神经系统遗传性疾病

一、概述ADNP综合征（HVDAS）是由ADNP（活动性神经保护蛋白）基因突变引起、极为罕见的神经发育遗传疾病。ADNP-相关的智力障碍和自闭症谱系(ADNP-相关ID/ASD)，以轻度至重度智力障碍和自闭症谱系障碍为特征。迄今为止报导了24个病例，23个病例确诊为自闭症谱系/智力障碍；其中1个是在临床环境中确诊。24例中有12例的临床资料显示有发育迟缓(19个月至4.5年之间可以独立行走)与语言发育迟缓，包括单词到句子的表达障碍。自闭症谱系障碍（ASD）表现为刻板行为和社会交往障碍。其他常见的症状包括行为障碍、睡眠障碍、低张力、癫痫、进食困难、视力问题(远视、斜视、皮质视觉障碍)和心缺陷。目前还没有正式的诊断标准。ADNP跨越约40kb的基因组DNA。ADNP是血管活性肠肽（VIP）-响应基因。VIP是一种神经保护肽，在胚胎发育过程中具有活性，特别是在神经管闭合期间。它通过诱导胶质细胞衍生的促进生存的物质来保护受损神经细胞免于细胞死亡。ADNP-相关的ID/ASD表现为常染色体显性遗传模式.迄今为止所有报道的综合征性自闭症受累者都是ADNP的新发致病性变异,其他家系成员患病风险较低。有风险的家系，可以选择产前检测或植入前遗传诊断。目前只能是对症治疗，包括言语、职业和物理治疗；根据个人需要制定专门的学习计划及提供营养支持。二、临床表现迄今为止，在几个患有自闭症谱系障碍/智力残疾的患者群体中，共有23个人被鉴定出ADNP基因存在致病变异。已知最年长者是40岁。因患病个体数量有限，无法做出说明基因型-表型的相关性。临床发病的程度和严重程度因人而异。患者表现出一种特征性的面部轮廓：前额突出、前发际高、上睑下垂、上下倾斜的睑裂，宽鼻梁、上唇薄朱红，以及外耳异常（包括小的低耳和突出的杯状耳朵）。手部异常括指弯曲、多指、小五指、胎儿指垫，以及突出的指间关节和远端指骨。有几例患有躯干性肥胖症和关节松弛。出生时的体重、身长和枕前周长均在正常范围内。婴儿经常出现肌张力减退。有些伴有癫痫发作。喂养困难和胃肠道问题很常见，包括吸吮或咀嚼减少、胃食管反流病、频繁的呕吐和便秘。归纳如下。1.轻度至重度智力障碍，包括全面的发育迟缓(运动-语言)。2.自闭症谱系障碍(其中包括行为问题和睡眠障碍)。所有患者都有轻度至严重的智力残疾和孤独症谱系障碍，其特征是刻板行为和社交互动受损。3.生长发育指标迟缓，7.5到12个月开始坐立，独立行走推迟到19个月至4.5岁。语言障碍显著，无法表达单词和句子。一半受累的个体膀胱训练推迟。4.特征性面部外观包括突出的前额、前发际高、上睑下垂、上下睑裂、宽鼻梁、上唇薄朱红色。许多受累的人有外耳异常，包括小而低的耳朵和突出的杯状耳朵。5.行为问题可能包括焦虑、强迫症、攻击性行为，发脾气、注意缺陷多动障碍（ADHD）和睡眠问题。6.MRI结果显示为非典型白质病变，宽心室和脉络膜囊肿。需要注意的是，这些发现并不足以明确提示ADNP相关ID/ASD的诊断。注意:大多数具有ADNP相关ID/ASD的个体通过使用表型靶向检测或者更全面的基因组的检测来评估发育迟缓，智力残疾和/或自闭症谱系障碍。三、诊断ADNP相关ID/ASD患者的诊断，需根据先证者杂合的致病性变异，做分子遗传学检测。分子检测包括单基因检测,表型靶向检测，更全面的基因组的检测。单基因检测.首先进行ADNP基因测序。迄今为止，尚未发现ADNP基因局部或者全部缺失。如果序列分析未发现致病性变异，则没有证据需进行目的基因的缺失/重复分析。可以考虑进ADNP和其他基因的表型靶向检测。注意：1.表型靶向检测中，包含的基因和用于每个基因的测试的诊断敏感性因实验室而异，且可能随时间而变化。2.一些Panel可能包括与本病症无关的基因。因此，临床医生需要确定最可能与成本合理的哪个表型靶向检测，来确定遗传病因；同时限制意义未明变异及不能解释潜在表型的基因中的致病变异。3.一些实验室的表型靶向检测会有更多的选择，包括临床医生指定基因的实验室设计定制的panel或定制的表型聚焦外显子组分析。   4.表型靶向检测使用的方法可包括序列分析，缺失/重复分析和/或其他基于非测序的检测。如果单基因检测（和/或包括ADNP的表型靶向检测）未能确诊有ADNP相关ID/ASD特征受累的个体，则可以考虑进行更全面的基因组的检测(如有)，包括外显子组测序和基因组测序。此类测试可以提供或建议之前未考虑的诊断（例如，导致类似临床表现的不同基因或基因的突变）用于ADNP相关智力残疾和自闭症谱系障碍的分子遗传学检测。可以利用基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。使用的方法可以包括：定量PCR、长片段PCR、多重连接探针扩增（MLPA）和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列芯片。四、初诊评估为了评估诊断为ADNP-相关ID/ASD病人的疾病情况和需求，建议进行如下评估：1.体格检查，以评估张力减退，关节松弛和肥胖。2.针对睡眠问题和喂养困难的回访。3.神经学评估，包括脑电图(如果怀疑癫痫发作)和大脑MRI(如果不作为诊断评估的一部分)来检测大脑是否有异常。4.在婴儿和儿童中，综合发展评估包括粗略和精细运动技能以及言语和语言、自闭症谱系障碍和智力残疾的评估。5.如果存在行为问题，则进行精神病学评估6.眼科检查和视力评估，包括电生理和视觉感知检查，以检测皮质视觉障碍。7.心超声评估心脏异常。