神经系统遗传性疾病

一、概述与遗传基础15q微重复综合征是一种染色体结构变异疾病，由15号染色体长臂（q臂）特定区域的DNA片段重复引起，最常见于15q11.2、15q13.3或15q24位点。这种重复通常涉及1-3Mb（兆碱基对）的DNA片段，导致关键基因的剂量效应，进而影响神经发育。该综合征最初在2000年代被发现，但其临床意义在近10年才被深入认识。流行病学数据显示，15q微重复的发病率约为1/30,000活产婴儿，但在神经发育障碍人群中显著增高（例如，在自闭症谱系障碍患者中，15q11.2微重复的检出率可达0.5%-1%）。重要的是，这种变异并非总是致病——约10%-20%的携带者无症状，这突显了表型变异性和遗传背景的影响。从分子机制看，15q微重复涉及几个关键基因：1.核心基因与功能：15q11.2区域通常包括CYFIP1、NIPA1和NIPA2基因，这些基因调控神经元迁移、突触可塑性和GABA信号通路（GABA是主要的抑制性神经递质）。重复导致基因过表达，破坏神经回路平衡，引发发育异常。例如，CYFIP1重复与细胞骨架失调相关，增加自闭症风险；而15q13.3微重复涉及CHRNA7基因（编码尼古丁受体亚基），与癫痫和精神分裂症相关。2.遗传模式与病因：大多数病例是denovo（新发变异），源于父母生殖细胞减数分裂错误；约30%为家族性遗传，常以常染色体显性方式传递，但外显率不全（即携带者不一定发病）。环境因素（如产前暴露）和表观遗传修饰（如DNA甲基化）可能修饰表型严重程度。与其他15q相关综合征（如Angelman或Prader-Willi综合征）相比，微重复综合征更常见且表型较轻，但诊断常被延误，强调遗传咨询的必要性。分析表明，15q微重复的遗传基础复杂、且是动态的，反映了基因组结构变异在神经发育疾病中的核心作用。这些信息以理解“为什么”该综合征发生，并评估个人或家族风险。二、临床特征与表型变异15q微重复综合征的临床表现高度异质，从无症状到严重残疾不等，主要影响神经发育系统，但也可能涉及多器官。症状通常在婴儿期或儿童早期显现，平均诊断年龄为3-5岁。核心特征包括：1.神经发育障碍（1）80%-90%患者表现出智力残疾（ID）或学习困难（IQ范围50-80）；（2）50%-70%有自闭症谱系障碍（ASD）特征，如社交缺陷和重复行为。（3）癫痫发作见于30%-40%的病例，尤其是15q13.3微重复携带者，发作类型包括全身性强直阵挛。（4）注意力缺陷多动障碍（ADHD）、焦虑和情绪失调常见，部分患者有精神分裂症样症状（青少年期高发）。这些症状源于GABA能信号失调，导致神经兴奋性失衡。2.身体和次要特征：约20%-30%患者有轻微畸形，如面部异常（高颚弓、宽鼻梁）、生长迟缓或先天性心脏病（如房间隔缺损）。运动协调问题（如肌张力低下）和睡眠障碍也较普遍。表型变异受重复大小、位置和修饰基因影响：例如，15q11.2微重复通常导致较轻症状，而15q13.3重复与更严重的癫痫相关。环境触发因素（如感染或压力）可加剧表现。关注这些特征，以识别潜在病例或理解患者经历。关键是表型异质性要求个体化评估，无症状携带者（如通过产前筛查发现）应接受长期监测，因为症状可能迟发。整体上，这一综合征凸显了“基因-环境交互”模型在神经发育疾病中的重要性。三、诊断方法与评估早期诊断对改善预后至关重要，但由于症状重叠（如与特发性自闭症相似），15q微重复常被误诊。标准诊断流程结合分子检测和临床评估：1.分子诊断技术：染色体微阵列分析（CMA）是金标准，能检测微重复（灵敏度>95%）；荧光原位杂交（FISH）和下一代测序（NGS）如全基因组测序（WGS）用于确认和细化断点。2025年，基于AI的算法已整合到诊断中，提高变异解读准确性（例如，区分致病性重复与良性多态性）。产前诊断通过绒毛膜取样（CVS）或羊膜穿刺可行，但需谨慎，因外显率不全可能导致假阳性。2.临床与表型评估：包括发育里程碑筛查、神经影像学（MRI显示脑结构异常，如皮质变薄）和EEG监测癫痫。多学科团队（遗传学家、神经科医生、心理学家）评估行为、认知和共病（如40%患者有胃肠道问题）。诊断挑战包括资源可及性（低收入地区受限）和伦理问题（如意外发现的处理）。诊断不仅是技术过程，还需整合生物标志物（如血浆miRNA谱，新兴2025年研究）以预测表型。检测者可能意图应用这些方法于临床或研究，因此建议在资源有限时优先CMA，并强调遗传咨询以解释风险（复发风险：denovo病例<1%，家族性病例高达50%）。四、管理与治疗策略目前无治愈方法，治疗以对症支持和多学科护理为主，旨在优化生活质量和功能独立：1.医疗与行为干预 针对癫痫，一线药物包括丙戊酸或拉莫三嗪（调节GABA）；ASD和ID使用行为疗法（如ABA）和认知训练。