床特点完善相关生化检验；（3）sMRI是HA患者辅助诊断的首选影像学检查（Ⅰ级推荐，B级证据）；（4）神经量表如SARA、ICRAS、INAS等有助于评估患者疾病严重程度（Ⅰ级推荐，B级证据）；（5）血液NfL水平有助于评估部分HA亚型的疾病进展（Ⅰ级推荐，B级证据）。诊断HA的基本诊断策略如下。一、HA相关临床表现确认患者的主要临床特征是缓慢发生（少数为急性发作或间歇性发作）、进行性、对称性的共济失调。二、遗传家族史收集家族史资料，根据有无家族史确定其是家族性还是散发性共济失调；家族性进一步确定遗传方式是AD、AR还是X连锁。对于家族史不详的病例，需要排除AD模式；大部分ARCA可能没有近亲婚配及同胞患病，可结合发病年龄和病程特点判断。三、辅助检查排除非遗传性病因，检查有无特征性生化指标异常，完善HA相关神经影像学及电生理检查。四、基因检测及家系筛查明确HA相关致病基因及致病突变。鉴别诊断一、其他遗传性因素所致的共济失调1.遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP）复杂型：HSP是一组以皮质脊髓束进行性变性为特征的神经系统遗传病，其特征性临床表现为下肢痉挛和无力；HSP复杂型除上述痉挛性截瘫典型表现外，也可出现共济失调症状；HSP致病基因检测呈阳性，可与HA鉴别；特别是与SCA3/MJD、AR⁃SACS鉴别。2.亨廷顿病（Huntington′sdisease）：亨廷顿病是由HTT基因突变引起的常染色体显性遗传的神经系统遗传病，临床主要表现为舞蹈样不自主运动、精神症状和认知功能障碍“三联征”。亨廷顿病可表现为步态异常，在舞蹈样动作不明显时，需与SCA鉴别，如SCA17和DRPLA也可有肢体不自主动作、认知功能障碍及精神异常，需特别注意与亨廷顿病鉴别。二、非遗传性共济失调1.非遗传性神经退行性共济失调：主要包括多系统萎缩（multiplesystematrophy，MSA）、散发性成年起病型共济失调（sporadicadultonsetataxia，SAOA），其中MSA小脑型（MSA⁃C型）是鉴别的重点。该病以自主神经功能障碍和小脑性共济失调为主要表现，症状进展较为迅速，肛门括约肌肌电图多呈阳性，膀胱残余尿检查多异常，HA致病基因突变检测呈阴性。2.获得性共济失调：获得性共济失调指有明确病因导致的共济失调，多数可以进行治疗，主要包括以下8种类型（表1）。可根据病因、前驱症状、是否存在家族史等因素予以鉴别。治疗一、治疗原则HA迄今尚缺乏有效的治疗方法，临床上仍以经验性对症治疗为主，结合康复治疗、照料护理，主要目标是减轻症状、缓解疾病进展、维持日常生活能力。近年来开展了多项药物临床试验，发现了一些潜在的治疗方法，但多数药物仍缺乏足够的循证医学证据。二、药物治疗尽管缺乏特效治疗方法，但是针对不同的临床表型给予对症治疗，可帮助改善患者症状。（一）运动障碍的治疗1.共济失调症状：目前尚无明确、公认的药物可改善HA患者的共济失调症状。国内外大部分药物均处于临床试验阶段，如曲鲁唑治疗可改善SCA3的f⁃SARA评分；利鲁唑可改善FRDA及部分SCA亚型的SARA或ICARS评分，但对SCA2无效；坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS评分；丙戊酸钠可改善SCA3患者的SARA评分。此外，他替瑞林仅在日本上市用于治疗SCA，Omaveloxolone近期已于国外上市用于治疗成人和16岁及以上青少年FRDA。2.锥体外系症状：左旋多巴（Ⅱ级推荐，C级证据）、苯海索（Ⅱ级推荐，C级证据）可改善肌强直、震颤等症状。3.痉挛症状：巴氯芬可改善肌痉挛症状（Ⅱ级推荐，C级证据）；伴神经损伤后疼痛的患者，加巴喷丁、普瑞巴林（Ⅱ级推荐，C级证据）等可缓解症状。4.肌张力障碍：局部注射A型肉毒毒素有效（Ⅱ级推荐，C级证据）。5.癫痫和肌阵挛：抗癫痫发作药物及苯二氮䓬类药物，如左乙拉西坦、托吡酯、卡马西平、丙戊酸和氯硝西泮等可实现有效控制。（二）认知功能及精神障碍的治疗1.认知功能障碍：目前尚无有效的药物治疗。对于中、重度认知功能障碍的患者，可选用多奈哌齐和美金刚等。2.精神障碍：伴发抑郁症状、强迫症状、易激惹等精神障碍的患者，排除器质性原因后建议去精神专科就诊。（三）营养保护治疗1.神经元保护：艾地苯醌、辅酶Q10、丁苯酞等神经营养药物可能在一定程度上起到提高神经元活性、延缓疾病进展的作用，尚缺乏循证医学证据。2.