造血干细胞移植

肿瘤病人往往存在免疫系统受损，特别是仍处于治疗周期内的病人更是各种感染的易感人群。新冠流行期间，如何安排好肿瘤治疗，特别是发生感染后何时重启抗癌治疗？这成为很多病友和家属共同关心的问题。根据中国、美国、欧洲的相关研究和共识，相关推荐意见拔萃，同时奉上关于疫苗接种的问题供参考，请谨遵医嘱执行。治疗重启，需要综合衡量新冠感染的风险和感染严重程度，同时，也要充分考虑肿瘤本身进展和肿瘤治疗相关风险。对于符合治疗条件的患者，应尽量恢复治疗。必要时可以结合患者情况和治疗方案的副作用谱，调整方案或减量。NCCN指南推荐，新冠病毒（SARS-COV-2）检测阳性的肿瘤患者，建议推迟抗肿瘤治疗。中国专家共识推荐，新冠病毒感染的肿瘤患者在相关症状完全缓解，间隔24小时连续2次新冠病毒核酸检测阴性，可考虑重启抗肿瘤治疗。化疗，无症状患者在持续无症状至少10天后可以考虑恢复治疗。如有轻中度症状，则至少暂停14天。靶向治疗、免疫检查点抑制剂、免疫治疗、激素治疗，建议至少暂停治疗10天。如为有症状感染，应该在不使用退热药情况下，体温平稳至少24小时。此类治疗不易长期中止。对造血干细胞移植或CAR-T等细胞治疗的肿瘤患者，一旦感染，至少暂停治疗14天以上。对于重症感染的患者，无论何种治疗均需要暂停至少20天。疫苗对肿瘤患者是安全的，ESMO的研究表明，即使在治疗期间也可以安全的接种疫苗。疫苗接种对肿瘤患者能够起到保护作用。只要没有其他禁忌，肿瘤患者应该尽快接种疫苗。中国抗癌协会（CACA）《新型冠状病毒肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题中国专家共识（2022版）》《美国国家癌症综合网络（NCCN）癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》欧洲肿瘤学会ESMO，2021年会的有关研究报道

答，记住两点即可：1、NCCN指南推荐，新冠病毒（SARS-COV-2）检测阳性的肿瘤患者，建议推迟抗肿瘤治疗；2、根据美国疾病控制与预防中心的建议，与已知感染新冠病毒的人密切接触（在1.83米内，24小时内接触时间≥15分钟）的人被称为新冠显著暴露。NCCN指南推荐：有新冠显著暴露的无症状肿瘤患者，自接触日起，抗癌治疗应推迟14天。

https://mp.weixin.qq.com/s/Zurz5GZfyr9uJ_HLIbQ-fg肿瘤患者与新冠病毒，这10个问题不可不知新冠病毒感染的肿瘤患者在相关症状完全缓解、新冠病毒核酸检测阴性（连续2次，间隔24ｈ），可考虑重启抗肿瘤治疗。