共病管理涉及药物治疗（如ADHD用兴奋剂）和物理治疗（针对肌张力低下）。2025年指南推荐个体化计划：例如，针对CYFIP1过表达的实验性药物（如mGluR5拮抗剂）在临床试验中显示潜力。2.支持性护理与家庭资源 长期护理包括教育支持（IEP计划）、职业治疗和社会服务。遗传咨询是关键，提供复发风险和心理支持（患者家庭报告高压力水平）。新兴方法如数字健康工具（APP-based监测）和基因编辑（CRISPR在动物模型中探索）代表未来方向，但伦理问题（如生殖细胞编辑）需谨慎。建议早期干预（<3岁）改善预后显著；资源包括组织如Unique（染色体病支持团体）。管理核心是“整体人护理”，整合生物心理社会模型。五、研究进展与未来方向过去五年，15q微重复研究蓬勃发展，聚焦机制解析和创新疗法：1.最新发现 2024-2025年研究揭示表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化）如何调节表型，导致个体化风险预测模型。大型队列（e.g.,DECIPHER数据库）证实环境交互作用（如母体炎症增加严重性）。基因疗法进展：AAV载体在临床前试验中靶向下调重复基因表达。2.挑战与机遇 挑战包括诊断鸿沟（全球不平等）和长期数据缺乏。机遇在精准医学：生物标志物开发（如血液外泌体RNA）和AI整合（预测表型）。未来方向包括国际协作（如全球微重复注册库）和伦理框架，以平衡创新与公平。研究正从描述转向干预，研究者可能关注前沿以指导投资或政策。整体上，15q微重复综合征是神经遗传学范式，推动对复杂疾病的认知。结论15q微重复综合征是一种重要的染色体疾病，其遗传异质性、临床多样性和动态研究进展使其成为神经发育障碍的关键模型。尽管有挑战（如诊断延误），但整合多学科方法，可显著改善预后。核心建议：强化遗传咨询、推动早期筛查和参与新兴疗法试验。

1、什么是威廉姆斯综合征综合症（Williams综合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams综合征(Williamssyndrome，WS)又称Williams-Beuren综合征，是由7号染色体上26～28个基因缺失导致的先天遗传性疾病，是一种常染色体遗传的多系统疾病。临床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生长发育障碍以及内分泌异常等为特点。2、威廉姆斯综合征综合症的患者，是什么样的？WS患者具有特殊的精灵样面容(圆脸、宽前额、宽眼距、蒜头鼻、大耳、长人中、宽厚嘴唇和面颊下垂)、热情奔放的人格特征，伴有神经认知功能障碍、骨骼发育障碍、运动功能障碍和心血管异常。它累及心血管系统、神经系统及内分泌系统等全身多个系统，临床表现的描述包括前瓣膜动脉狭窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系统受累多见，其患者心源性猝死的发生率明显高于正常人群。3、威廉姆斯综合征综合症，如何治疗？目前尚无有效的治疗方案，一般通过控制相关并发症延长患者生存期。4、威廉姆斯综合征综合症的发病率如何？威廉姆斯综合征在挪威的发病率为1/7500，中国香港活产婴儿中的发病率为1/2.35万，中国大陆地区暂无相关的流行病学数据。5、威廉姆斯综合征综合症的患者，有哪些临床表现？外观方面表现为精灵样面容，身材矮小;神经认知方面表现为智力发育落后，行为表现为高度社会性、破坏性行为等，精神心理方面表现为焦虑、对声音敏感性增加等;视听功能表现为进行性听力受损和视觉功能障碍;运动功能方面表现为骨骼关节发育障碍(肌张力低、关节松弛)、眼球运动障碍和步态异常等。1）特殊面容眶周皮下组织饱满、眶距增宽、星状虹膜、人中长、嘴唇厚、宽嘴以及小下颌。2）心血管疾病75％～80％的患者存在弹性蛋白动脉病，可影响任何动脉。周围型肺动脉狭窄（37％～61％）在婴儿期较常见，但随着时间的推移可有改善。瓣上型主动脉狭窄较常见（35％～65％），并且随着时间的推移在5岁前恶化。动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同时存在周围肺动脉狭窄和主动脉狭窄（双心室流出道梗阻）的威廉姆斯综合征患者心律失常、猝死的风险增加。另外，部分猝死患者与冠状动脉狭窄有关。麻醉和镇静会使患者发生不良748事件的风险增加，包括心脏骤停。其他异常包括肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全、肠系膜动脉狭窄、颅内血管异常等。威廉姆斯综合征患者高血压患病率为40％～50％。高血压可出现在任何年龄，部分可能和肾动脉狭窄有关。3）认知能力75％的威廉姆斯综合征患者有智力障碍，通常较为轻微。