维生素类：补充B族维生素、维生素C、维生素E等，可能通过改善细胞代谢等，在一定程度上维持神经元正常功能，尚缺乏循证医学证据。（四）其他1.EA亚型的治疗：EA1的首选治疗是卡马西平（Ⅱ级推荐，C级证据），还可通过拉莫三嗪等抗癫痫药物或苯二氮䓬类药物予以控制；EA2的首选治疗是乙酰唑胺（Ⅱ级推荐，C级证据），且该药对部分EA1、EA3、EA5、EA6等亚型患者同样有效，但对EA4和EA8无效。对于服用乙酰唑胺无效或乙酰唑胺过敏的EA2患者，可选用4-氨基吡啶（Ⅱ级推荐，B级证据）。此外，避免精神紧张、疲劳、过度运动等诱因和适当锻炼可减少EA患者发作频率。2.某些特殊型ARCA的治疗：补充维生素E可延缓AVED进展、改善共济失调症状（Ⅱ级推荐，B级证据）；辅酶Q10口服治疗对原发性辅酶Q10缺乏症导致的共济失调有效（Ⅱ级推荐，B级证据）；低植烷酸饮食用于RD患者的一般治疗，有助于延缓疾病进程（Ⅱ级推荐，C级证据）；鹅脱氧胆酸对CTX患者治疗有效（Ⅱ级推荐，C级证据）。三、非药物治疗（一）理疗、康复及功能锻炼在疾病早期阶段及时进行物理康复治疗，对延长行走能力、保持平衡、改善上肢精细运动、改善语言和吞咽功能等都有一定作用。可根据患者的年龄和疾病严重程度进行个体化处理，以提升康复效果，如步态不稳者可通过平衡功能锻炼予以改善，构音障碍者可通过言语训练矫正发音。（二）神经调控及手术治疗1.经颅磁刺激和经颅电刺激均为无创性神经调控技术，可部分改善患者的共济失调症状（Ⅱ级推荐，B级证据）。2.FRDA伴骨骼畸形可行矫形手术（Ⅱ级推荐，C级证据）。推荐意见：（1）目前尚无针对HA患者共济失调症状的特效药物，利鲁唑、坦度螺酮、他替瑞林等药物可能有效；（2）HA患者的非共济失调症状根据个体表现不同以对症治疗为主（Ⅱ级推荐，C级证据）；（3）系统规范的物理治疗方案，有助于改善患者的运动及协调能力（Ⅱ级推荐，B级证据）。遗传咨询HA预后差，因此预防重点在于明确诊断、遗传咨询和生殖干预，在遗传咨询过程中强调多学科合作。近亲婚育会增加ARCA的发生风险，应避免近亲婚育。对于有生育需求的患者，胚胎植入前进行遗传学检测或产前诊断是目前有效控制疾病遗传链条的最佳手段，建议咨询生殖与遗传专科医师。对于患者的后代及其他家系成员，应在符合伦理要求的情况下进行基因检测。

导语：通过前几期，相信大家对遗传性痉挛性截瘫（HSP）有了一定的了解。那么，还有哪些疾病的临床表现和HSP十分相似，又如何鉴别？今天，和大家聊聊Krabbe病。01.什么是Krabbe病？Krabbe病，又称“球样细胞脑白质营养不良（GLD）”或“半乳糖神经酰胺脂贮积病”,该疾病于1916年由丹麦神经学家KnudH.Krabbe首次发现，因此得名。发病率为1/100000至1/200000，是罕见病中的罕见病。02.为什么会得Krabbe病？Krabbe病是呈常染色体隐性遗传的先天性疾病。在某些国家或人种中，该基因突变的人群携带率较高，例如以色列人群携带率为6/1000，其发病率相比其他人群要高。半乳糖脑苷脂酶（GALC）基因，定位在14号染色，基因突变导致GALC酶活性异常从而致病。在神经系统中，GALC酶，是分解代谢某些物质必不可少的重要酶之一，当它的功能或数量发生异常，引起半乳糖脑苷脂不能被顺利降解为神经酰胺和半乳糖，具有神经毒性的鞘氨醇半乳糖苷和半乳糖脑苷脂发生异常蓄积，从而破坏神经轴突周围包裹的髓鞘，导致中枢和周围神经系统广泛脱髓鞘。临床表现为运动、语言、认知、视力和周围神经功能等的异常。03.Krabbe病有哪些症状？按照起病时间，分为早发型（≤6月龄起病）和晚发型（6月龄后起病）。（1）早发型：患儿常有喂养困难、易激惹、阵哭、淡漠、发育迟缓等。该类型发展迅速、预后差，很快出现进行性躯干和四肢肌张力降低、肌阵挛、腱反射亢进和锥体束征阳性，如无治疗，常于2-3岁内死于感染或球麻痹。（2）晚发型：仅占10%，可进一步细分为晚发婴儿型（6月龄-3岁）、幼儿型（3-8岁）、青少年-成人型（＞8岁）。起病越晚，症状相对越轻、进展也越慢。成人型，常于30岁前起病，几乎全部病例都表现为慢性进行性加重的行走困难、下肢僵硬（痉挛步态）。部分患者有不对称的肢体无力、锥体束征阳性，也可能伴有认知功能损害和癫痫发作。病程后期，可出现视乳头苍白、球麻痹等。单从临床表型上，极易诊断为痉挛性截瘫；而结合电生理检查结果、肢体的不对称上下运动神经元损害，易被误诊为运动神经元病。