近期，我国疫情防控政策陆续做了优化调整，许多地方已经取消常规核酸检测。据国家疾控中心和国内许多感染专家预测，放开后整体人群累计感染率将高达80%-90%；更长时间看，每个人可能至少都会经历一次感染。对于肿瘤患者来说，如果“阳”了，原计划进行的化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、激素治疗等抗肿瘤治疗需要暂缓多久？需要隔离多久？有何应对策略？这几天，在朋友圈中看到很多相关文章和评论，意见不一。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南专家组对新冠病毒检测阳性肿瘤患者的管理作出了共识建议，《指南解读》主编黄志锋医生携手中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授对此进行详细解读与大家分享！阳性患者抗肿瘤治疗时机建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于新冠病毒检测阳性患者的抗肿瘤治疗时机，专家组建议：一般原则●新冠病毒（SARS-COV-2）检测阳性的肿瘤患者，建议推迟抗肿瘤治疗。●推迟抗肿瘤治疗的持续时间取决于临床SARS-CoV-2感染的严重程度（即无症状、轻度、中度、重度）、恶性肿瘤的类型和状态、推迟治疗导致癌症复发和进展的风险、合并症、治疗的类型和强度、以及治疗方案的不良反应。SARS-CoV-2感染严重程度患者分级：•轻度疾病患者：有新冠肺炎（COVID-19）症状和体征（如发热、咳嗽、喉咙痛、莫名的不适、头痛、肌肉疼痛、恶心、呕吐、腹泻、味觉和嗅觉丧失）但没有气短、呼吸困难或胸部影像学异常的患者。•中度疾病患者：临床评估或影像学检查诊断患有下呼吸道疾病且在室内空气环境中氧饱和度（SpO2）≥94%的患者。•重度疾病患者：在室内空气环境中SpO2低于94%、动脉血氧分压与吸入氧浓度之比（PaO2/FiO2）<300mmHg、呼吸频率>30次/分钟、或肺部浸润>50%的患者，包括辅助供氧（通过高流量设备吸氧或接受无创通气）的患者。•危重症患者：存在呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障碍的患者，包括接受机械通气和体外机械氧合（ECMO）的患者和存在终末器官功能障碍的患者。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。新冠病毒检测阳性的无症状患者●对于计划接受靶向治疗、长效生物治疗、免疫检查点抑制剂、放射治疗、免疫治疗、激素治疗（内分泌治疗）的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停10天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受细胞毒性治疗（一般指化疗）的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少10天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受造血干细胞移植（HCT）或CAR-T细胞治疗的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。轻-中度新冠病毒感染患者●对于计划接受靶向治疗、长效生物治疗、免疫检查点抑制剂、放射治疗、免疫治疗、激素治疗（内分泌治疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少10天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受细胞毒性治疗（一般指化疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受造血干细胞移植（HCT）或CAR-T细胞治疗的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。重度-危重新冠病毒感染患者●无论接受任何抗肿瘤治疗，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少20天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。密切接触患者抗肿瘤治疗时机建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于密切接触患者的抗肿瘤治疗时机，专家组建议：有SARS-COV-2显著暴露的患者接受抗肿瘤治疗的考虑要素●SARS-CoV-2显著暴露后病毒传播的确切风险未知，取决于许多变量（例如，感染者的症状、接触时间和距离、室内通风、宿主易感性、病毒变体）。家庭接触是SARS-CoV-2传播的最高风险。●如果患者发生病毒传播，新冠肺炎（COVID-19）潜伏期上限为14天。●推迟抗癌治疗的持续时间取决于恶性肿瘤的类型和状态以及推迟治疗导致癌症复发和进展的风险。如果由于癌症无法控制而迫切需要进行抗癌治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。脚注：c.根据CDC的定义，SARS-CoV-2显著暴露是指与已知感染SARS-CoV2的人有过密切接触（在6英尺[1.83米]内，24小时内总共接触≥15分钟）的患者。更具传染性的病原体，传播可能需要更少的暴露时间。阳性肿瘤患者隔离时间建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于新冠病毒检测阳性患者的隔离时间，专家组建议：肿瘤患者新冠肺炎管理建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于肿瘤患者的新冠肺炎管理，专家组建议：●因为癌症的异质性、不同癌症治疗方案的复杂性和数量、以及患者之间新冠肺炎（COVID-19）临床过程的多变性，试图用单一方法来管理所有癌症患者的新冠肺炎是行不通的。●癌症患者新冠肺炎的治疗建议与非癌症患者基本相似；然而，已经有几种新的疗法可用于癌症患者和/或伴有其它使疾病严重程度加剧的风险因素的患者，已经显示这些疗法可以带来相应的获益。●当前可用的新冠肺炎治疗方案、剂量和临床适应症。如果你是肿瘤患者，感染了新冠病毒，但是没有新冠肺炎相关症状，是否接受抗病毒治疗，目前并不确切！新冠阳性全程应对策略广州卫健委综合国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制相关文件，发布以下全程应对策略：

随着我国疫情防控政策的优化调整，专家预测整体人群累计感染率将高达80%-90%。如果肿瘤患者“阳”了，对于轻中-度新冠病毒感染的肿瘤患者原计划的抗肿瘤治疗诸如化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗以及手术、放疗等需要暂停多久？如何处理？2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》，专家建议如下：轻-中度新冠病毒感染的肿瘤患者1.对于计划接受靶向治疗、长效生物治疗、免疫检查点抑制剂、放射治疗、免疫治疗、激素治疗（内分泌治疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少10天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。2.对于计划接受细胞毒性治疗（一般指化疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。3.对于计划接受造血干细胞移植（HCT）或CAR-T细胞治疗的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。4.如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。