五、鉴别诊断ADNP相关的智力残疾和自闭症谱系障碍（ADNP相关ID/ASD）应与其他综合征区别开来，包括发育迟缓、孤独症谱系障碍和独特的面容异常；这些疾病包括其他染色体重组疾病，如Kleefstra综合征和Smith-Magenis综合征，它们与ADNP相关的ID/ASD有一些共同表现，如自闭症样行为、伴有刻板症、智力残疾和睡眠障碍。在两种综合征中，不同的特征与ADNP相关的ID/ASD中的特征略有不同。Kleefstra综合征的特征是智力残疾，儿童肌张力减退和独特的面部特征。大多数人的功能属于中度至重度智力障碍，少数人有轻度延迟，总智商在70左右。大多数人有严重的表达语言延迟而言语发展很少，但一般语言发展通常处于较高水平。其他的有复杂模式有心缺陷、肾/泌尿系统缺陷、男性生殖器缺陷、严重呼吸道感染、癫痫/热性惊厥、儿童时期的自闭症特征以及青春期后的极度冷漠或紧张性精神病特征。Smith-Magenissyndrome的特征是独特的身体特征，发育迟缓，认知障碍和行为异常。婴儿有喂养困难、发育不良、肌张力减退、反射迟钝、长时间午睡或需要被唤醒进食以及普遍的嗜睡。大多数人的智力障碍程度在轻度到中度之间。行为表型有明显的睡眠障碍、刻板印象、适应不良和自我伤害行为，通常直到18个月或更大年龄才被发现，持续变化直至成年。六、治疗对症治疗。目前还没有专门的治疗方法。建议儿科医生或初级保健医生进行常规医疗护理。七、遗传咨询遗传模式 ADNP-相关ID/ASD(ADNP-relatedID/ASD)属常染色体显性遗传。迄今为止所有受累的个体都是新发致病性变异。没有证据有外显率降低问题。遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。1.先证者父母迄今为止，所有的ADNP-相关的ID/ASD患者都是ADNP基因的新发致病性变异。建议对明确的新发致病性变异的先证者的父母进行评估，包括分子遗传学检测。2.先证者同胞 至今为止，ADNP-相关的ID/ASD的受累的个体都是ADNP基因的新发致病性变异。因此同胞的患病风险较低。由于父母可能存在胚系嵌合，推测其风险大于一般人群。3.先证者的后代 具有ADNP相关ID/ASD的个体的每个孩子又的50％的机会遗传ADNP致病性变异。已知ADNP-相关综合征性自闭症患者无法生育。4.其他家系成员鉴于所有与ADNP相关的ID/ASD的先证者都是由于ADNP基因新发的致病性变异，因此推测其他家庭成员的风险较低。5.生育计划确定遗传风险的最佳时间和产前检测可用性的讨论是在怀孕前。6.产前检测和产前诊断 由于先证者最有可能是ADNP基因新发的致病性变异，未来怀孕的风险较低。由于可能有胚系嵌合（尽管风险<1%），风险可能高于一般人群，因此患儿父母可能会考虑植入前遗传诊断。根据尹冬冬资料编辑

一、1号染色体简述人类每个细胞中有46条染色体，分为23对。每对染色体的2个拷贝，分别来自从双亲的遗传，形成一对。人类染色体中，1号染色体最大，大约2.49亿个DNA碱基对，占细胞总DNA的约8％。识别每条染色体上的基因，是遗传研究的一个活跃领域。因为使用不同的方法预测每条染色体上的基因数量，估计的基因数量会有所不同。1号染色体大约有2,000到2,100个基因，表达的蛋白质在体内发挥着各种不同的作用。1号染色体结构模式图遗传学家使用这些条带描述每条染色体上基因的位置。550条带是检查染色体的常规国际标准，850条带的称高分辨率染色体。二、1号染色体相关病症1.1p36缺失综合征由1号染色体短（p）臂特定区域的遗传物质缺失引起的。该疾病的症状和体征有智力残疾、独特的面部特征和几种身体系统的结构异常。可能与该地区多个基因的丧失有关缺失片段的大小因受影响的个体而异。2.1q21.1微缺失是在每个细胞中的1号染色体缺失一小段长（q）臂。受影响的个体在q21.1区域缺失大约135万个DNA碱基，写为1.35兆碱基（Mb）。缺失区域的确切大小有所不同。该区域多个基因的丢失，可能导致与1q21.1微缺失相关的各种体征和症状。相关特征可包括延迟发育、智力残疾、身体异常以及神经和精神问题;有些1q21.1微缺失的个体没有明显的体征或症状。3.1q21.1微重复是在每个细胞中1号染色体的两个拷贝之一的那条染色体上，在q21.1处的位置，遗传物有重复区段。一些有1q21.1微重复的人，有发育迟缓、智力残疾或自闭症谱系障碍的特征，其沟通和社交技能受损。受影响的个体也可能患有精神疾病，例如精神分裂症、心畸形或其他神经或身体特征。其他有1q21.1微重复的个体没有确定的身体，智力或行为问题。1q21.1微重复在不同的个体，1q21.1区域内重复区段有长有短。重复区段中基因的额外拷贝，可导致有1q21.1微重复的某些个体出现疾病的体征和症状。由于一些有1q21.1微重复的人没有明显的病症特征，因此认为，其他遗传或环境因素与症状和体征的发展有关。神经母细胞瘤：1p36区域内的缺失也与神经母细胞瘤有关。神经母细胞瘤是一种由未成熟神经细胞（成神经细胞）组成的癌性肿瘤。这些缺失是体细胞突变，在人的一生中发生，但仅存在于癌变的细胞中。大约25％的神经母细胞瘤患者有1p36.1-1p36.3区域的缺失，与的神经母细胞瘤严重程度有关。缺失区域可能含有一种基因，可以阻止细胞生长和分裂太快或以不受控制的方式分裂，称肿瘤抑制基因。当肿瘤抑制基因缺失时，可能发生癌症。研究人员在1号染色体缺失区域发现了几种可能的肿瘤抑制基因。（2）血小板减少症-缺乏桡骨综合征：1号染色体的1q21.1区域的缺失，涉及到大多数血小板减少症-缺失半径（TAR）综合征。TAR综合征的特征是每个前臂中没有桡骨，且血小板细胞减少。TAR综合征的1号染色体中的缺失，从染色体的长（q）臂消失了至少200,000个DNA碱基（或200kb），称RBM8A的基因。