但是，绝大多数成人型患者的头颅MRI有异常，从运动皮层经内囊后肢、延伸至脑干的T2相和FLAIR高信号（这能解释患者的下肢痉挛、锥体束征阳性），脑白质也可以呈弥漫性受累、以顶枕部为明显，胼胝体压部多受累，这与肾上腺脑白质营养不良的影像学特点极为相似。04.做什么检查有助于诊断？（1）GALC酶活性检测：外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中GALC酶活性测定（低于正常的5%），是帮助诊断的简便且行之有效的证据。酶活性高低与病情严重程度无关。（2）GALC基因检测：通过基因检测发现GALC致病性突变，是诊断金标准。（3）头颅MRI检查：可有脑白质病变、小脑萎缩等表现，是帮助鉴别诊断的重要检查。（4）神经电生理检查：可提示运动和感觉神经传导速度减慢。05.Krabbe病应该如何预防及治疗？首先应避免近亲婚配。患者本人或亲属，在备孕前应进行遗传咨询，优生优育。在某些国家，干血滤纸片法进行酶活性测定，已被用于疾病诊断和新生儿筛查。如有类似症状，应尽早就医！婴儿型，应尽早行造血干细胞移植。晚发型，可使用肌松剂缓解下肢肌张力增高，进行康复等对症治疗。近年，基因治疗、酶替代疗法、小分子伴侣疗等新型治疗方法，分别处于不同的研究阶段。从目前动物模型研究所获得的结果来看，其中一些疗法有望进一步应用于临床，为患者带来新的希望。笔者和团队会进一步关注研究结果，与大家及时分享前沿动态。参考文献：1.SuzukiYandSuzukiKKrabbe‘sgloboidcellleukodystrophy:deficiencyofglactocerebrosidaseinserum,leukocytes,andfibroblasts.Science,1971,171(3966):73-5.2.KomatsuzakiS,ZielonkaM,MountfordWK,etal.Clinicalcharacteristicsof248patientswithKrabbedisease:quantitativenaturalhistorymodelingbasedonpublishedcases.GenetMed,2019,21(10):2208-2215.DOI:10.1038/s41436-019-0480-7.3.ZhaoS,ZhanX,WangY,etal.Large-scalestudyofclinicalandbiochemicalcharacteristicsofChinesepatientsdiagnosedwithKrabbedisease.ClinGenet,2018,93(2):248-254.DOI:10.1111/cge.13071.4.BradburyAM,BagelJH,NguyenD,etal.Krabbediseasesuccessfullytreatedviamonotherapyofintrathecalgenetherapy.JClinInvest,2020,130(9):4906-4920.DOI:10.1172/jci133953.

一、概述脑腱黄瘤病(CTX)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病,是CYP27A1基因突变造成固醇﹣27羟化酶缺陷致病。固醇-27羟化酶缺乏，胆固醇合成胆汁酸受阻，引起不同组织胆固醇代谢障碍。由于体内沉积的胆甾烷醇和胆固醇有神经毒性作用，导致中枢-周围神经系统的广泛损害，出现痴呆、小脑性共济失调、延髓麻痹、进行性下肢疼挛性瘫痪和周围神经病，肌腱黄瘤、青少年白内障和早发的动脉硬化。磁共振检查可见双侧小脑齿状核、小脑白质T2高信号，可累及小脑脚、脑干锥体束及内侧丘系走行区、脑室周围白质、胼胝体和基底核区，随病情进展可出现齿状核T2低信号，可见小脑萎缩。二、临床表现CTX在不同年龄人的身上，症状表现有所不同，婴幼发病的患儿以慢性腹泻症状表现；幼年型患二常出现白内障;少年至青年型患者，则易于多处肌腱出现脂肪堆积的黄瘤;成人型患者可能表现出退行性中枢病变。1.眼睛白内障:约75%患者发生干10岁前，其余25%常发生于40岁之后。其它表征有眼睑黄瘤、视神经萎缩、眼球突出。发生视神经盘苍白者占50%，发生早发性视网膜衰老合并视网膜血管硬化者为30%。青少年时期发生双眼白内障者占90%。2.神经系统表现中枢神经系统在20-30岁间出现锥体系症状者占67%，小脑性共济失调占60%，智能低下(20岁后)占57%，癫痫(约50%)与周围神经病各占24%。