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2019年07月09日
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易善红主任医师 陆军军医大学新桥医院 泌尿外科中心 第十六章 男性节育（摘自《阴茎阴囊外科学，易善红审编》）第一节 历史简介促进和改善男性参与计划生育已成为全球性的发展趋势。1994年世界人口与发展大会通过的《行动纲领》在强调人口、持续经济发展和可持续增长的大框架下，明确指出应当促进男性参与计划生育和负担责任，90年代中期世界卫生组织更把男性在计划生育和生殖健康中的作用作为主要的研究目标和方向。就生物学角度而言，男性完全有可能在生育控制中承担更多、更大的社会责任。首先，生殖活动的启动是男性主导的；其次，男性的生育期比女性长的多。这就意味着在当今社会，有生育能力的男性数量远远超过妇女。男性构成了一个不容忽视的计划生育的目标群体，在某种程度上，男性实行节育对控制人口增长的贡献更大。男性节育的方法有很多种。体外排精是最古老的节育形式，其文字记载可追溯到远古时代基督教的圣经、伊斯兰教的可兰经、以及犹太教的法典。体外排精节育曾是导致19世纪欧洲和北美洲出生率下降的重要原因，也曾经是西欧直至第二次世界大战后最流行的单一避孕方法。这是一个广泛使用、却研究极少的节育方法。事实上，体外排精的效果并不理想。避孕套用于节育目的至少有250年历史。不过，只是由于近20年艾滋病的流行，才促进了对其可接受性和应用的研究。估计全世界有5000万对夫妇使用避孕套节育，总体应用率为4％（1998）。世界上60％避孕套用于婚外、非婚性生活和性交易活动。日本是避孕套应用率最高的国家之一，约78％，其次是斯堪的纳维亚国家，如丹麦、芬兰、瑞典，避孕套的应用率都在20％以上。输精管结扎术发明于19世纪，曾是一种被滥用的外科手术。直至上个世纪60年代，才作为一种人类控制自身繁衍的手段被世界上大多数国家和地区所认识和接受。一个理想的男性节育方法应当是不影响男性第二性征与性功能，不干扰内分泌的整体平衡，对精子的生成和精子的功能产生可逆性的抑制作用。男性的生殖活动可概括为精子发生、精子成熟、精液排放、精子在女性生殖道内运转、精子获能直到受精等几个关键步骤，因此，将抑制精子生成、阻止精卵相遇，以及直接杀死精子作为首选男用节育方法。 (1)抑制精子生成。通过LH-RH拮抗剂与激动剂来干扰垂体的分泌，阻止垂体FSH的分泌，直接干扰睾丸内的精子发生。这些方法对精子有抑制作用，但也有一定副作用，药物对睾丸组织结构可产生破坏作用，使睾丸变小变软，而且使用起来也不方便。 (2)阻止精卵相遇这是一种常用的方法，最简便是使用阴茎套，目前趋向于生产超薄型甚至含药的阴茎套。输精管结扎术是另外一类用于阻止精卵相遇的方法。也有人用药物来干扰射精过程以阻止精子排出，使精卵结合不成。 (3)直接杀死精子这是一种简便方法，不影响性功能，无毒副作用，对阴道粘膜和阴茎无刺激，对胚胎和胎儿的发育无影响。特定的药物置于阴道内，使精子接触后迅速杀死或精子失去受精能力，常用的是表面活性剂ramses避孕胶和非表面活性剂。若能不杀死精子而抑制精子的受精功能——抑制精子运动，阻止获能或顶体反应，并阻碍精子穿入卵子的包膜则最为理想。 (4)干扰精子的成熟、活力及受精从精子生成过程来看，干扰附睾功能和精子成熟是一个最为理想的节育途径，该方法起效快，停药即恢复生育力，不影响精子的生成及内分泌功能，无致畸与突变作用。