大多数患有TAR综合征的人，在1号染色体的一个拷贝中有缺失，其消失了RBM8A基因的一个拷贝，且每个细胞中RBM8A基因的另一个拷贝中有突变。RBM8A基因提供了RNA结合基序蛋白8A蛋白的指令。该蛋白质涉及许多其他有重要功能蛋白质的产生。导致TAR综合征的RBM8A基因突变，导致RNA结合基序蛋白8A的总量减少，使某些组织的发育出现问题。现在还没有个体1号染色体的两个拷贝都有缺失病例的报道。在脑和肾的肿瘤中鉴定了1号染色体的短（p）臂中的缺失。在骨髓增生异常综合征的疾病中报道了染色体长（q）臂的重复，这是一种血液和骨髓疾病。患有这种疾病的人的红细胞数量较少（贫血）且患白血病的风险增加。其他染色体病症：1号染色体的数量或结构的其他变化，可以出现多种影响：延迟生长和发育、独特的面部特征、出生缺陷和其他健康问题。1号染色体还可以出现短（p）或长（q）臂的额外片段（部分三体性1p或1q），每个细胞中染色体短臂或长臂的缺失片段（部分单体1p或1q），或称环1号染色体的环状结构。当染色体在两个位置断裂，且染色体臂的末端融合在一起形成环状结构时，出现环状染色体。根据遗传生育网资料编辑。

单基因遗传病是指受一对等位基因控制的遗传病，种类多达9000余种，如进行性假肥大性肌营养不良、脊髓性肌肉萎缩症、地中海贫血、苯丙酮尿症等。单基因病在人群中综合发病率达百分之一，其中单基因隐性遗传病的遗传模式图如下： 当人体携带某个单基因隐性遗传病的一个突变基因时，我们称其为携带者。携带者本身不会发病，但有50%的几率会将该突变基因遗传给孩子。当夫妇二人都是同一个单基因隐性遗传病的携带者，且胎儿同时遗传了夫妇各自有缺陷的基因时，将来就会发病，成为患者。这样的夫妇每次妊娠生育该遗传病患儿的概率均为25%，生育无症状携带者的概率为50%。另外，当女方为X连锁隐性遗传病的致病基因携带者时，每次妊娠生育的男孩中有50%概率为患儿，生育的女孩中有50%为携带者。

一、概述神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)是一组儿童最常见的遗传上异质性的、进行性神经系统退行性神经性疾病，其特征是在细胞内以不同的超微结构模式积聚脂肪色素储存材料。多数患者在儿童期发病，偶尔也出现在成年人。临床表现包括丧失先前获得的技能、易怒、因脑组织丧失而导致的小脑袋、低肌张力、智力和运动障碍，以及无法说话或行走。其他症状可能包括重复的手部运动、肌抽搐、癫痫发作、视力丧失、呼吸道感染和喂养困难。在病理上表现为脂色素沉积在神经细胞和其他细胞内，导致以大脑皮质和视网膜为主的神经细胞脱失。这些脂色素沉积物除在中枢神经系统的神经细胞内沉积外，可以在皮肤和血淋巴细胞的超微结构检查中。二、临床症状与分型（一）临床症状本病具有隐性遗传的特点，偶尔在成年型NCL出现显性遗传，仅有大约20%的患者有家族史，14%的家族可以出现2个患病的儿童，一个家族出现3个和4个患者分别为3.2%和1.17%。80%NCL患者的首发症状为癫痫、痴呆、失明或者运动障碍。20%的患者出现其他的首发症状，主要集中在青少年型的NCL，如行为异常、精神病、周围神经病、不随意运动和共济失调。出现非典型的NCL临床表现，可能是常见亚型的个体变异，如合并多发性周围神经病、关节病和骨硬化病，有时很难区别是NCL的非典型表现，还是两种病的巧合。（二）分型CLN最初按发病年龄大致分类。随着分子缺陷的识别，CLN现在根据潜在的基因缺陷进行数字分类，文献上分为14个亚型。1.婴儿型（CLN1）CLNl基因位于常染色体1p32，在223A→G和451C→T发生突变。发病年龄在0～2岁，表现为几乎完全的精神和运动功能衰竭，患者出现耐药性癫痫发作和类似于脊髓休克的症状，如：腱反射减低和肌张力低下，无视网膜的累及症状。有的婴儿表现为类似Rett综合征的临床症状，患者表现为智能和语言发育倒退，不伴有癫痫和视网膜变性。晚期婴儿型NCL及其变异型.(1)经典的晚期婴儿型NCL（CLN2）：CLN2基因位于常染色体11p15，在523→1G→C和636C→T发生突变。发病年龄在2～4岁半，耐药性癫痫和智力发育倒退为主要表现，后出现肌强直、共济失调、视力丧失和视神经萎缩，大部分患者在发病后3年半左右卧床不起，在10～15岁死亡。除此之外，该亚型有最多的变异型。Wisniewski变异型发病年龄在2岁半～3岁半，首发症状是由于小脑和锥体外系病变引起的运动异常，后出现痴呆、肌阵挛癫痫发作，在5～6岁出现视力障碍。Edathodu变异型的发病年龄在9岁，患者主要表现为精神异常，不伴有癫痫、痴呆、运动异常和视网膜病变。(2)芬兰变异型NCL（CLN5）：CLN5基因位于常染色体13q22，可能编码一种膜蛋白。发病年龄在3～6岁，开始出现注意力不集中和运动的笨拙，后出现表现为智能发育迟缓、视力丧失、共济失调、肌阵挛和难治性癫痫。(3)早期青少年型NCL（CLN6）：CLN6基因位于常染色体15q21-23，编码蛋白不明确。即Lake-Cavanagh病)，属于晚期婴儿型的变异型，发病年龄在4～5岁，表现为共济失调，后出现视力丧失、癫痫发作和痴呆。在血淋巴细胞中出现非空泡性指纹体，类似于青少年型的NCL。2.青少年型（CLN3）CLN3基因位于常染色体16p12，该基因发生至少23个突变或1.02-kb的缺失编码一种功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白。临床表现也有明显的差异，典型患者的发病年龄在4～10岁，视力丧失和视网膜变性为主要表现，同时伴有癫痫和轻度的精神和智力损害。青少年型NCL的变异型，首先表现为学习障碍，后出现进行性的全脑性痴呆，失明、失语，在12～18岁出现不能进食和不能行走。