1.目前流行的奥密克戎株大部分是无症状感染和上呼吸道感染，在免疫力低下人群，部分患者会发展为肺炎，但重症患者仍然非常少，不必恐慌。2.预防措施：a)移植后半年及以上（大流行期，移植后100天可紧急接种），病情缓解且没有移植相关并发症，可以进行新冠疫苗预防接种，紧急接种患者凭移植科医生预防接种证明可在周一、三、五在本院感染科预防接种门诊进行接种；b)个人防护措施：公共场所佩戴口罩（有条件可考虑佩戴N95口罩，注意正确佩戴，保证密闭性，及时更换口罩）、勤洗手（注意正确洗手方法和洗手时间不低于20秒）、保持身体距离（保持1-2米间距）、避免聚集、经常通风、避免与阳性患者密切接触、呼吸道卫生（咳嗽礼仪）等c)环境清洁：紫外线、热（食物烧熟）、75%酒精（注意预防火灾）以及含氯消毒液（具有一定腐蚀性，使用时注意戴手套）可以有效杀灭病毒3.家中备用物品a)口罩b)消毒物品c)抗原检测物品d)血氧仪e)血压计f)药物：可以备一些退热药、感冒咳嗽药、止泻药、维生素C泡腾片等药品，平素易喘的孩子备一些雾化药品，以及移植后目前正在服用的药品也做一些储备4.发热的处理a)可先在家中自行检测抗原b)至发热门诊就诊，如果已经移植后1年以上，无移植并发症，一般情况良好，也可以先在家中进行居家处理c)如果感染新冠，医生判断无需住院，则可以对症用药，注意观察孩子呼吸频率和血氧饱和度（如果有肺部基础疾病如慢性肺排则要每天检测呼吸频率和血氧饱和度）d)3天没有退热，或症状明显加重（反复高热、呼吸频率增快、精神反应差等）需要及时就医e)移植后100天之内或较严重慢性排异免疫力低下或有肺部基础病患者万一感染新冠建议至隔离门诊就诊，医生会根据患者病情酌情考虑是否给予抗新冠病毒特异性药物治疗f）如果医生给予PAXLOVID药物治疗，请注意该药物与环孢素、他克莫司、西罗莫司、伏立康唑、泊沙康唑等药物有明显的药物相互作用，环孢素在使用PAXLOVID期间需要停用，其他药物请联系移植组医生进行药物剂量的调整g)少部分患者在感染后1周左右出现突然的病情加重，所以热退后仍然要保持警觉，监测血氧饱和度，病情变化及时就医h）可以通过“上海儿童医学中心患者服务”公众号“互联网门诊”血液科移植专科线上门诊联系移植组医生，但如果有病情加重等急症，应及时去医院，而不是线上问诊。祝愿我们的孩子平安健康！