小脑体征以及锥体外系有肌张力障碍、类帕金森症状等；神经精神病学症状有幻觉、行为改变、躁动、忧郁等。32%表现为智能发育迟缓，24%出现步态异常。神经系统症状中，锥体系小脑性共济失调占60%，智能低下占57%,癫痫与周围神经病各占24%。3.周围神经病变感觉异常、肢体末端肌肉萎缩及高弓足等。4.黄瘤介于20-30岁间。发生在跟腱、手及手肘伸肌、膝盖及颈部等处；肌腱黄瘤的发生率占56%。跟腱肿物边界清、质硬、动度差、轻度压痛，无搏动感。跟腱MR显示跟腱显著增粗，肌腱中有黄色瘤形成。5.心血管早发的动脉硬化及冠状动脉疾病。6.胃肠道婴幼儿慢性腹泻(最早发生的症状)；胆结石(较少见)。7.提早老化早发性白内障、骨质疏松、掉牙、动脉硬化及神经损伤性的痴呆等。8.内分泌甲状腺功能低下。9.影像学表现头颅MRI典型表现有小脑、侧脑室周围白质、基底节、脑干对称性的长T2信号，同时伴有大、小脑萎缩，可见小脑齿状核软化及钙化灶。MRS病灶处乳酸峰及脂质峰增高，NAA峰降低。三、化验检查1实验室检查血浆胆甾烷醇及尿胆汁醇含量异常升高，是诊断CTX的实验室检查最有用的指标。烷醇含量较正常水平高5~10倍，,血浆胆汁醇含量可较正常水平高500~1000倍。脑脊髓液中胆甾烷醇及载体蛋白β上升；皮肤切片培养细胞、血中及肝中的固醇27-羟化酶活性显著偏低。2.影像学检查颅脑MRI见齿状核及小脑，大脑白质的异堂信号。3.基因检查CYP27A1基因缺陷率为99%-100%。四、发病机制本病的可能发病机制是胆酸合成障碍、胆固醇代谢产物胆甾烷醇异常蓄积。健康人体内，固醇27-羟化酶催化胆固醇氧化反应，生成27-羟基胆甾醇，后者再经胆固醇-7α-羟化酶（CYP7A1）催化生成胆酸及鹅去氧胆酸(CDCA)，是人体生成胆酸的最主要途径。CTX患者胆固醇27-羟化酶活性不足导致CDCA合成不足，进一步引起胆固醇负反馈调节性升高，通过胆固醇-胆酸经典代谢途径，使胆甾烷醇及胆汁醇含量升高，并在多个系统内大量堆积而引发相应临床症状。五、遗传机制本病的致病基因是CYP27A1,该基因位于2号染色体长臂q33-qter。CYP27A1编码由498个氨基酸组成的固醇27-羟化酶，该基因突变造成固醇27-羟化酶活性大大降低。CYP27A1突变有70余种，其中45%属错义突变，20%无义突变，18%剪接突变，4%缺失突变，2%插入突变。超过50%的突变发生于6号至8号外显子之间，14%位于2号外显子，14%位于4号外显子区域。:绝大多数的错义突变通过影响血红素结合位点及肾上腺铁氧还原蛋白结合位点，破坏固醇27-羟化酶活性；剪接突变导致mRNA快速变性，使翻译表达失败。基因突变类型与临床表型之间并无相关性：有相同症状患者的CYP27A1突变位置及类型可完全不同，在同一家系不同个体之间，临床表现也可有很大差异。六、治疗本病用补充胆酸治疗有效。口服CDCA750mg/d可使血浆胆甾烷醇、尿胆汁醇水平恢复正常,并使患者临床症状明显改善。

一、概述X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)是最常见的过氧化物酶体脂质代谢病，是X染色体上的基因突变所致过氧化物酶功能异常，导致极长链饱和直链脂肪酸不能正常进行代谢，使极长链脂肪酸堆积在血液、肾上腺及脑白质等，引起脑白质脱髓鞘、脊髓退行性变和肾上腺皮质功能减退。本病系ABCD1基因突变导致其编码的蛋白ALDP功能异常。成人X-ALD最主要类型为肾上腺脊髓神经病，临床常表现为痉挛性截瘫。本病为X连锁隐性遗传病，95%以上为男性患者。儿童常在3~10岁发病，约占所有患者的35%。青年以肾上腺脊髓神经病型为主，占所有患者的40%~45%，大多在20~30岁发病。本病预后较差，患者多在出现痴呆、行为障碍等神经相关症状后1~3年内死亡。X连锁肾上腺脑白质营养不良男性发病率为1/21000，女性携带率约为1/14000。二、临床类型与症状X连锁肾上腺脑白质营养不良分7型，不同类型，临床表现不同，主要表现为学习障碍、走路不稳、瘫痪等。本病预后极差，可能会引起一系列并发症，如瘫痪、多个系统功能障碍等疾病，儿童脑型、肾上腺脊髓神经病型患者通常在出现神经症状后3年内死亡。1.儿童脑型10岁以前发病，占35%，临床表现为发病初期患儿注意力不集中、记忆及学习能力下降、行走不稳、视力及听力异常等。部分患者伴有肾上腺皮质功能不全的症状，大部分患儿病情进展迅速，逐渐出现肢体痉挛性瘫痪、共济失调，2~4年内患者完全瘫瘓，呈植物人状态或死亡。