延迟性青少年型在10～20岁出现视力损害，继而出现癫痫和痴呆。患者可以生存到40岁，病理改变表现是线样体和指纹样体。过去此型被作为成年型NCL，但延迟性青少年型的遗传和病理改变特点不同于成年型的NCL。3.成年型(CLN4)常染色体显性神经元蜡样脂褐质沉积病（CLN4）是由染色体20q13上的DNAJC5基因的杂合突变引起，DNAJC5基因编码半胱氨酸串蛋白，这是一种突触前的J蛋白，在神经组织以及突触和凝乳蛋白包裹的囊泡中表达。发病年龄在10～40岁，平均发病年龄30岁左右，可有显性和隐性家族史。临床以慢性、进行性病程为主，亦有急性发作或迟发性(老年期发病)发病者。主要表现为进行性的痴呆和精神行为异常，肢体无力，咽喉肌麻痹症状、锥体系和锥体外系症状，肌阵挛性癫痫出现在部分患者。根据患者的临床症状，把成年型NCL分成2个亚型。A型出现肌阵挛性癫痫或痴呆。B型出现精神和行为异常，后出现痴呆和运动障碍。运动障碍包括锥体系和锥体外系运动障碍，一般没有视力减退。也可以有不典型的临床表现，如伴随出现心脏症状、累及胶质细胞为主的脑白质营养不良。个别患者有痴呆合并肌萎缩侧索硬化的症状。以精神分裂症起病的Kufs病不在少数，这些患者表现出思维混乱、情感淡漠、偏执、幻觉、行为失常、抑郁等，持续很长时间后才出现神经病学表现，详细的神经系统检查显然对疾病的诊断具有提示意义。4.进行性癫痫伴智能发育延迟(CLN8)CLN8基因位于常染色体8p23，可能编码一种286个氨基酸的跨膜蛋白。此型是一种出现在芬兰的东北部的NCL亚型，也是常染色体隐性遗传性疾病。此病早期正常发育，有非常拖延的病程，发病年龄在5～10岁，主要表现为癫痫大发作，而后出现进行性的智能发育延迟。癫痫在青春期以前发作频率增加，而后发作减少，痴呆出现在癫痫发作后2～5年，持续到成年部分患者出现构音障碍和行为异常。视力的改变比较轻微或后期出现。患者的寿命比其他NCL长。三、诊断目前诊断此病主要依靠临床表现、病理检查结果和基因检查结果。其中病理检查发现病理性脂褐素颗粒是诊断NCL的金标准。产前诊断NCL也主要依靠电子显微镜和基因技术。通过绒毛膜活检，检查基质血管壁几乎可以100%地诊断婴儿型NCL。产前诊断主要依靠基因检查。目前各型均可以根据基因的异常来进行产前诊断。四、发病机制在NCL的8个分型中目前已经有6个亚型发现基因异常，这些基因编码的蛋白有两种，一种是溶酶体蛋白酶，另一种是膜蛋白。CLNl编码溶酶体酶棕榈酰蛋白硫脂酶(PPTT1)，这种NCL的病理特点是嗜锇性颗粒沉积，以出现嗜锇性颗粒为特点的青少年型NCL的致病基因也是编码PPTTl的基因。CLN2编码胃蛋白酶抑制素不敏感的溶酶体肽酶(三肽酰肽酶，TPPl)。CLN3基因发生至少23个突变或1.02-kb的缺失编码一种功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白，命名为Battenin。CLN4的编码基因为DNAJC5基因，编码半胱氨酸串蛋白。CLN5可能编码一种膜蛋白，CLN6编码蛋白不明确。CLN7的编码基因为MFSD8基因，编码一种溶酶体转运体。CLN8可能编码一种286个氨基酸的跨膜蛋白。ATP合成酶C亚单位出现在线粒体和溶酶体膜上，它的赖氨酸末端出现甲基化而导致形成储存型的ATP合成酶C亚单位，肌线粒体呼吸链的功能在青少年型NCL的没有明显的改变，线粒体ATP合成酶C亚单位在细胞内的沉积，可能与该蛋白不能被溶酶体酶正常分解代谢所致。在疾病状态下作为代谢旁路，泛素溶酶体外蛋白降解系统在线粒体ATP合成酶C亚单位的分解可能发挥重要的代偿作用。五、临床检查本病一般实验检查，如血、尿、便、脑脊液常规检查大多数无明显异常。MRI检查对于NCL没有特异性，但有助于NCL的鉴别诊断。基因检查目前已经成为诊断NCL的重要方法，是除形态学检查之外一个可靠的诊断手段。产前诊断主要依靠基因检查，各型均可以根据基因的异常来进行产前诊断。产前诊断NCL也主要依靠电子显微镜技术。绒毛膜活检，检查基质血管壁几乎可以100%地诊断婴儿型NCL。六、并发症随着病情发展，不同临床亚型的症状体征复杂多样，可以是本病表现，也可以看作本病并发症。特别是应注意合并的智能发育迟缓、痴呆、失明、失语、肺部感染、跌伤等。有的婴儿表现为类似Rett综合征的临床症状，患者表现为智能和语言发育倒退，不伴有癫痫和视网膜变性。七、治疗目前尚无有效治疗，可给予抗癫痫药物等对症处理。本病预后不良。婴儿型表现为几乎完全的精神和运动功能衰竭，智能和语言发育倒退。晚期婴儿型NCL及其变异型的大部分患者，在发病后3年半左右卧床不起，在10～15岁死亡。青少年型NCL的变异型首先表现为学习障碍，而后出现进行性的全脑性痴呆、失明、失语，最后在12～18岁出现不能进食和不能行走。进行性癫痫伴智能发育延迟发病年龄在5～10岁，主要表现为癫痫大发作，后出现进行性的智能发育延迟，持续到成年部分患者出现构音障碍和行为异常。八、遗传咨询建议在常染色体隐性遗传模式下咨询。1.建议随诊受检者临床表型，必要时行相关检查，进一步明确检出变异临床意义；2.受检者将来婚育，其下一代有100%概率遗传到上述两个变异之一，为携带者。建议受检者将来配偶行遗传咨询和基因检测;3.受检者父母均为杂合子携带者，杂合子携带者一般不表现疾病病理表型。受检者父母若再生育，子代有25%的概率同时遗传到上述两个变异。建议生育前再行遗传咨询。该根据胡雪灵等人资料编辑