但目前对精子的本质及附睾的某些功能不很清楚，需进一步研究。第二节 男性避孕法1、避孕套避孕套应用 最广泛，如使用得当，其避孕效果可达100%。它的作用原理是阻止精子进入阴道。有些夫妇不愿使用避孕套，说套上它影响性快感。但使用避孕套可延长性交时间，对患早泄的男子或性感慢的女子是一种补救。同时，如夫妻一方患有性病、滴虫病、霉菌病或阿米巴感染等，用避孕套可避免互相感染。2、外用避孕药膜外用避孕药膜内含非离子型表面活性剂烷苯聚醇醚，可杀灭精子，男女均可使用。使用方法准确，避孕效率可达96%以上。用时将药膜包贴在阴茎头上，然后推入阴道深部，等5分钟左右，待药膜溶解后方可性交。其使用方便，效果可靠，不影响性快感。但有少数妇女用后阴道会产生不适或烧灼感。 3、体外排精避孕法体外射精避孕法就是指夫妻双方在进行性生活时，当男方快要进入性欲高潮即将射精的一瞬间中断性交，迅速抽出阴茎，将精液排在女方阴道外，以达到避孕的目的。这是一种古老的避孕方法，过去在缺乏避孕药具的情况下，民间有不少人采用此法避孕。 体外射精避孕法虽然简便，但并不可靠，失败率较高。失败原因是，男方在将阴茎抽出阴道前，已有少量精液射入阴道。因为在即将射精和射精是一个连贯的动作，两者之间相隔的时间极短，多数男子不能准确地把握时机，以至在即将达到性高潮时，不能及时将阴茎从阴道内抽出，使最初射出的精液排入女性的阴道内，而这部分精液中的精子数量最多，所以容易导致怀孕。这是造成体外射精避孕失败的主要原因。其次，男子往往在射精动作发生前已有少量精子进入阴道。这是积存在输精管内的精子，在性兴奋过程中，随着输精管的收缩，将其择先排入尿道，然后随尿道分泌物而溢入阴道。这种在射精之前出现的精子外溢现象是无法控制的，结果也可导致避孕失败。 体外射精避孕就是性交中断避孕法。为了防止精液射入阴道,因而夫妻双方(特别是男方)在进行性生活时思想高度紧张,并且在性交出现高潮时突然中断，这样就会影响性高潮的出现，达不到性的满足，久而久之会出现神经衰弱，有些男子可发生性功能障碍，如早泄、阳萎等。由于这种方法避孕效果不好，目前在避孕方法较多的情况下，不宜使用为好。第三节 输精管直视钳穿阻断法输精管结扎术是男性节育的可靠方法，手术很容易，时间短，不需住院。术后不影响睾丸功能及身体健康和正常劳动，也不会影响性生活，手术只是将输精管结扎，切断精子和卵子的会合通道。在过去的30年中，为了提高手术成功率，减少并发症和简化手术过程，国内外，尤其是我国的医疗工作者作了许多创造性的改进，其中输精管直视钳穿阻断法是应用较为广泛、成功率很高的一种改良方式。另外要提醒的是，术后过早开始过性生活，对手术的恢复不利，因而最好在15天以后再过性生活。节育手术并发症一、出血和血肿由于手术中止血不妥或适应症掌握不当，在术后出现的阴囊切口渗血、精索血肿及阴囊血肿者。二、感染术后二周内发生的切口感染、结扎断端感染，及由此继发的急性精索炎、附睾炎、精囊炎或前列腺炎，或由此引起的慢性感染者（术后无急性感染病史的慢性前列腺炎，不作并发症论）。三、痛性结节术后三个月以上，主诉结扎处疼痛，经检查有明显压痛之结节者。四、附睾郁积症术后六个月以上，主诉局部坠胀不适，有时在房事或疲劳后局部感觉加重。附睾特别是附睾尾部肿胀、表面光滑，触之有压痛、输精管近睾丸端增粗。第四节 输精管复通输精管可复性注射栓：堵塞输精管使精子不能排出，来达到避孕的目的。