2.青少年脑型 发病年龄稍晚，一般11~21岁发病，占4%~7%，症状与儿童脑型类似。3.肾上腺脊髓神经病型21~37岁发病，此型约占40%，平均发病年龄为(28±9)岁，根据是否同时合并脑白质脱髓鞘改变，又可进一步分为2个亚型，单纯肾上腺脊髓神经病型和脑型肾上腺脊髓神经病型。前者仅表现为进行性双下肢痉挛性瘫、性功能丧失等，部分患者有肾上腺皮质功能受损，其病程常超过10年。后者除上述症状外，尚有人格改变、认知功能倒退等脑白质受累症状，病情进展迅速。4.成人脑型 21岁后发病，占1%~2%，脑部呈急性进行性炎症性脱髓鞘改变，不伴肾上腺脊髓神经病变。本型临床表现与儿童型相似，有行为、情绪异常及视力、听力减退等。5.杂合子型 携带致病基因的女性60岁以后可出现本型，极其少见，以周围神经病变为主。6.单纯Addison病 通常在8岁前发病，约占儿童患者的50%，主要表现为肾上腺皮质功能不全的症状，无神经系统病变，大多数患者最终发展为肾上腺脊髓神经病型。7.无症状型 仅有基因异常以及生化改变，临床无明显表现。三、病因X连锁肾上腺脑白质营养不良是由于基因突变所致，基因突变导致大量极长链脂肪酸不能进入过氧化物酶体内进行代谢，堆积在组织与体液中，引发脱髓鞘病变，其好发人群主要是儿童、青年、男性等。1.遗传因素ABCD1基因突变所致。ABCD1位于Xq28，编码ALD蛋白，该蛋白参与将饱和的极长链脂肪酸转运至过氧化物酶体内进行β氧化。ALD蛋白功能异常后，极长链脂肪酸β氧化缺陷，进而在组织与体液中大量蓄积，蓄积到一定程度时，脑白质和肾上腺皮质内的胆固醇酯的脂肪酸构成比发生显著变化，形成胆固醇结晶，使髓鞘的稳定性下降，引发脱髓鞘病变。2.饮食因素 患者饮食长期以极长链饱和直链脂肪酸为主，食用大量高脂食物，属于诱发因素。3.精神因素 长期高度紧张、精神紧绷、过度疲劳等。四、并发症1.多系统功能障碍 X连锁肾上腺脑白质营养不良，尤其是儿童脑型，病情后期临床表现较为复杂，可出现以神经系统病变为主的多个系统功能障碍，如括约肌障碍、深感觉障碍、性功能障碍等，治疗效果一般较差。2.死亡 儿童脑型、肾上腺脊髓神经病型患者发病后3年内，可迅速发展成失明、耳聋及完全瘫痪，最终呈植物状态或死亡，其他分型的患者发展较为缓慢。五、检查1.MRI 颅脑MRI有特征性改变，脑白质呈对称性长T1、长T2信号，可累及胼胝体及脑干，病变由后向前发展，逐一累及枕、顶、颞、额叶，增强扫描病灶的周边区强化，呈“蝴蝶”状。成人X-ALD的MRI特点:（1）肾上腺脊髓神经病患者可见皮质脊髓束、脊髓后索、胼胝体和脑室旁白质信号异常。（2）双侧额叶白质可先受累，对称性的由前向后进展，病灶周围可呈镶边样强化;（3）表现为不对称的局部病灶，容易和肿瘤混淆，部分病例可能与先前头部创伤有关。2.基因检测 脑型X连锁肾上腺脑白质营养不良患者均有ABCD1突变，准确地发现突变类型和突变位点，为携带者筛查、产前诊断和遗传咨询提供可靠证据。3.内分泌检查 成人患者有相当一部分有性功能异常的临床表现及实验室指标异常（如血浆睾酮下降、黄体生成素和卵泡刺激素升高）。肾上腺皮质功能不全者24小时尿17-羟类固醇和17-酮类固醇排出减少，血浆促肾上腺皮质激素升高，促肾上腺皮质激素兴奋试验呈低反应或无反应。六、诊断标准X连锁肾上腺脑白质营养的诊断依靠临床表现、影像学和基因突变分析，头颅MRI检査等，为本病的诊断提供首要线索。有如下4种情况时应考虑本病的可能。1.男性具有痴呆表现、进行性动作发育倒退、视力下降、阅读或语言障碍、书写倒退、协调障碍和其他神经系统表型。2.青年或中年男性有进行性的步态异常，下肢肌力下降或升高，括约肌控制障碍，有或没有肾上腺皮质功能减退等。3.所有具备肾上腺皮质功能减退者，不一定有神经系统症状。4.中年或老年男性表现为进行性截瘫、括约肌控制障碍、下肢感觉障碍等。七、治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良的治疗原则包括饮食治疗、皮质激素替代治疗纠正肾上腺皮质功能不全、他汀类降脂药治疗、对症治疗、骨髓移植及基因治疗等治疗方法。X连锁肾上腺脑白质营养不良患者应注重低脂饮食，与此同时，应该合理饮食，注重饮食均衡，多摄入富含维生素和蛋白质的食物，补充体力。儿童注意补充维生素D和钙，促进骨骼生长，年长儿与大人同食，严重植物人状态的患儿可通过鼻饲提供足够营养。八、遗传咨询X连锁肾上腺脑白质营养不良为罕见遗传病，防治关键是产前检查、孕期定期产检、基因检测，早诊断、早治疗，改善患者生存质量。1.早期筛查 产前筛查，定期进行孕检，关注胚胎发育情况。2.预防措施 应科学备孕，进行遗传咨询，优生优育。3.进行定期孕检，确保有无遗传病史。4.按照X连锁隐性遗传方式咨询。早诊断、早治疗是防治关键，因此一旦发现相应症状要及时就诊，同时患者父母、直系亲属应进行基因检测。