认知障碍具有特征性，表现为短期记忆和语言表达能力相对较好，但在视觉空间结构性认知方面却极其薄弱。因此，儿童患者在言语测试中的得分通常高于在视觉空间结构的测试中的得分。在智商方面没有性别差异的报道，且随着时间的推移，儿童的智商是稳定的。4）性格、行为、心理异常包括过度友好、社会抑制、过度移情、注意力缺陷、焦虑、恐惧。5）睡眠异常睡眠问题的发生率为65％，包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低，这可能和夜间褪黑素异常分泌有关。6）眼睛泪道阻塞、远视（67％）和斜视（50％）常见。成人也有白内障的报道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％对声音的敏感性增加，63％的儿童和92％的成人有轻度至中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。由于弹力蛋白缺乏引起的声带异常，导致大多数患者声音嘶哑或声音低沉。8）牙齿可有小牙、牙釉质发育不良和错位咬合。9）消化系统慢性腹痛是儿童和成人威廉姆斯综合征患者的常见症状，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性溃疡、胆石症、憩室炎、缺血性肠病、慢性便秘和焦虑躯体化。高钙血症也可能导致易怒、呕吐、便秘和肌肉痉挛；在婴儿期更常见，在成人中还可能复发。10）泌尿系统由于患者膀胱容量减少，逼尿肌过度活动，尿频和遗尿症（50％）在儿童患者中很常见。11）神经、肌肉幼童的肌张力偏低，关节松弛，导致代偿性姿势异常，以保持身体平衡。年龄较大的儿童和成人有典型的肌张力增高和深肌腱反射活跃，导致步态僵硬而笨拙，精细运动功能受损，所有年龄段患者都有使用工具和书写困难。成人患者会有小脑共济失调和震颤。12）生长发育威廉姆斯综合征患者有特定生长曲线。70％的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短，最终身高低于第3百分位。13）特发性高钙血症多在婴幼儿期出现，见于15％～50％的患者，最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。14）内分泌甲状腺功能减退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受损在青少年中的发生率为26％。6、威廉姆斯综合征综合症的患者，需要做哪些辅助检查？1.生化与内分泌检查可见血清钙或离子钙浓度升高，尿钙/肌酐比升高；甲状腺功能减低等。2.心电图可见各种心律失常。3.超声心动图可见周围型肺动脉狭窄、瓣上型主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全等。4.血管检查超声检查可见肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、肠系膜动脉狭窄等。CT、MRA或心导管检查可发现心脏及血管其他病变。5.眼科检查可见远视和斜视等。6.听力检查可以发现中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。7.多导睡眠监测可以发现慢波睡眠增加、呼吸相关的觉醒增加等。8.基因检查可见染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失。基因诊断方法包括微阵列比较基因组杂交分析（array-CGH）、荧光原位杂交（FISH）等技术等。7、如何诊断威廉姆斯综合征？1）临床诊断如患者有典型面容、心脏改变（瓣上型主动脉狭窄、周围型肺动脉狭窄）时应注意威廉姆斯综合征的可能。2）美国儿科学会诊断评分法≥3分应高度怀疑威廉姆斯综合征，建议行基因诊断。3）基因诊断 检出染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失可明确诊断为威廉姆斯综合征。8、威廉姆斯综合征，需要与何疾病鉴别诊断威廉姆斯综合征应与其他以发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心脏病为特征的综合征进行鉴别诊断，如Noonan综合征，22q11.2缺失综合征（DiGeorge综合征），Smith-Magenis综合征，Kabuki综合征等。9、如何治疗威廉姆斯综合征？1）心血管系统手术治疗主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全或肾动脉狭窄等。