这种方法的好处是准备怀孕时可随时取出栓剂，使输精管畅通。在显微外科技术充分发展的条件下，输精管吻合术的诞生比输精管结扎术晚了半个世纪。由于输精管的管腔只有半毫米左右，而整个管子却有2—3毫米粗，所以，难免会发生对接不准、吻合口狭窄的情况。为了克服这一困难，医生们在管腔内放上一根羊肠线或尼龙线等做支架，术后十天再拔掉支架，以确保输精管接通。自1976年以来，运用显微外科技术进行输精管吻合术，就不再主张使用支架物了。因为显微镜下视野很清晰，粘膜能很好对合，缝合技术也很完善，所以不用支架也能使输精管腔达到通畅接合。显微外科技术使输精管吻合术的成功率可由原来的最高55％提高到75％以上。 影响吻合术成功的因素很多，概括起来包括以下几点： ⑴结扎术与吻合术的间隔时间。一般来说，结扎术后10年内吻合效果较好，时间越久，吻合效果越差。 ⑵结扎术后是否形成精液囊肿。临床研究表明，精液囊肿是否出现与吻合术效果有关。这是因为发生精液囊肿后，可减低输精管、附睾和睾丸内的压力，从而对睾丸的损伤较小，这样，吻合术后精子形态大多数正常，所以手术成功率也较高。而未发生精液囊肿的人则相反，正常精子较少，即使达到准确的吻合，也往往仍无生育力。 ⑶自身免疫反应的发生情况。曾发现过输精管阻塞后会产生抗精子抗体，这些抗体能凝集自身精子，或使精子失去活动能力。大量研究表明，输精管结扎术后有50—70％的人血中产生这种抗精子抗体，它与生育力降低有一定关系。虽然在具有正常生育力的男子体内也可能发现这种抗体，但这种抗体在生育力低下和已结扎的男子机体内出现的可能性更大。如果术前血清精子凝集素浓度较高，那么术后几个月必须检查抗体。如果精液中发现抗体，妻子并未能生育的话，那么应及早考虑子宫内受精或进行免疫抑制治疗等措施。但是，有些人虽然具有抗体，但在吻合术后仍然能使妻子受孕。 ⑷吻合术的技术因素。手术中有一些技术细节对吻合术的成功很有意义，比如，输精管近端管腔由于输精管内压大而变得较粗，而远端管腔较细，二者可相差1倍或更大。术中可用塑料管、镊子等轻轻把远端管腔扩张后再行吻合。这样可以减少两端吻合压力，缩短手术时间，减少吻合针数。如遇到直径0.8厘米以上的痛性结节，应予切除。为减少术后副反应，还要进行严格止血，最好采用电凝止血。如果原来的结节小，不痛，可以不切除，以减少组织反应，有利于吻合口的愈合。医生的技术熟练程度起着关键性作用，显微操作应能获得相当高的解剖复通率。 需要注意的是行输精管结扎术时应至少离附睾尾2横指，太近时输精管太细，将来不好复通，手术时就应为复通术创造条件。复通时切掉结扎结节，近睾端横切，远睾端略钭切，以使管腔大小相当。查近端有无精液流出，并检查精子及存活情况。若按摩后仍无精液流出，说明有附睾阻塞等问题，不予吻合，此外，还应证实远侧通畅。两断端剥离0.5—1厘米，过长容易损伤血管，然后对合整齐， 不扭曲， 用7—9个0的无损伤线全层间断缝合，减张固定，保证血运良好。⑸输精管神经损伤。研究表明在正常情况下射出的精子有70％来自近附睾端的输精管和附睾，靠一组蠕动波把精子向外输送，混入精液。如果在结扎术或吻合术时损伤了输精管的神经，那么即使达到解剖上的复通，精子也不能顺利地向外输送，因此，仍然难以达到复孕的目的。 判断手术是否成功有两种标准，一是以精液中精子的重现数量、活动力、形态、精液量等作为成功与否的标准；二是以女方的受孕情况作为判断依据。显然第二种标准更为合理。