一、概述22号染色体22q11.2缺失综合征是人类最常见的缺失综合征。该综合征有三个亚型：DiGeorge综合征（DGS）、腭心面综合征（VCFS）及椎干异常综合征（CAFS）。DGS主要表现为先天性心脏病、免疫缺陷及低血钙症，常见于新生儿。VCFS主要表现为腭裂、先天性心脏病、特殊面容、手指细长及精神行为异常。CAFS主要表现为特殊面容及心脏流出道畸形。综合的临床表现包括先天性心脏病(74%)，特别是圆椎动脉干畸形(法洛四联症、主动脉弓离断、室间隔缺损及永久动脉干)；腭异常(69%)，特别是腭咽不全、粘膜下腭裂、悬雍垂裂和腭裂；特殊面容(多数在北欧人中)及学习困难(70%-90%)；免疫缺陷(77%)。其他临床表型包括：低钙血症(50%)；喂养与吞咽困难；便秘伴或不伴胃肠道结构异常、肾异常(31%)、听力丧失、喉气管食道异常、生长激素缺乏、自身免疫性疾病、癫痫发作；中枢神经系统异常、骨骼畸形(脊柱侧凸伴或不伴椎体异常；马蹄内翻足，多趾畸形，颅缝早闭)、眼部异常、牙釉质发育不全及恶性肿瘤(罕见)。发育迟缓、智力障碍和学习困难；精神疾病及自闭症。在在该综合征中，大约20%的儿童有自闭症或自闭症谱系障碍，25%的成年人中有精神疾病；常见的还有注意力缺陷障碍、焦虑、持续言语和社会交往的困难等。22q11.2缺失综合征通过荧光原位杂交(FISH)、多重连接探针扩增(MLPA)技术或染色体微阵列(CMA)技术对22号染色体上的亚显微缺失进行诊断。目前，在临床发现的22q11.2缺失综合征患者中，有不到5%的患者的常规细胞遗传学检测和FISH检测为正常结果22q11.2缺失综合征是常染色体显性遗传连续性基因缺失综合征。大约93%的先证者是22q11.2的新发缺失，7%的22q11.2缺失是由父母遗传的。受影响个体的后代有50%的机会遗传到22q11.2缺失。二、临床描述1.心脏 在该综合征中，有74%的受累者有先天性心脏缺陷，这是导致死亡的主要原因(在死亡个体中的比例>90%)。最常见的异常是流出道的圆锥动脉干缺陷。值得注意的是，有一部分受影响者发现有主动脉根部扩张。2.腭部 69%的22q11.2缺失患者有腭异常，最常见的是腭咽功能不全(VPI)。黏膜下腭裂或悬雍垂裂也相当普遍，明显的腭裂和唇腭裂较少见。腭异常发生率因多种因素而异，这些因素包括诊断技术，求诊断的意愿，患者初诊年龄，以及任何检查机构的测量偏差等。大约17%的人无腭部异常。吞咽异常伴或不伴呼吸困难，蠕动异常及口咽和食管吞咽异常，可能与呼吸系统疾病或反复的肺部感染和反应性呼吸道疾病有关。消化道结构异常如肛门闭锁、小肠扭转畸形、肠道不旋转、先天性膈疝、食道闭锁、气管食管瘘、巨结肠疾病、血管环引起的喂养困难等，可以导致严重的喂养和吞咽问题，甚至导致便秘。3.免疫功能 免疫缺陷是胸腺发育不全的结果。由于胸腺的作用是支持T细胞的成熟，受损T细胞的产生是主要缺陷。T细胞功能缺陷和抗体缺陷较不常见，为T细胞生产异常而继发的。在60名受影响的6个月龄以上的儿童免疫功能研究中，77%有免疫缺陷。67%有T细胞生产受损，19%有T细胞功能受损，23%有体液免疫缺陷，13%有IgA缺陷。4.甲状旁腺功能 17%-60%的该综合征患者有低钙血症，在新生儿期最严重。在儿童期晚期和/或青春期或怀孕期间低钙血症可能会复发，随着年龄的增长，钙水平逐渐正常化。5.颅面部 颅面部症状包括耳部异常、鼻畸形、闭眼眼睑、眼距过宽、唇腭裂、歪嘴哭面容、颅缝早闭。这些症状以及其他面部特征，如长脸和颧骨扁平，都是可变的。一些人的面部特征不能作为诊断依据。6.眼睛 对33位眼部异常患者的前瞻性评估显示，上眼睑悬垂(41%)、上睑下垂(9%)、下眼睑悬垂(6%)、内眦皱褶(3%)和双行睫(3%)。其他包括角膜后胚胎环(69%)、分离的角膜神经(3%)、巩角膜(3%)、深虹膜隐窝(10%)、视网膜血管迂曲(58%)、小视神经(7%)和倾斜的视盘(3%)。弱视为13%，斜视为6%。散光、近视、远视的发生率与一般人群相同。少数人患有白内障和眼组织残缺及无眼畸形。7.耳鼻喉 耳部异常包括耳轮过度折叠；杯状且突起的小耳朵；耳前凹陷或皮赘，外耳道狭窄。鼻根突出，球型鼻尖，鼻部发育不全，鼻凹陷/鼻尖分叉较常见。血管环导致的喘鸣、喉软骨软化病、喉蹼、喉部、喉闭锁、舌下狭窄等均可发生。慢性中耳炎和慢性鼻窦炎很常见。8.中枢神经系统 尽管大多该综合征患者在婴儿期有肌张力减退和学习障碍，特定的神经症状并不常见。有近50%的受影响的个体有小头畸型。在129名患者中，只有18%有明显的中枢神经系统症状。在某些个体中癫痫发作最常见，可能与低血钙有关。9.心理社会发展和认知功能 该综合征儿童运动发育过程延迟，语言发育延迟，还有大约20%有自闭症/自闭症谱系障碍。具体地说，精神发展是平均水平的占21%，轻度延迟的占32%，重度延迟的占46%；在运动发展中，8%是平均水平，13%是轻度延迟，79%重度延迟。10.精神疾病 患者的行为和性格包括去抑制和冲动，包括害羞和回避。除了自闭症和自闭症谱系障碍外，注意力缺陷、焦虑、执拗和社会交往困难很常见。包括精神分裂症、躁郁症、焦虑和抑郁在内的精神疾病的发病率在逐年增加。11.身高 大多数有该综合征的成年患者身高大多正常。12.自身免疫性疾病 在在该综合征患儿中，多关节青少年类风湿性关节炎(JRA)的发生频率是一般人群的20倍。JRA的发病年龄从17个月到5岁不等。与该综合征相关的其他自身免疫性疾病包括：特发性血小板减少症(ITP)，甲亢，甲状腺功能减退，白癜风，溶血性贫血，自身免疫性嗜中性白血球减少，再生障碍性贫血和乳糜泻。在22q11.2的患者中，特发性血小板减少症的频率比一般人群高200倍。13.肌骨骼系统 在108名骨骼异常患者中，6%有上肢异常,包括轴前性和轴后性多指趾畸形，15%有下肢异常包括轴后性多指趾畸形，马蹄内翻足，脚趾重叠弯曲，脚趾第2第3并趾[Mingetal1997]。