进行性核上性麻痹（Progressivesuperanuclearpalsy，PSP）又称Steele-Rchardson-Olszewski综合征，是一种少见的神经系统变性疾病，以假球麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、锥体外系肌僵直、步态共济失调和轻度痴呆为主要临床特征。PSP的临床表现变异较大，且无特异的实验室检查，极易被误诊。通常开始于中年晚期，进行性核上性麻痹引起肌肉强直，眼球活动不能以及咽部肌肉无力，表现为双眼不能向上转动。由于同时伴发有帕金森病的症状，随着病情的发展，患者可出现严重强直并失去活动能力。本病破坏基底节及脑干，其病因不明，尚无有效的治疗方法。治疗帕金森病的药物有时可减轻其症状。病因可能为变性疾病或病毒感染所致，本病在一定程度上可与Lhermitte综合征、Creutzfeldt-Jakob综合征、Hirano震颤-痴呆综合征以及神经原性色素缺乏综合征的皮质变性重叠，且不能根据其临床表现或解剖变化加以区别，因而目前把这些综合征归为同一类的综合征。临表PSP是一种少见的神经系统变性疾病，以假性延髄性麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、锥体外系肌僵直、步态共济失调和轻度痴呆为主要临床特征。因本病有核上性眼球运动麻痹，故命名为进行性核上性麻痹。本病的临床表现多样，Steele将本病的临床经过分为3期，第Ⅰ期（初期）的临床症状为步行不稳、易跌倒、动作缓慢、视物模糊、语言表达障碍。健忘、易怒、人格改变也可在疾病初期出现。随着病情的发展进入Ⅱ期（中期），会出现眼球运动障碍，主要表现为垂直方向的眼球运动障碍，第Ⅲ期（晚期）则表现为眼球各方面运动不能、躯体僵硬、颈项强直、颈部肌张力障碍明显、不能起立甚至翻身困难。痴呆和语言障碍更加明显，常常出现缄默无动状态。PSP的诊断标准为：中年或中年后起病，进行性非家族性核上性眼肌麻痹至少出现下列5项中的2项：姿势不稳，向后跌倒；假性延髄性麻痹（构音障碍和吞咽困难）；少动和强直；额叶综合征（智力迟钝，强握和模仿动作）；中轴肌张力异常和强直。多发生于51～60岁男性，平均初诊年龄66.4±7岁，男性多于女性，男女之比约为5：3。隐袭起病，逐渐加重，于发病后2～3年内出现下列症状。1.精神症状逐渐出现性格改变，记忆力减退，智能衰退，很少至严重痴呆。2.核上性眼球运动障碍主要表现为对称性眼球垂直运动障碍。最早为向下注视障碍，继则发生上视运动困难，最后不能水平运动，眼球同定于正中位，瞳孔多缩小，对光反射存在。辐辏反射障碍，呈玩偶眼现象。3.锥体外系症状颈部肌张力障碍为本病的重要症状。出现颈部过伸、仰脸、下颏突出的特殊姿势。头颈部和躯干肌肉明显强硬，四肢较轻，面部表情刻板，皱纹加深，步态不稳，平衡障碍，转身时容易向后方倒倾，但指鼻试验、跟膝胫试验多正常，一般不出现震颤。4.假性球麻痹表现为构音障碍，吞咽困难，下颌反射增强，腱反射增强，可出现病理反射。可有各种非恒定的小脑和锥体束症状和体征。血液、脑脊液和脑电图等检查无异常。气脑造影和CT可见脑室轻度扩大。辅助检查1.脑脊液检查可发现约1/3的患者CSF蛋白含量增高。2.脑电图约1/2的患者脑电图出现非特异性弥漫性异常。3.头颅CT、MRI检查CT对PSP的诊断很有价值，表现有中脑被盖萎缩、中脑水管扩大、脚间池及四叠体池增宽、第三脑室扩大、外侧裂增宽、大脑皮质特别是额叶皮质萎缩、侧脑室扩大等。这些变化会随着病情发展而加重。可见大脑萎缩，MRI检查可显示中脑及脑桥萎缩，伴第三脑室后部扩大，颞叶前部萎缩；T2WI上部分患者可显示壳核低信号。由于MRI可以进行矢状断层，PSP患者萎缩的中脑被盖可以显示得更为淸晰。在PSP患者的磁共振成像正中矢状位上，萎缩的中脑被盖喙在矢状位MRI形似蜂鸟的嘴，因而Kato等首先提出“蜂鸟征”这一征象，其认为蜂鸟征有助于PSP的诊断。尽管中脑被盖的萎缩能为诊断提供重要的依据，但CT、MRI显示PSP患者的外侧裂增宽、额叶萎缩及第三脑室扩大等为PSP的早期影像学表现。