通常，在术后1—2个月内精子数目逐渐增加，3—6月，新产生的精子重新出现，精液检查趋于正常。妊娠一般发生在吻合术后8—12个月，有的竟早至2个月。 术后3个月曲细精管内成熟精细胞减少，意味着生精过程障碍。术后10个月曲细精管普遍萎缩，只剩下支持细胞和少量精原细胞，生精过程完全停止。12个月起，生精过程逐渐恢复，16—28个月后除散在瘢痕内细管萎缩外，大部分细管生精上皮增厚，各级精细胞活跃。输精管结扎术后睾丸的结构与功能变化是损伤、修复、瘢痕和痊愈的动态过程。这一过程随术后时间长短而变化，而与血清抗精子抗体的滴度变化不相关。术后早期生精障碍可能因精子贮留，导致睾丸内环境变化（压力、理化和生物学因素）有关。有人认为术后早期血睾屏障遭破坏是环境变化的主要原因。待术后16—28个月时，血睾屏障已正常，说明曲细精管内适应精子生成的内环境重新建立，成为恢复正常生精过程的重要条件。附睾的病理改变也以术后10个月为重，术后16—28个月明显消退，这是吻合术成功的物质基础。输精管结扎术是男性绝育方法之一。如果结扎者被批准可以再生育子女，就需要施行显微外科输精管复通术以恢复生育能力。而手术成功的关键是输精管精确对合。输精管共有四层组织，即粘膜肌层、肌层外膜、外膜和鞘膜。目前，由于显微缝合技术的发展和缝合线日益微小、精细，为提高手术成功率，发达国家已采用最先进的缝合技术，即分四层缝合输精管，成功率显著提高，达98.5%。在我国，通常采用一层或二层（最多三层）缝合，手术成功率为70%左右。 手术时如果输精管对合不好，可能引起术后输精管不通畅、漏精（漏精会导致精子肉芽肿形成、精子抗体产生，降低生育率）等，从而降低成功率。分四层缝合的方法与分一层、二层或三层缝合相比，具有保留血液供应充分、对合整齐、密封好不易漏精等优点，使吻合后的输尿管更接近恢复正常的解剖和生理状态，从而确保了手术效果。第五节 男性节育措施的研究进展一、干扰精子的发生（一）抗精子发生药物因为精子是男性生育力的根本，寻找药物阻止精子的生成无疑是一个理想的途径。从理论上说，这些抗精子发生药物只应针对生精上皮，而不能影响间质细胞分泌雄激素的功能；应该具有毒性小、起效时间短、维持效果恒定、可恢复性好和不引起精子染色体畸变等性能。但至今尚未发现任何可供临床应用的药物。 我国医学工作者最早发现，从棉籽中提炼出的棉酚可对男性精子的发育和成熟过程有选择性抑制作用。其制剂有棉酚、醋酸棉酚和甲酸棉酚3种。经精制的醋酸棉酚以每天口服20毫克的剂量用作男子节育药，明显降低了精子的成活率，经过9000人服用，一般服药70天后即可产生避孕作用。证实棉酚是一种效果可靠的男性节育药。美国洛克菲勒基金会人口科学处主任Sheldon. J. Segal在其专著Gossypol A Potential Contraceptive for glen中作了较客观的评述。书中介绍了这些研究成果，其中多篇论文以电子显微镜的图片揭示了棉酚避孕药的效果。以洛克菲勒基金会为首的国际医药组织抓紧了有关棉酚药物的研究。巴西埃布龙制药公司在1997年6月开始大量生产名为Nofertil的男性避孕药就是用棉酚制成的，据称有效率为96－98％ 。除了棉酚外，其它药物的毒性就更大了，根本不可能用于临床。如抗肿瘤药物烷化剂（氮芥等）、硝基呋喃类（呋喃坦丁等）和几乎所有的抗肿瘤药都有可能对精子发生有抑制作用。（２）激素类男用避孕药。由于下丘脑－垂体－睾丸轴系在生精过程中起重要的调控作用，因此，可以采用抑制垂体促性腺激素分泌的办法来抑制精子的生成，主要问题是身体内雄激素的分泌也会受到抑制。