控制高血压，目前研究表明钙通道阻滞剂对威廉姆斯综合征高血压效果较好。2）精神、心理与发育应通过早期干预、特殊教育来解决精神发育障碍问题，鼓励学习掌握日常的生活技能。通过心理评估，由精神科专业医师来指导个体治疗。3）高钙血症 增加液体摄入量；调整饮食结构，减少饮食摄入钙；避免食用含有维生素D制剂；可口服类固醇药物进行治疗。4）内分泌甲状腺功能减退者口服甲状腺素治疗。青春期提前可使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行治疗。5）胃肠道应根据不同的胃肠道问题，例如G-E反流、高钙血症、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等进行治疗。6）遗传咨询大多数威廉姆斯综合征患者的染色体微缺失为新发缺失，偶尔可见父母传递给子女的情况。父母携带7q11.23微缺失时，再次生育再发风险为50％；患者父母如不是患者，再次生育再发风险＜1％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。参考文献：1、Williams综合征的临床特点及诊疗研究进展[J].广西医学,2023,45(2):215-219.2、《罕见病诊疗指南（2019版）》

Xia-Gibbs综合征（Xia-Gibbssyndrome，XGS）是一种以全面发育迟缓、肌张力低下、轻度至重度智力障碍、言语严重受限或缺失为特征，伴发脑结构异常和颅面部畸形的先天发育异常综合征。该综合征在2014年由FanXia和RichardAGibbs首次描述，因此命名为Xia-Gibbs综合征。XGS属于单基因疾病；大多数病例是散发的（即没有家族史），少数患者因父母遗传而患病。目前已知的致病基因：AHDC1。福建医科大学附属协和医院神经外科方俊杰主任开展各种神经系统疾病的综合治疗，欢迎相关患者前来就诊！

一、概述钼辅因子缺乏症(MoCD)又称钼辅酶缺陷症，是一种由于钼辅因子合成中断，导致钼依赖性酶活性缺乏，引起的常染色体隐性遗传病，极其罕见，通常在出生后的头几天发作。由于身体缺乏钼辅酶(一种人体发育所必须的物质)，患者会因毒亚硫酸盐代谢积累而出现严重、迅速的神经系统损害，包括顽固性癫痫发作、喂养困难、肌无力和脑损伤。MoCD的临床表现不典型，可能类似于缺氧缺血性脑病或其他新生儿癫痫发作疾病，容易误诊和漏诊。该病进展迅速，婴儿死亡率极高，中位生存期不到4年，大多数患者在幼儿期就死于感染。二、临床表现1.主要体征MoCD是一种儿童起病的罕见常染色体隐性遗传的神经代谢性疾病。临床症状大多比较严重，患儿多干生后不久即出现明显症状,句括难治性癫痫、肌张力异常、喂养困难、面容异常(长脸、眼距宽、长人中等)、呼吸困难等，有些在新生儿期或婴儿期夭折，而幸存的患儿会出现严重神经系统症状如难治性癫痫、严重的发育迟缓、小头畸形、痉挛型四肢瘫等，并可能出现非神经系统并发症，如晶状体脱位和泌尿系结石等;但也有少部分发病较晚、症状相对较轻，这类患儿多于2岁内起病,通常临床表现发育迟缓、锥体外系和锥体症状,癫痫发作相对少见。包括新生儿期出现的难治性癫痫、显著的全身发育迟缓、小头畸形、肌张力异常以及预期寿命缩短等。随后会出现进行性锥体系和锥体外系功能障碍。外形特征包括长脸、厚嘴唇、鼻唇沟过长以及小鼻子。大部分受累的患儿在出生后数天或数周内死亡。晚发型症状较轻的患者可存活至成人期，偶可见无症状患者。2.影像学特征头颅MRI的异常随时间有所改变。早期表现为全脑范围内的缺血和水肿。基底节、丘脑、大脑脚和丘脑底核也可早期受累。这些最终会被囊性白质软化所代替，并呈现前后梯度分布的特征，后部受累更严重。可能出现胼胝体发育不良，灰白质交界区出现独特的中等信号强度的区带。后颅窝异常包括脑桥小脑萎缩以及小脑后囊肿。孤立性苍白球高信号和骨骼异常很罕见。3.遗传和病理特钼是人体内必须的微量元素之一，作为辅酶参与复杂的生物合成通路；后者由4种基因介导：MOCS1（定位于6p21.2区域）、MOCS2（基因定位在5号染色体5q11.2区域）、MOCS3(定位于20q13.13区域)以及GPHN（桥尾蛋白基因，定位于14q23.3-q24.1区域）。MOCS1、MOCS2和GPHN这3种基因有60多种致病性基因突变，导致MoCD发生以及钼辅酶依赖性酶活性丧失。在已报道病例中，2/3是由MOCSI基因变异引起，其次是MOCS2基因，然后是GPHN基因。MoCD以常染色体隐性遗传方式遗传，以上4种基因变异所致的MoCD在临床表型、严重程度无明显差异。三、分类MoCo的生物合成途径可分为3步（下图）：通过MOCS1将三磷酸鸟苷合成环吡喃喋呤单磷酸(cPMP)，由MOCS2和MOCS3将cPMP转化为钼喋呤，再由GEPH插入钼形成MoCo。