中脑被盖的萎缩常较第三脑室、外侧裂增宽及额叶萎缩等出现得晚，所以早期不应过于强调这种改变，以免引起误诊。中脑萎缩和脑干被盖部T2加权像弥散性高信号损害是PSP不同于Alzheimer病和橄榄脑桥小脑萎缩的关键要点。诊断PSP的诊断标准为：中年或中年后起病，向上或向下垂直性核上性眼肌麻痹伴至少有下列5项中的2项：1.对称性运动不能或强直，近端重于远端2.假性球麻痹（构音障碍和吞咽困难）。3.颈部体位异常，尤其颈后仰。4.额叶综合征（智力迟钝，强握和模仿动作）。5.对左旋多巴反应欠佳或无反应Parkinson综合征。一、诊断所需条件(一)纳入条件1．隐匿起病，病程逐渐进展。2．发病年龄≥30岁。3．临床症状：临床症状为并列条件可以同时具有或单独存在。(1)姿势不稳：①病程第1年出现明显的反复跌倒；②1年后出现反复跌倒。(2)病程2年内出现：①垂直性核上性向下或向上扫视缓慢；②凝视麻痹。(3)病程2年后出现：①垂直性核上性向下或向上扫视缓慢；②凝视麻痹。(二)支持条件1．中轴性肌强直或多巴抵抗的帕金森症。2．早期的吞咽困难或构音障碍。3．存在额叶认知功能障碍、冻结步态、非流利性失语或假性球麻痹等无法用排除条件中所列疾病解释的临床表现。4．头颅MRI：正中矢状位T1WIMRI：(1)表现为以中脑萎缩为主的特征性征象：中脑背盖上缘平坦及蜂鸟征；(2)核磁共振帕金森综合征指数(MRPI)＝脑桥与中脑的面积比值×小脑中脚/小脑上脚宽度比值>13.55；(3)中脑和脑桥长轴的垂直线比值<0.52或中脑长轴垂直线<9.35mm。5．嗅觉检查和心脏间碘苄胍(MIBG)闪烁显像正常。(三)排除条件1．有其他帕金森综合征病史。2．与多巴胺能药物无关的幻觉和妄想。3．严重不对称性帕金森症。4．采用多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗，且剂量和时间过程与药物诱导的帕金森综合征一致。5．神经影像学有结构损害的依据(如基底核或脑干梗死、占位性病变等)。6.阿尔茨海默型皮质性痴呆。7．局限性额叶或颞叶萎缩。8．早期出现明显小脑共济失调。9．早期显著的自主神经功能障碍。二、诊断标准(一)临床确诊的PSP-RS必备纳入条件为1、2、3(1)①和(2)②及支持条件4中的两项；无排除条件。(二)很可能的PSP-RS必备纳入条件为1、2、3(1)①和(2)①及支持条件5；无排除条件。(三)很可能的PSP-P必备纳入条件为1、2、3(3)①或②和支持条件1、5；无排除条件。(四)可能的PSP必备纳入条件为1、2、3(1)②或(2)①或(3)①伴有支持条件1、2、3其中一项；无排除条件1-6。鉴别诊断应与早老性痴呆、小脑变性、Parkinson综合征、Alzheimer病及Creutzfeldt-Jacob综合征鉴别。治疗目前对PSP尚无有效治疗方法，神经递质替代疗法是临床治疗的基础。小量抗胆碱能药物可能对控制流涎有帮助；美西麦角可能改善某些患者的吞咽障碍；左旋多巴可能会缓解肌强直，但常因中毒性精神症状而使用药受限；阿米替林小剂量对运动障碍有改善，但大剂量则出现智能及行为障碍等毒副作用，建议用药个体化。预后预后较差，发病后的平均存活期约5.6年(4.8-7.1年)，首诊后的平均存活期约为2.7年。常见死亡原因是肺炎包括吸人性肺炎，其次是心血管病如肺栓塞、心肌梗塞、充血性心力衰竭及肾脏感染。

部分患者在经过详细的临床问诊后会发现有特殊的发作规律或诱因，即使未探访到明确家族史，也需进一步完成基因检查，以便评估用药方案及长期预后；比如热敏感性的发作，常见有SCN1A或PCDH19的基因突变，这种突变基因可来源于父母，也可自身新发突变。这种情况是不建议口服钠离子通道阻滞剂类药物的；除此之外，线粒体基因突变所致疾病德巴金是禁忌药物；

一般来说，16p11.2微缺失者属于以下三种类型之一（见下图）。第一组（Group1）:从16号染色体短臂11.2条带开始的约5555万kb的典型微缺失。缺失的遗传信息中含有大约25个已知基因，其中只有一部分的功能已明确。16p11.2带碱基对只有一个拷贝。第二组（Group2）：大小不一的缺失，不与典型的微缺失重叠，是从它侧面的区域，靠近16号染色体短臂的未端。第三组（Group3）:较大的缺失包括典型的微缺失。16p11.2遗传物质的丢失或重复是最常见的结构染色体疾病之一。典型的16p11.2微缺失因为缺失片段太小，无法用核型方法检测到，需要由微阵列（CGH或CMA）来进行诊断。最常见的症状有：1.