14.肾 在既往无泌尿科病史的80例该综合征患者中，31%有肾或其他泌尿生殖系统异常，包括单肾、肾回声增强、多囊性发育不良肾/小肾脏、结石、膀胱壁增厚、马蹄肾、集合管系统重复、肾小管酸中毒、肾盂积水(5%)、遗尿。15.基因型-表型相关性 该综合征在家庭间和内部，甚至在同卵双胞胎中的临床异质性很强，这使得基因型-表型的相关性很难确定。在家族病例中，发育迟缓似乎更为明显；可能与社会经济因素关系更密切，而不是遗传因素。16.外显率 该综合征是完全外显的，但其表型变化非常大。17.发病率 发病率为14.1/10万活产或整体患病率约为1/6000。三、诊断   1.临床诊断22q11.2缺失综合征的疑似患者，有以下临床表现（参见概述内容）。骨骼系统异常：手部轴前及轴后性多指，足部轴后性多趾，多余的肋骨，半椎体和颅缝早闭；泌尿生殖系统异常：肾缺如、肾积水、多囊/发育不良肾、复肾、马蹄肾、子宫缺如、尿道下裂、腹股沟疝、隐睾；喉气管食道异常：血管环、喉蹼、喉气管软化、舌下狭窄；眼科异常：视网膜血管扭曲，上睑下垂，角膜后胚胎环，眼组织缺损，白内障，无眼畸形，斜视；中枢神经系统异常：小脑萎缩，多小脑回，大脑外侧裂增宽，神经管缺陷，栓系脊髓，无诱因性癫痫发作，歪嘴哭面容；胃肠道异常：肛门前置/闭锁，食管闭锁，空肠闭锁，副脾疝，脐疝，膈疝，小肠旋转畸形，巨结肠疾病2.遗传学分析导致该综合征最常见的原因是染色体22q11.2区域上的一个300万碱基对的缺失，这一区域由低拷贝数重复(LCRs)组成，该区域被划分为A-D区。该缺失是在精子发生或卵子发生时，由非等位基因重组导致的。85%的患者最常见的缺失是从A延伸到D，包含TBX1基因。TBX1基因是与该综合征典型临床表型相关的基因，尤其是心脏异常。其余15%的个体有非典型的“嵌合”缺失。到目前为止，非典型性缺失包括A-B、B-D或C-D的缺失。这些非典型缺失可以用CMA或MLPA等高分辨率的技术进行识别。在临床上，有一小部分(<1%)的该综合征个体涉及22q11.2区域的染色体重排，比如22号染色体和另一条染色体的易位。四、分子遗传学检测   1.基因在DiGeorge染色体区域(DGCR)中缺失基因是唯一已知与该综合征相关的基因异常。2.临床检测（FISH） 用于22q11.2的FISH分析的2种探针是TUPLE1和N25。这两种探针做FISH分析的检出率是一样的，但都不够敏感，无法检测22q11.2区域中较小片段的缺失(<40kb)。现在大多数的缺失是用CMA或MLPA技术进行检测，这2种方法都可以检测到FISH检测不到的较小片段缺失。五、遗传咨询遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。1.遗传模式 22q11.2DS是一种连续的基因缺失综合征，其遗传方式为常染色体显性。2.先证者的父母 超过90%的先证者存在22q11.2区域的新发缺失，10%的先证者缺失遗传自父母。如果轻度受累成年人发病，建议对先证者的父母做FISH或MLPA检测进，以便做出评估。3.先证者的同胞 先证者同胞的风险，取决于父母的遗传状态。如果该综合征患者的父母检测结果正常，则患者同胞的风险很低，但比一般人群的风险要大，因为其父母有生殖细胞系嵌合或低比例体细胞嵌合的可能性。如果父母也有该综合征，则每个同胞的患病风险是50%。4.先证者的后代 该综合征患者的后代有50%的概率遗传到该综合征。5.先证者的其他家庭成员 其他家庭成员的风险，取决于先证者的父母。如果父母存在缺失，他或她的家庭成员则有患病风险。6.生育计划 家庭人员在怀孕之前，应先确定遗传风险及产前检查。7.高风险妊娠 羊膜穿刺术大约在妊娠15到18周进行，或在大约妊娠10到12周进行绒毛穿刺，用获得的胎儿细胞进行FISH，MLPA或微阵列检测技术做产前诊断8.低风险妊娠 对于一些根据家族史不能明确是否有患该综合征风险的妊娠,在常规超声检查中，发现先天性心脏病和/或腭裂/或唇腭裂可能，可以明确诊断，尤其是圆椎动脉干心脏异常，如主动脉弓离断、永存动脉干、法洛四联症和室中隔缺损。产前检测到的与该综合征相关的结构异常有先天性膈疝、脐疝或腹股沟疝、气管食管瘘/食管闭锁/喉闭锁、多趾畸形、颅骨关节病、多小脑回和肾脏异常。也经常出现羊水过多。用胎儿细胞可以用CMA、MLPA或FISH进行分析。根据张月,沈亦平资料编辑。

一、概述Segawa综合征，也称酪氨酸羟化酶缺乏症（THD），是一种常染色体隐性遗传的神经系统疾病，致病基因为TH。该综合征特征是在婴儿期出现多酪氨酸羟化酶(TH)缺乏症所致的巴反应性肌张力障碍，肌张力不全和阵发性肌张力增高,智力正常或轻度落后，有的易疲劳和震颤。TH基因共发现8种突变。多巴反应性肌张力不全多于婴儿期起病，智力相对正常；以运动落后、肌张力不全为主要表现，常被误诊为脑性瘫痪。多巴丝肼治疗效果显著。该综合征发病率极低，0.5-1：1000000，主要影响女性，女性患者症状通常比男性患者更严重。、二、分型根据症状/体征的严重程度以及对左旋多巴治疗的反应性，由TH 致病性变异引起的临床表型可以分为以下3种类型：1.TH 缺乏多巴反应性肌张力障碍（THD轻型） 发病年龄在12个月到12岁之间。最初的症状是典型的下肢肌张力障碍和/或行走困难。可能会出现症状的昼夜波动（晚上症状恶化，早上醒后症状减轻）。2.TH 缺乏婴儿帕金森病伴运动迟缓（重型） 发病年龄在3到12个月之间。与轻型相比，运动发展指标明显延迟。受累婴儿表现出躯干肌张力减退、帕金森病症状和体征（运动功能减退、四肢僵硬和/或震颤）。