根据生物合成通路中缺陷位点的不同，MoCD分为3种不同的类型（A、B、C型，下图）。其中A型最常见，但不同的类型之间临床表型无显著差异。四、神经功能障碍的发病机制MoCD神经功能障碍的主要致病机制可能与亚硫酸盐氧化酶活性缺乏导致亚硫酸盐蓄积有关。亚硫酸盐蓄积会导致大脑弥漫性髓鞘丢失,皮质和中枢神经元丢失，脑实质胶质增生和囊性改变，最明显的是基底节区:同时也会导致小脑神经元丢失,髓鞘缺失,并伴有胶质增生。而黄嘌呤脱氢酶活性丧失会导致嘌呤代谢碍,尿液中黄嘌呤、次黄嘌呤排泄增加,同时因尿酸生产减少，导致血清和尿中尿酸水平低,但黄嘌呤脱氢酶活性丧失对神经系统无明显影响。醛氧化酶活性丧失多无明显临床表现。已报道的变异在MOCS2基因所有外显子中都被检测到。MOCS2基因变异多为无义变异及移码变异，且纯合变异多见，大多由于近亲结婚所致。尚未发现MOCS2基因型与表型有明确的相关性，相同的变异会导致不同的表型。五、预后及治疗MoCD患者预后较差。尿酸是一种抗氧化剂，并可清除兴奋性毒性的自由基。理论上，尿酸补充治疗可能减少或限制神经损伤，但其实际临床应用仍有待研究明确。NMDA受体抑制剂右美沙芬，硫氨酸和半胱氨酸补充治疗以及低硫氨基酸饮食等均被作为治疗手段，但均无显著效果。六、遗传咨询按照常染色体隐性遗传规律做做遗传咨询。七、要点小结1.任何伴有面部畸形、晶状体脱位、低尿酸血症的患儿出现全面性发育迟缓和癫痫时，应该考虑MoCD的诊断。2.头颅MRI可用于鉴别MoCD和缺血缺氧性脑病。3.及时做基因检查。4.早期诊断对于及时进行治疗十分关键。

1.什么表现？临床表现各式各样，主要表现为轴索感觉运动性多发性神经病，可以有非对称性，也可以表现为青少年运动神经元病或远端性运动神经病。伴随前臂和脚的燃烧性神经性疼痛也有报道，饮酒会加剧疼痛，并随着酒精的停止而改善。2.是什么病？SORD神经病是山梨醇脱氢酶基因突变导致的一组隐性遗传性轴索性神经病，具有和糖尿病神经病类似的病理改变。包括多种类型的周围神经病，是一个周围神经谱系疾病。3．怎样确诊？患者出现临床表现后先进行肌电图检查，也可以进行血清山梨醇水平测定，一般都出现升高，基因检查可以发现SORD双等位基因突变。4．怎么治疗？周围神经病患者常规不要接触神经毒性药物，特别是酒精类饮料。由于发病机制和糖尿病类似，提示治疗糖尿病神经病的药物可以用于该病的治疗，其中依帕司他对该病有效，这是一种治疗糖尿病的药物。其他具有和糖尿病类似病理改变的周围神经病也可以采取该药进行治疗，忽略该问题导致难治。也可以用生酮饮食以及用烟酰胺进行治疗5.找谁看病？看到这里，请不要对号入座，自作主张进行治疗，要找周围神经病领域的大夫看病。我院神经内科包括孟令超（周一下午）、吕鹤（周二、四上午）、张巍（周三下午）、王朝霞（周四下午）、袁云（周四下午）。通过以下方式预约：①“北京大学第一医院服务号”微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。

导语：通过前几期，相信大家对遗传性痉挛性截瘫（HSP）有了一定的了解。那么，还有哪些疾病的临床表现和HSP十分相似，又如何鉴别？今天，和大家聊聊Krabbe病。01.什么是Krabbe病？Krabbe病，又称“球样细胞脑白质营养不良（GLD）”或“半乳糖神经酰胺脂贮积病”,该疾病于1916年由丹麦神经学家KnudH.Krabbe首次发现，因此得名。发病率为1/100000至1/200000，是罕见病中的罕见病。02.为什么会得Krabbe病？Krabbe病是呈常染色体隐性遗传的先天性疾病。在某些国家或人种中，该基因突变的人群携带率较高，例如以色列人群携带率为6/1000，其发病率相比其他人群要高。半乳糖脑苷脂酶（GALC）基因，定位在14号染色，基因突变导致GALC酶活性异常从而致病。在神经系统中，GALC酶，是分解代谢某些物质必不可少的重要酶之一，当它的功能或数量发生异常，引起半乳糖脑苷脂不能被顺利降解为神经酰胺和半乳糖，具有神经毒性的鞘氨醇半乳糖苷和半乳糖脑苷脂发生异常蓄积，从而破坏神经轴突周围包裹的髓鞘，导致中枢和周围神经系统广泛脱髓鞘。临床表现为运动、语言、认知、视力和周围神经功能等的异常。03.Krabbe病有哪些症状？按照起病时间，分为早发型（≤6月龄起病）和晚发型（6月龄后起病）。（1）早发型：患儿常有喂养困难、易激惹、阵哭、淡漠、发育迟缓等。该类型发展迅速、预后差，很快出现进行性躯干和四肢肌张力降低、肌阵挛、腱反射亢进和锥体束征阳性，如无治疗，常于2-3岁内死于感染或球麻痹。（2）晚发型：仅占10%，可进一步细分为晚发婴儿型（6月龄-3岁）、幼儿型（3-8岁）、青少年-成人型（＞8岁）。起病越晚，症状相对越轻、进展也越慢。