语言发育迟缓；2.部分表现为发育迟缓和学习障碍；3.发育迟缓，相较于运动方面，更多的会影响思考和语言方面的能力；4.自闭症或自闭症谱系障碍易感性增加；5.非常微小的面部或身体异常；6.婴儿常表现为肌张力低下：7.超重倾向；8.少数有癫痛发作；9.每一位16p11.2微缺失综合征患者，即便是同一个家庭的成员，其症状和受影响程度也各不相同；10.16p11.2微缺失综合征患者通常无重大出生缺陷；11.有些人完全不受16p11.2微缺失的影响。没有学习、语言或生长困难；12.携带16p11.2微缺失的人（不论男女），会将其遗传给后代，后代的临床表征与父母会有差异。是否有16q11.2微缺失携带者为健康人，没有重大健康问题或出生缺陷，并正常生长发育？是有的。当14个携带16q11.2微缺失个体的父母进行染色体检查时，有三位完全正常和健康的父母（两位母亲，一位父亲）与其受影响的孩子携带有相同的16p11.2微缺失。在另一项研究中，大约每19000个普通人中就有两个携带有16p11.2微缺失。语言发育迟缓 语言发育迟缓是常见的，这可能是发育迟缓的第一个征兆。这种延迟尤其影响表达性语言，而理解力相对保留。语言发育的延迟可以不依赖于任何学习困难而独立存在。在26位携带者中，20位有明显语言发育迟缓。说第一个可以辨认的词的年龄从12个月到7岁不等，说话可能会出现得更晚。发育迟缓 2/3的患儿有发育迟缓的症状。每个人的延迟表现和严重程度是有差异的，在语言、粗大运动和精细运动方面都会有不同程度的影响。一些家庭报告说孩子在某些领域能力学习超前，在其他领域则有延迟。一旦延迟得到确认，尽早开始治疗是有帮助的。活动能力 活动能力通常比思考能力受到的影响要小。婴幼儿在坐姿、爬行和行走速度可能较慢，但到目前为止，每一位微缺失者都能够走路，通常只比一般发育中的儿童稍晚一点。精细运动 精细运动发育迟缓，如婴儿很难抓住和玩玩具，也很难掌握钳子的握法。但表现因人而异，一些儿童的精细运动没有明显影响，而其他儿童受到的影响比活动能力更大一些。自理能力 儿童能够达到的自理能力水平个体差异较大。精细运动发育迟缓和学习困难较大的儿童，需要更多的帮助；精细运动发育较好、学习困难程度较轻的儿童，在自理方面可以变得非常独立。学习障碍 通常16p11.2微缺失的患儿，学习能力范围从正常到轻微的延迟。有些完全没有学习障碍，少数在特定学习领域有学习天赋；另一些有特定学习障碍。多数的学习障碍可以被描述为“缓慢正常”或轻微的，智商在60-79之间；还有另一些人在学习方面面临更大的挑战，难度从中度到重度不等，需要更多的支持。对自闭症或自闭症谱系障碍易感性的影响 在自闭症或自闭症谱系障碍（如阿斯伯格障碍）的儿童和成人中，典型的16p11.2微缺失比在普通人群中更常见。并不是每个微缺失的人都有自闭症，大概是1/3到1/5的比例。男孩更容易受到影响，且受影响程度较大。面部或身体特征有轻微异常16p11.2微缺失的儿童和成人看起来并不是特别相像，也没有可识别的相似的面部或身体特征。大部分病例有较为相似特征，即异常大的头部；与之相反，16p11.2微重复的儿童头部较小。超重倾向 16p11.2微缺失的儿童和成人中，几乎有一半人有超重和肥胖的倾向。在婴儿时期，超重会伴随一段时间，尽管喂养得很好，但体重增加很困难。在儿童时期，体重差异较大，有些孩子又瘦又小，但最迟在成年期会出现肥胖。2岁以下，不受影响；儿童期可能出现超重或肥胖；青春期和成年期出现肥胖。有一对16p11.2微缺失的双胞胎，在28岁时，他（她）们的身高和他（她）们未受影响的哥哥差不多，但是比哥哥更重，有84-88kg，他（她）们的哥哥只有71kg。一个可能的致病基因是SH2B1，其他基因可能也起了作用。在一项研究中，丢失一份SH2B1拷贝的儿童，在孩童时期体重迅速增加，他（她）们的体重增加大部分是由脂肪引起的。他们有明显过量饮食倾向，以及升高的胰岛素水平，并伴有明显的胰岛素抵抗。总的来说，生长发育似乎没有受到影响。少数有癫痫发作 一般来说，16p11.2微缺失的人身体健康。目前还不确定癞痫发作是否比其他一般发育中的儿童更常见。数据表明，四分之一患有癡痫或有过癡病，药物可以有效控制发作。在儿童期，癫痫常会得到緩解或变得更温和。癡痫通常发生在婴儿期和青春期之间。在一项研究中，16位携带16p11.2微缺失患儿，有6位有行为问题，如注意缺陷多动障碍[ADHD]，也称多动症。而另一项研究表明，在21位16p11.2缺失患者中，未发现过度活动的高发生率。根据沈雅之资料编辑