除非所用的药物本身在就具有雄激素活性，否则就要补充雄激素，以维持正常的性欲和性功能。 正如女性甾体避孕药有单方的（仅含雌激素或孕激素）和复方的（雌激素和孕激素联合作用），男用甾体避孕药也有仅含雄激素的单方制剂和含雄激素和孕激素的复方制剂。 单方制剂中，目前常见的是庚酸睾酮，它是一种长效雄激素。每针含２００毫克，每周注射一次。世界卫生组织在澳大利亚、芬兰、法国、瑞典、英国、美国、中国７个国家组织了１０中心临床研究。这项研究包括三个阶段：给药抑制精子生成，确定药物维持无精子症效果，停药观察恢复生精情况。在第一阶段，平均用药后１２０天，２７１名受试者中１５７名成为无精子者。在第二阶段，这些无精子者继续用药维持达１２个月，其间有一名受试者的妻子怀孕，这种避孕效果是非常理想的，可与女性甾体避孕药相比美。用药过程中所发现的副作用，仅为少数人出现痤疮，体重增加等。在第三阶段，停药后一个月内，所有受试者的精子数目恢复到正常水平。在试验中，大约３０％男性不能达到无精子症，在精液中尚残留１－２０百万精子/毫升。有趣的是，中国受试者中未能达到无精子者仅占９％，大大低于西欧国家（４０％），这可能是由于种族差异。世界卫生组织还打算进一步研究，在精液中残存的这少量精子是否能使妇女受孕，目前正开展第二批临床实验。 复方制剂中，２００毫克长效醋酸甲孕酮（ＤＭＰＡ）配伍２００毫克庚酸睾酮是研究较多的的一种男用针剂。长效醋酸甲孕酮是一种孕激素，它可以抑制正常男性促性腺激素的分泌，这样在抑制生精的同时，抑制了睾酮（雄激素）的分泌，这会造成性欲降低和阳痿，所以必须同时使用长效睾酮制剂，补充由睾丸自然产生的雄激素，临床实验证明，每月一针，３个月已使５０％的男性达到无精子者，其余受试者仍然在精液中残留少量精子，停止用药后，精子计数很快恢复到治疗前水平。 在研究中，人们发现庚酸睾酮有一个缺点，使用后血液中浓度不稳定，波动较大，刚注射后形成一个峰值。这种脉冲释放可能会刺激那些对男性避孕药有抵抗性的人重新产生精子。科学家们又发展了一些新型睾酮制剂，例如：１９－去甲睾酮酯，长效睾酮酯（２０ＡＥＴ－１）等。它们的雄激素活性更强，体内维持时间更长，而且血中水平比较稳定，不出现刚注射后超生理水平峰值。纵观未来，男用甾体避孕药有可能成为一种安全、有效、可逆的抗生育药。 （３）抑制素。这是由睾丸曲细精管中的支持细胞分泌的，现已分离、纯化并搞清了其分子结构。它能选择性抑制卵泡刺激素，而不影响黄体生成素。但因纯结晶标准品很少，日前很难获得足以进行抗生育研究所需的大量抑制素，故其作用尚不清楚，有待深入研究。 （４）促性腺激素释放激素。这是下丘脑释放的一种小分子肽类物质，由１０个氨基酸组成。它的功能是调节垂体分泌的黄体生成素和卵泡刺激素。人垂体释放黄体生成素是脉冲式的，间歇约为１－２小时，这是下丘脑促性腺激素释放激素脉冲式释放的结果。黄体生成素的脉冲式释放对睾丸间质细胞功能的维持十分重要，从而保证了睾酮的分泌，睾酮又能维持生精过程。 近年来合成了一些高效类似物，其中包括激动剂和拮抗剂两类，当与睾酮合并用药时都能达到抗生育效果，但都不能达到无精。男子用微泵连续输注激动剂等方法时能达到抗生育效果。但问题是，使用激动剂之初时，垂体及睾丸功能先兴奋，然后才被抑制。而使用其拮抗剂则更合理，因为它是通过竞争黄体生成素释放激素在垂体受体而起作用的，并无初期的兴奋现象。用药后睾丸可明显缩小，生精受阻，但这种变化是可逆的。