成人型，常于30岁前起病，几乎全部病例都表现为慢性进行性加重的行走困难、下肢僵硬（痉挛步态）。部分患者有不对称的肢体无力、锥体束征阳性，也可能伴有认知功能损害和癫痫发作。病程后期，可出现视乳头苍白、球麻痹等。单从临床表型上，极易诊断为痉挛性截瘫；而结合电生理检查结果、肢体的不对称上下运动神经元损害，易被误诊为运动神经元病。但是，绝大多数成人型患者的头颅MRI有异常，从运动皮层经内囊后肢、延伸至脑干的T2相和FLAIR高信号（这能解释患者的下肢痉挛、锥体束征阳性），脑白质也可以呈弥漫性受累、以顶枕部为明显，胼胝体压部多受累，这与肾上腺脑白质营养不良的影像学特点极为相似。04.做什么检查有助于诊断？（1）GALC酶活性检测：外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中GALC酶活性测定（低于正常的5%），是帮助诊断的简便且行之有效的证据。酶活性高低与病情严重程度无关。（2）GALC基因检测：通过基因检测发现GALC致病性突变，是诊断金标准。（3）头颅MRI检查：可有脑白质病变、小脑萎缩等表现，是帮助鉴别诊断的重要检查。（4）神经电生理检查：可提示运动和感觉神经传导速度减慢。05.Krabbe病应该如何预防及治疗？首先应避免近亲婚配。患者本人或亲属，在备孕前应进行遗传咨询，优生优育。在某些国家，干血滤纸片法进行酶活性测定，已被用于疾病诊断和新生儿筛查。如有类似症状，应尽早就医！婴儿型，应尽早行造血干细胞移植。晚发型，可使用肌松剂缓解下肢肌张力增高，进行康复等对症治疗。近年，基因治疗、酶替代疗法、小分子伴侣疗等新型治疗方法，分别处于不同的研究阶段。从目前动物模型研究所获得的结果来看，其中一些疗法有望进一步应用于临床，为患者带来新的希望。笔者和团队会进一步关注研究结果，与大家及时分享前沿动态。参考文献：1.SuzukiYandSuzukiKKrabbe‘sgloboidcellleukodystrophy:deficiencyofglactocerebrosidaseinserum,leukocytes,andfibroblasts.Science,1971,171(3966):73-5.2.KomatsuzakiS,ZielonkaM,MountfordWK,etal.Clinicalcharacteristicsof248patientswithKrabbedisease:quantitativenaturalhistorymodelingbasedonpublishedcases.GenetMed,2019,21(10):2208-2215.DOI:10.1038/s41436-019-0480-7.3.ZhaoS,ZhanX,WangY,etal.Large-scalestudyofclinicalandbiochemicalcharacteristicsofChinesepatientsdiagnosedwithKrabbedisease.ClinGenet,2018,93(2):248-254.DOI:10.1111/cge.13071.4.BradburyAM,BagelJH,NguyenD,etal.Krabbediseasesuccessfullytreatedviamonotherapyofintrathecalgenetherapy.JClinInvest,2020,130(9):4906-4920.DOI:10.1172/jci133953.

一、概述脑腱黄瘤病(CTX)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病,是CYP27A1基因突变造成固醇﹣27羟化酶缺陷致病。固醇-27羟化酶缺乏，胆固醇合成胆汁酸受阻，引起不同组织胆固醇代谢障碍。由于体内沉积的胆甾烷醇和胆固醇有神经毒性作用，导致中枢-周围神经系统的广泛损害，出现痴呆、小脑性共济失调、延髓麻痹、进行性下肢疼挛性瘫痪和周围神经病，肌腱黄瘤、青少年白内障和早发的动脉硬化。磁共振检查可见双侧小脑齿状核、小脑白质T2高信号，可累及小脑脚、脑干锥体束及内侧丘系走行区、脑室周围白质、胼胝体和基底核区，随病情进展可出现齿状核T2低信号，可见小脑萎缩。二、临床表现CTX在不同年龄人的身上，症状表现有所不同，婴幼发病的患儿以慢性腹泻症状表现；幼年型患二常出现白内障;少年至青年型患者，则易于多处肌腱出现脂肪堆积的黄瘤;成人型患者可能表现出退行性中枢病变。1.眼睛白内障:约75%患者发生干10岁前，其余25%常发生于40岁之后。其它表征有眼睑黄瘤、视神经萎缩、眼球突出。发生视神经盘苍白者占50%，发生早发性视网膜衰老合并视网膜血管硬化者为30%。青少年时期发生双眼白内障者占90%。2.