3.TH 缺乏进行性婴儿脑病（极重型） 发病年龄在3到6个月之前。大多数病例中出现胎儿窘迫的情况。运动发育明显延迟，躯干肌张力减退，严重运动功能减退，肢体肌张力增高（僵硬和/或痉挛），反射亢进，动眼神经危象，上睑下垂，智力残疾，阵发性嗜睡（伴有出汗和流口水增多）与易怒交替出现。三、临床表现与诊断有以下临床表现和实验室检查异常的患者应怀疑患有THD：1. 临床表现 下肢肌张力障碍/全身性肌张力障碍/其他形式的肌张力障碍；体位性或静止性震颤；动作缓慢；受累肢体僵硬、强直；姿势不稳定；昼夜波动（夜间症状加重，早晨睡醒后症状减轻）；运动功能减退；躯干张力减退；运动发育迟缓；反射亢进；足底伸肌反应；纹状趾；肌跃型抽搐；双侧上睑下垂；智力障碍；自主神经紊乱；胎儿窘迫，喂养困难，发育倒退（头围，身高，和/或体重）；动眼神经危象/肌张力障碍危象/嗜睡易怒危象2. 实验室检查 高香草酸(HVA)降低；5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）正常； HVA/5-HIAA比值降低；3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（MHPG；去甲肾上腺素的代谢物）降低；总生物蝶呤（BP）（大多数以四氢生物蝶呤[BH4]形式存在）正常；总新喋呤（NP）（GTP环化水解酶1[GTPCH1]反应的副产物）正常。四、分子遗传学检查先证者检出TH 基因双等位基因致病性变异，建议对有临床特征的个体做分子遗传学检测。THD为常染色体隐性遗传，影响儿茶酚胺合成的限速步骤。TH 基因位于染色体11p15上，由14个外显子组成。由于TH 基因突变只影响儿茶酚胺的合成，而不影响5-TH的合成，因此5-TH代谢产物5-HIAA的浓度正常。这一特征可以与 GCH1 基因突变引起的多巴胺反应性肌张力障碍区分开来。迄今为止，已有66个致病性TH 基因突变。在这66个突变中，有14个无义突变，其中19个突变在启动子中，影响了蛋白质翻译的启动。这表明，如果怀疑THD时，TH 基因分析不仅要包括所有外显子，也要包括启动子和内含子，启动子和内含子也可能影响蛋白质的表达。热点突变为c.698G>A和c.707T>C 。五、治疗左旋多巴被认为是治疗THD的特效药，对于THD患者，建议首次使用左旋多巴（与脱羧酶抑制剂合用）治疗。另外，其他的药物可作为辅助药物用于治疗THD。建议几种药物联合使用，左旋多巴与苄丝肼联合使用较为普遍，效果良好。根据王琳资料编辑。

这是一种罕见病，是2019年被国内专家首先明确突变基因的疾病，主要出现在亚洲。1. 什么表现？依据发病年龄可分为婴幼儿型、青少年型和成人型，我国以及东亚地区以成年型为主。成年型NIID患者的中枢神经系统症状包括发作性脑病、排尿障碍、肢体震颤、小脑性共济失调、帕金森综合征、偏头痛发作、视力减退等。出现老年痴呆和额颞叶痴呆样表现的患者常常伴随脑白质营养不良，其中发作性脑病具有很强的诊断价值，其临床表现为突发的意识障碍、意识淡漠、谵妄、精神症状、虚弱等。部分成年型患者还可以伴随显著的自主神经功能障碍，表现为尿潴留或尿失禁、双侧瞳孔缩小、胃肠道功能紊乱、体位性低血压、心率失常、性功能障碍，双侧瞳孔缩小具有一定的临床诊断价值。部分NIID患者在疾病发展的早期仅出现一些非特异性症状，如普通型偏头痛、快速进展的痴呆、发作性共济失调、复发性Miller-Fisher综合征、肢体无力合并眼外肌麻痹，这些患者需要注意是否存在自主神经系统症状，可能对成年型患者的诊断有所提示。2. 是什么病？神经元核内包涵体病是NOTCH2NLC基因突变导致的一种主要累及神经系统的常染色体显性遗传病。NOTCH2NLC基因5’非翻译区域 (untranslated regions, UTR) GGC重复扩增，临床表现主要为中枢神经系统损害为主的发作性脑病伴随自主神经病，也可以表现为周围神经病。3. 怎样确诊？先进行头颅MRI检查，成年型患者头颅MRI的典型影像学改变主要包括皮髓质交界区曲线样DWI高信号，胼胝体DWI高信号，累及放射冠和半卵圆中心部位的白质对称性脑白质病变，皮层肿胀和增强，广泛的脑萎缩和沿小脑中轴对称分布的小脑白质病变。其次进行基因检查，发现NOTCH2NLC基因5’UTR区GGC生理性重复次数超过60次。还有病理检查，发现不同组织的细胞核内包涵体依然是诊断该病的金标准之一。4. 怎么治疗？该病的治疗方面目前主要是使用激素治疗，还有减少脑水肿的治疗，此外给予改善代谢的药物。应对家族其他成员进行遗传咨询。5. 找谁看病？该病在国内有4个团队在研究，除我们之外还有北京天坛医院、南昌大学第一医院、湖南湘雅医院，北京大学第一医院神经内科的专家包括王朝霞、张巍、袁云。通过以下方式预约：① “北京大学第一医院服务号” 微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。