看来拮抗剂的远景较佳，当然也须补充睾酮以维持性欲、勃起、性征和有关代谢。（５）抗精子成熟药其优点是作用于睾丸之后，所以用药后作用迅速，精子数目不减，但无受精能力，停药后恢复也快。这是因为精子在附睾成熟后贮存于附睾尾部，但仍无活动力。仅在射精时精子表面受体与精浆中特异蛋白质结合后，才具有充分的活力和受精能力。如α－氯代甘油、α－氯丙二醇、６－氯代去氧葡萄糖和５－硫－Ｄ－葡萄糖。具有类似作用的还有能与钙调节蛋白结合的药物。但α－氯代甘油等都具有严重的毒副作用，无法用于临床。 磺胺药如磺胺水杨嗪和其它带吡啶环的磺胺药均可引起可逆性男性不育。这一作用是临床服药过程中，发现病人伴发不育时发现的，但口服量大，机制尚不明确，副作用较多。动物试验表明有可能作用在睾丸后的附睾部位，干扰了精子的成熟、活动力或受精能力。 （６）雷公藤总甙其副作用比粗制剂明显降低。动物实验和少量临床观察均发现其具有可逆性抗生育作用，主要副作用是白细胞减少。已经分离出４个有效单体，有可能成为棉酚类新男性节育药。 （７）其它药物如１－代咪唑类，是一类当天口服有效的男用节育药，口服后可迅速出现于精浆，并抑制精子活动。如酮康那唑，口服后４小时可使精子失去活力，副作用包括中枢抑制、催吐及抑制睾酮合成。美国科学家从野葫芦科喷瓜中提取出一种简便有效的男性口服避孕药，口服３０分钟使精子活动力明显下降，但不改变精子形态，可维持６－８小时，已获得专利。在印度有几种抗精子药正进行动物试验，其中包括一种蝎毒液中的成分。 （８）精子生成基因旅英中国学者马昆１９９３年首次分离出负责控制生成精子的基因（已命名为马昆基因）。这个基因的发现不仅是走向通过ＤＮＡ分析法而诊断男性不育症的重要一步，医生还可以通过基因治疗纠正有缺损的基因，从而达到治疗不育症的目的，也可以通过关闭这个基因而达到避孕的目的。所以为男性避孕提供了一个新途径。二、干扰精子在附睾内成熟抗精子成熟药，其优点是作用于睾丸之后，所以用药后作用迅速，精子数目不减，但无受精能力，停药后恢复也快。这是因为精子在附睾成熟后贮存于附睾尾部，但仍无活动力。仅在射精时精子表面受体与精浆中特异蛋白质结合后，才具有充分的活力和受精能力。如α－氯代甘油、α－氯丙二醇、６－氯代去氧葡萄糖和５－硫－Ｄ－葡萄糖。具有类似作用的还有能与钙调节蛋白结合的药物。但α－氯代甘油等都具有严重的毒副作用，无法用于临床。 磺胺药如磺胺水杨嗪和其它带吡啶环的磺胺药均可引起可逆性男性不育。这一作用是临床服药过程中，发现病人伴发不育时发现的，但口服量大，机制尚不明确，副作用较多。动物试验表明有可能作用在睾丸后的附睾部位，干扰了精子的成熟、活动力或受精能力。三、干扰附性腺功能其它药物，如１－代咪唑类，是一类当天口服有效的男用节育药，口服后可迅速出现于精浆，并抑制精子活动。如酮康那唑，口服后４小时可使精子失去活力，副作用包括中枢抑制、催吐及抑制睾酮合成。美国科学家从野葫芦科喷瓜中提取出一种简便有效的男性口服避孕药，口服３０分钟使精子活动力明显下降，但不改变精子形态，可维持６－８小时，已获得专利。在印度有几种抗精子药正进行动物试验，其中包括一种蝎毒液中的成分。 总之，男性节育药的研究离成功还十分遥远，特别是目前在男性节育药研究中投入的经费只及女性的十分之一，这就使这项任务面临的困难更大。2011年02月07日8297
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