神经系统表现中枢神经系统在20-30岁间出现锥体系症状者占67%，小脑性共济失调占60%，智能低下(20岁后)占57%，癫痫(约50%)与周围神经病各占24%。小脑体征以及锥体外系有肌张力障碍、类帕金森症状等；神经精神病学症状有幻觉、行为改变、躁动、忧郁等。32%表现为智能发育迟缓，24%出现步态异常。神经系统症状中，锥体系小脑性共济失调占60%，智能低下占57%,癫痫与周围神经病各占24%。3.周围神经病变感觉异常、肢体末端肌肉萎缩及高弓足等。4.黄瘤介于20-30岁间。发生在跟腱、手及手肘伸肌、膝盖及颈部等处；肌腱黄瘤的发生率占56%。跟腱肿物边界清、质硬、动度差、轻度压痛，无搏动感。跟腱MR显示跟腱显著增粗，肌腱中有黄色瘤形成。5.心血管早发的动脉硬化及冠状动脉疾病。6.胃肠道婴幼儿慢性腹泻(最早发生的症状)；胆结石(较少见)。7.提早老化早发性白内障、骨质疏松、掉牙、动脉硬化及神经损伤性的痴呆等。8.内分泌甲状腺功能低下。9.影像学表现头颅MRI典型表现有小脑、侧脑室周围白质、基底节、脑干对称性的长T2信号，同时伴有大、小脑萎缩，可见小脑齿状核软化及钙化灶。MRS病灶处乳酸峰及脂质峰增高，NAA峰降低。三、化验检查1实验室检查血浆胆甾烷醇及尿胆汁醇含量异常升高，是诊断CTX的实验室检查最有用的指标。烷醇含量较正常水平高5~10倍，,血浆胆汁醇含量可较正常水平高500~1000倍。脑脊髓液中胆甾烷醇及载体蛋白β上升；皮肤切片培养细胞、血中及肝中的固醇27-羟化酶活性显著偏低。2.影像学检查颅脑MRI见齿状核及小脑，大脑白质的异堂信号。3.基因检查CYP27A1基因缺陷率为99%-100%。四、发病机制本病的可能发病机制是胆酸合成障碍、胆固醇代谢产物胆甾烷醇异常蓄积。健康人体内，固醇27-羟化酶催化胆固醇氧化反应，生成27-羟基胆甾醇，后者再经胆固醇-7α-羟化酶（CYP7A1）催化生成胆酸及鹅去氧胆酸(CDCA)，是人体生成胆酸的最主要途径。CTX患者胆固醇27-羟化酶活性不足导致CDCA合成不足，进一步引起胆固醇负反馈调节性升高，通过胆固醇-胆酸经典代谢途径，使胆甾烷醇及胆汁醇含量升高，并在多个系统内大量堆积而引发相应临床症状。五、遗传机制本病的致病基因是CYP27A1,该基因位于2号染色体长臂q33-qter。CYP27A1编码由498个氨基酸组成的固醇27-羟化酶，该基因突变造成固醇27-羟化酶活性大大降低。CYP27A1突变有70余种，其中45%属错义突变，20%无义突变，18%剪接突变，4%缺失突变，2%插入突变。超过50%的突变发生于6号至8号外显子之间，14%位于2号外显子，14%位于4号外显子区域。:绝大多数的错义突变通过影响血红素结合位点及肾上腺铁氧还原蛋白结合位点，破坏固醇27-羟化酶活性；剪接突变导致mRNA快速变性，使翻译表达失败。基因突变类型与临床表型之间并无相关性：有相同症状患者的CYP27A1突变位置及类型可完全不同，在同一家系不同个体之间，临床表现也可有很大差异。六、治疗本病用补充胆酸治疗有效。口服CDCA750mg/d可使血浆胆甾烷醇、尿胆汁醇水平恢复正常,并使患者临床症状明显改善。

一、概述X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)是最常见的过氧化物酶体脂质代谢病，是X染色体上的基因突变所致过氧化物酶功能异常，导致极长链饱和直链脂肪酸不能正常进行代谢，使极长链脂肪酸堆积在血液、肾上腺及脑白质等，引起脑白质脱髓鞘、脊髓退行性变和肾上腺皮质功能减退。本病系ABCD1基因突变导致其编码的蛋白ALDP功能异常。成人X-ALD最主要类型为肾上腺脊髓神经病，临床常表现为痉挛性截瘫。本病为X连锁隐性遗传病，95%以上为男性患者。儿童常在3~10岁发病，约占所有患者的35%。青年以肾上腺脊髓神经病型为主，占所有患者的40%~45%，大多在20~30岁发病。本病预后较差，患者多在出现痴呆、行为障碍等神经相关症状后1~3年内死亡。X连锁肾上腺脑白质营养不良男性发病率为1/21000，女性携带率约为1/14000。二、临床类型与症状X连锁肾上腺脑白质营养不良分7型，不同类型，临床表现不同，主要表现为学习障碍、走路不稳、瘫痪等。本病预后极差，可能会引起一系列并发症，如瘫痪、多个系统功能障碍等疾病，儿童脑型、肾上腺脊髓神经病型患者通常在出现神经症状后3年内死亡。1.儿童脑型10岁以前发病，占35%，临床表现为发病初期患儿注意力不集中、记忆及学习能力下降、行走不稳、视力及听力异常等。部分患者伴有肾上腺皮质功能不全的症状，大部分患儿病情进展迅速，逐渐出现肢体痉挛性瘫痪、共济失调，2~4年内患者完全瘫瘓，呈植物人状态或死亡。2.青少年脑型 发病年龄稍晚，一般11~21岁发病，占4%~7%，症状与儿童脑型类似。