男女婚后生育小孩，本是一件值得高兴的事。但如果其中一方患有某种遗传性疾病时，结婚前需要双方考虑清楚，建议先做遗传咨询，详细了解遗传病的危害程度和后代的发病风险。因为有些遗传病可能会波及胎儿，导致严重的出生缺陷，所以要谨慎。1.不适宜生育的遗传病(1) 男女双方之一是严重的常染色体显性遗传病患者，其婚后生育后代发病风险是1/2。这类遗传病包括：遗传性痉挛性共济失调症、结节性硬化、软骨发育不全、成骨不全、强制性肌营养不良、面肩肱型进行性肌营养不良、马方综合征、双侧性视网膜母细胞瘤、无虹膜、视网膜色素变性(显性遗传型)、双侧性先天性小眼球(显性遗传型)等。(2)男女双方均为同一种严重的常染色体隐性遗传病携带者，此时其后代发病风险为1/4。这类遗传病包括：苯丙酮尿症、糖原贮积症、肝豆状核变性、先天性全色盲、小头畸形等。(3)特定多基因遗传病高发家系的患者，这类遗传病包括精神分裂症、躁狂抑郁性精神病、先天性心脏病等多基因遗传病高发家系的患者，其后代发病风险高。所谓高发家系是指除患者本人之外，其家族里父母或兄弟姐妹中有一人或更多人患同样疾病。2.如果第一胎是下列遗传病患儿，准备生育二孩前，必须进行遗传咨询，接受生育指导。(1)常染色体显性遗传病。父母之一是患者， 已生育1名患儿。如果自然生育，每胎都有1/2的机会患病，因此建议慎重考虑是否生育二胎。如果父母无病，第1胎是新发基因突变致病，应注意调整生活习惯，减少或避免接触有害环境因素，可能会增加生育正常胎儿的机会。这类遗传病包括软骨发育不全、成骨不全、骨硬化症、强制性肌营养不良、马方综合征、双侧性视网膜母细胞瘤、无虹膜、腓骨肌萎缩、遗传性球形红细胞增多症、结节性硬化症、原发性癫痫等。(2)常染色体隐性遗传病。父母如果已生育一名患儿，提示父母都是致病基因的携带者，再生育患儿的风险为1/4，携带者1/2，完全正常1/4。再生育前建议做第三代试管婴儿，必须做产前诊断。这类遗传病包括：视网膜色素变性、先天性青光眼、 先天性全色盲、先天性聋哑、先天性肌迟缓、婴儿进行性肌菱缩、多囊肾(儿童型)、早老症、白化病、苯丙酮尿症、半乳糖血症、糖原贮积症、黏多糖病(H型)、黑曚性痴呆、肝豆状核变性、垂体性侏儒、肝脑肾综合征、小头畸形等。(3)X连锁隐性遗传病。如果父亲是患者，女儿都会得到该致病基因，成为携带者，儿子则正常。这类疾病包括：脆性X综合征、假肥大型肌营养不良症、Becher 型肌营养不良、甲型和乙型血友病、无汗型外胚层发育不良、导水管阻塞性脑积水、肾性糖尿病、眼脑肾综合征、口面指综合征、慢性肉芽肿等。(4) X连锁显性遗传病。抗维生素D性佝偻病和某些遗传性肾炎等。(5)染色体病。第一胎是染色体病患儿，再生育前必须做产前诊断。(6)多基因遗传病和原因不明的智力低下。较严重的多基因病包括先天性心脏病、先天性髋关节脱位、先天性巨结肠、脊柱裂、少年型糖尿病、哮喘、原发性癫痫、精神分裂症等。3.暂时不宜生育的疾病各种性传播疾病，以及某些传染性疾病肝炎、肺结核等，这些疾病有可能影响到后代的质量，需要及时治疗，宜治愈后再考虑生育。男性除了需重视遗传病对生育的影响之外，还要注意年龄增大后，很多疾病、环境、不良饮食生活方式等，也有可能损伤精子的遗传物质，或者诱导了精子DNA改变。现在随着分子遗传学的发展，一些认为不适宜生育的遗传病，如果能够找到致病突变基因，可以通过第三代试管婴儿技术，在胚胎植入前遗传学诊断筛查出没有基因突变的正常胚胎进行移植，有望获得健康婴儿出生。因此，对于一些已生育遗传病患儿的家庭，尤其是诊断未明的遗传病患儿家庭，如果想再生育，最好能够保留或提供患儿的血液等生物标本，以及患儿的影像资料等，以便帮助诊断疾病，查找致病基因突变。由于遗传病有很多种类，对后代的影响也不同，所以遗传病患者或亲属在考虑生育问题时，应该进行遗传咨询，在咨询医生指导和帮助下，做出理想而明智的选择。

过度惊吓反应症是一种相对少见的遗传性神经系统疾病，其确切的患病率尚不清楚。典型临床表现为出生后不久即出现对意外的刺激产生过度惊吓反应；惊吓反应后可紧随短暂的全身僵硬。诱发因素常为突然不能预期的声音、视觉或触觉刺激，有时甚至在轻触时也可诱发。临床症状轻重不一，轻者仅表现为过度的惊吓反应，重者可紧随出现身体的僵硬，曾以“硬如木棍”来形容。 其实这种情况在其它哺乳动物也可见到，最典型的是田纳西肌强直羊，这种山羊与普通山羊表面上看没有区别，但却有一个特点：在遭遇危险时，普通山羊会惊慌逃窜，而这种山羊在惊慌中却会突然倒地不起， 它们是因为应激造成肌肉强直而倒地，倒地过程中羊并不会受伤，过几秒后就恢复正常。造成肌肉强直的原因，是一种遗传缺陷。部分年长儿可出现惊吓后摔倒，易导致外伤及骨折，并因担心摔倒以宽基底步态的方式行走。研究发现严重病例可出现窒息和婴儿猝死综合征进而威胁到生命。过度的惊吓反应及身体僵硬常在婴儿期逐渐减轻或消失，但摔倒常可持续至成年，某些病例的过度惊吓反应也可持续存在。点鼻反射为本病较为特征性的体格检查方法，阳性反应可为早期诊断线索之一且不会引起严重的临床症状。脑电图经常不伴癫痫样放电。由于临床医生对本病认识不足，极易因发作性症状为突出表现而误诊。过度惊吓反应症主要由ＧＬＲＡ１、ＳＬＣ６Ａ５ 及ＧＬＲＢ 基因突变引起。ＧＬＲＡ１ 基因定位于染色体５ｑ３２－３５，为最常见的致病基因，约占８０％。Ｒ２７１Ｑ 为ＧＬＲＡ１ 基因最常见的突变位点。ＳＬＣ６Ａ５ 基因是次要的致病基因，编码甘氨酸转运蛋白２。ＧＬＲＢ 基因编码甘氨酸受体β亚基，为第３个主要致病基因。以上３ 种基因突变的遗传方式均可为常染色体显性或隐性遗传，多呈常染色体隐性遗传。本病确诊后给予氯硝西泮治疗后症状明显缓解。本病预后一般较好，智力、运动发育往往正常或轻度落后，多数发育落后的患儿可随年龄增长而逐步恢复到正常水平。

以前写这篇短文是给患者看，由于国家实施DRG收费，患者花钱让医院掏钱，国家给医院按病种付费，这篇文章更应该让年轻大夫看看，节省医院的支出，否则一个月的奖金就没了。神经系统罕见病数量庞大，国家公布的121种罕见病有1/3属于神经系统疾病，要明确其诊断一般只需要1-2个关键的检查，个别出现多系统损害的罕见病需要3个关键检查。少花钱、多办事才符合医疗经济学价值。在进行检查中要算一算成本／效益比值。越多的检查说明诊断思路越混乱。要不混乱就需要大夫有很好的临床基本功，能够把病看出来，知道做哪些关键检查，这可能就是大夫之间诊断水平高低的差异。