3.肾上腺脊髓神经病型21~37岁发病，此型约占40%，平均发病年龄为(28±9)岁，根据是否同时合并脑白质脱髓鞘改变，又可进一步分为2个亚型，单纯肾上腺脊髓神经病型和脑型肾上腺脊髓神经病型。前者仅表现为进行性双下肢痉挛性瘫、性功能丧失等，部分患者有肾上腺皮质功能受损，其病程常超过10年。后者除上述症状外，尚有人格改变、认知功能倒退等脑白质受累症状，病情进展迅速。4.成人脑型 21岁后发病，占1%~2%，脑部呈急性进行性炎症性脱髓鞘改变，不伴肾上腺脊髓神经病变。本型临床表现与儿童型相似，有行为、情绪异常及视力、听力减退等。5.杂合子型 携带致病基因的女性60岁以后可出现本型，极其少见，以周围神经病变为主。6.单纯Addison病 通常在8岁前发病，约占儿童患者的50%，主要表现为肾上腺皮质功能不全的症状，无神经系统病变，大多数患者最终发展为肾上腺脊髓神经病型。7.无症状型 仅有基因异常以及生化改变，临床无明显表现。三、病因X连锁肾上腺脑白质营养不良是由于基因突变所致，基因突变导致大量极长链脂肪酸不能进入过氧化物酶体内进行代谢，堆积在组织与体液中，引发脱髓鞘病变，其好发人群主要是儿童、青年、男性等。1.遗传因素ABCD1基因突变所致。ABCD1位于Xq28，编码ALD蛋白，该蛋白参与将饱和的极长链脂肪酸转运至过氧化物酶体内进行β氧化。ALD蛋白功能异常后，极长链脂肪酸β氧化缺陷，进而在组织与体液中大量蓄积，蓄积到一定程度时，脑白质和肾上腺皮质内的胆固醇酯的脂肪酸构成比发生显著变化，形成胆固醇结晶，使髓鞘的稳定性下降，引发脱髓鞘病变。2.饮食因素 患者饮食长期以极长链饱和直链脂肪酸为主，食用大量高脂食物，属于诱发因素。3.精神因素 长期高度紧张、精神紧绷、过度疲劳等。四、并发症1.多系统功能障碍 X连锁肾上腺脑白质营养不良，尤其是儿童脑型，病情后期临床表现较为复杂，可出现以神经系统病变为主的多个系统功能障碍，如括约肌障碍、深感觉障碍、性功能障碍等，治疗效果一般较差。2.死亡 儿童脑型、肾上腺脊髓神经病型患者发病后3年内，可迅速发展成失明、耳聋及完全瘫痪，最终呈植物状态或死亡，其他分型的患者发展较为缓慢。五、检查1.MRI 颅脑MRI有特征性改变，脑白质呈对称性长T1、长T2信号，可累及胼胝体及脑干，病变由后向前发展，逐一累及枕、顶、颞、额叶，增强扫描病灶的周边区强化，呈“蝴蝶”状。成人X-ALD的MRI特点:（1）肾上腺脊髓神经病患者可见皮质脊髓束、脊髓后索、胼胝体和脑室旁白质信号异常。（2）双侧额叶白质可先受累，对称性的由前向后进展，病灶周围可呈镶边样强化;（3）表现为不对称的局部病灶，容易和肿瘤混淆，部分病例可能与先前头部创伤有关。2.基因检测 脑型X连锁肾上腺脑白质营养不良患者均有ABCD1突变，准确地发现突变类型和突变位点，为携带者筛查、产前诊断和遗传咨询提供可靠证据。3.内分泌检查 成人患者有相当一部分有性功能异常的临床表现及实验室指标异常（如血浆睾酮下降、黄体生成素和卵泡刺激素升高）。肾上腺皮质功能不全者24小时尿17-羟类固醇和17-酮类固醇排出减少，血浆促肾上腺皮质激素升高，促肾上腺皮质激素兴奋试验呈低反应或无反应。六、诊断标准X连锁肾上腺脑白质营养的诊断依靠临床表现、影像学和基因突变分析，头颅MRI检査等，为本病的诊断提供首要线索。有如下4种情况时应考虑本病的可能。1.男性具有痴呆表现、进行性动作发育倒退、视力下降、阅读或语言障碍、书写倒退、协调障碍和其他神经系统表型。2.青年或中年男性有进行性的步态异常，下肢肌力下降或升高，括约肌控制障碍，有或没有肾上腺皮质功能减退等。3.所有具备肾上腺皮质功能减退者，不一定有神经系统症状。4.中年或老年男性表现为进行性截瘫、括约肌控制障碍、下肢感觉障碍等。七、治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良的治疗原则包括饮食治疗、皮质激素替代治疗纠正肾上腺皮质功能不全、他汀类降脂药治疗、对症治疗、骨髓移植及基因治疗等治疗方法。X连锁肾上腺脑白质营养不良患者应注重低脂饮食，与此同时，应该合理饮食，注重饮食均衡，多摄入富含维生素和蛋白质的食物，补充体力。儿童注意补充维生素D和钙，促进骨骼生长，年长儿与大人同食，严重植物人状态的患儿可通过鼻饲提供足够营养。八、遗传咨询X连锁肾上腺脑白质营养不良为罕见遗传病，防治关键是产前检查、孕期定期产检、基因检测，早诊断、早治疗，改善患者生存质量。1.早期筛查 产前筛查，定期进行孕检，关注胚胎发育情况。2.预防措施 应科学备孕，进行遗传咨询，优生优育。3.进行定期孕检，确保有无遗传病史。4.按照X连锁隐性遗传方式咨询。早诊断、早治疗是防治关键，因此一旦发现相应症状要及时就诊，同时患者父母、直系亲属应进行基因检测。