初诊多发性骨髓瘤病人目前的主要治疗手段是含新药的化疗和自体造血干细胞移植。适合移植的患者一般会先后经历诱导治疗，自体移植，巩固治疗和维持治疗，这一系列治疗被称为整体治疗，规范化的整体治疗是患者能够获得长期生存的有力保障。学习自体造血干细胞移植的相关知识有助于帮助患者加强疾病了解，保持良好心态，积极配合治疗。一、为什么要做自体移植？通过多项大型随机对照研究结果证实，对于适合移植的新诊断的多发性骨髓瘤病人，在包含新型药物的初始诱导治疗后，早期接受高剂量化疗+自体干细胞移植，可以进一步提高缓解率，达到更深层次的缓解。二、什么是自体移植？自体移植是为防止因深度治疗（大剂量化疗）带来致命性骨髓抑制，输注事先保存的自体干细胞，以恢复正常造血和免疫功能的治疗方法。自体造血干细胞移植本质上是有自体造血干细胞支持的大剂量化疗。首先，收集患者血液和骨髓中的造血干细胞；然后，将造血干细胞冷冻保存起来；同时，患者接受高剂量化疗来杀灭体内的骨髓瘤细胞；最后，将造血干细胞回输给患者，到骨髓中生长为健康的新细胞。三、自体移植安全吗？多发性骨髓瘤患者接受自体造血干细胞移植治疗相关死亡率不到1%。自体移植治疗的主要并发症包括消化道反应、黏膜炎、感染、出血等。自体移植出现的相关不良反应通常在血液科中常见、可控。四、自体移植在什么时候开始做呢？经过4-6个疗程新药诱导治疗，疾病好转后进行自体移植。为什么病情好转，还要做自体移植？因为治疗初期，经过数月的诱导治疗，消除了体内大部分的肿瘤细胞，但仍有部分肿瘤细胞残留在体内。自体造血干细胞移植是通过大剂量化疗，将患者体内残存的肿瘤细胞尽可能清除干净，达到更深层次的缓解。五、自体造血干细胞移植的过程？1，采集和动员：通过药物将造血干细胞从患者骨髓中释放到外周血液中，再利用细胞分离机采集患者的造血干细胞。2，干细胞冻存：把采集到的造血干细胞在极低温的环境或液氮中保存。3，大剂量化疗（预处理）：由于自体移植的本质就是自体造血干细胞支持下的大剂量化疗（预处理），因此预处理方案和药物的选择对预期取得的疗效及移植过程中的安全性尤为重要，目前认为美法仑200mg/m2 是自体移植预处理标准方案。4，造血干细胞回输：复苏冻存的造血干细胞并输回患者体内。5，植入与恢复：回输造血干细胞后，如果出现连续三天中性粒细胞计数≥0.5x109 /L，血小板计数≥20x109 /L,说明造血干细胞已成功植入并存活。六、推迟自体移植，复发后再做，好吗？自体移植的最佳时间是诱导治疗缓解后序贯进行，诱导后的早移植优于复发后的晚移植。七、哪些患者适合做自体移植？中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）明确指出：年龄≤70岁，体能状况好；或虽>70岁但全身体能状态评分良好的患者；经有效的诱导治疗后都应将自体移植作为首选。对于年龄在65~70岁的患者，应在经验丰富的治疗团队进行仔细的体能状态评估后再进行自体移植。八、什么样的患者做二次自体移植？对于高危患者第一次自体移植后建议在半年内进行第二次自体移植。对于第一次自体移植后复发的患者，第二次的挽救自体移植也是一种安全有效的治疗方式。因此，第一次诱导治疗后（身体状态最好时），需采集足够2次移植的细胞数，以备二次移植使用。九、化疗或移植后病情稳定是否可以停止治疗？病人在化疗或移植后病情稳定，可开始维持治疗，而不建议停止治疗。维持治疗可以延长疗效持续时间，以及无进展生存时间，延迟复发。十、造血干细胞移植期间有哪些注意事项？造血干细胞移植是一项高强度治疗，建议病人及家属事先充分了解整个治疗过程，以及常见不良反应，并与移植医生做好充分沟通，如实而且详细告知医生既往病史，以便对移植过程中可能发生的合并症做好提前应对。移植前查体可以协助筛查移植禁忌症及伴随疾病，提前予以相应处理。移植期间遵循医生及护士的指导，积极配合治疗。如存在胃肠道反应，除了应用止吐药物，还可以尝试做深呼吸进行调整减少呕吐次数，清淡饮食等；做好个人护理及清洁，规律服用预防性抗感染药物，减少感染的发生；如有血小板严重减少，建议卧床，避免剧烈活动，减少出血风险；如有口腔黏膜炎，避免食用刺激性或粗糙的食物，待食物降温后食用。住院及出院后，病人应按要求完成相关化验及检查，出院后定期门诊，以便医生及时了解病情变化，调整治疗方案。十一、造血干细胞移植的常见不良反应以及处理口腔黏膜炎是病人应用抗肿瘤药物的毒性反应之一。口腔黏膜炎，也就是平时所说的口腔溃疡，是大剂量放化疗的常见合并症之一，大剂量美法仑可以导致严重的黏膜炎高发。为降低口腔黏膜炎的发生率，可以采用冷疗法防治，即在输注美法仑期间采用冰水漱口，减少黏膜相应部位的药物分布。化疗期间出现的恶心、呕吐、腹泻是常见的用药不良反应。严格遵医嘱做好预防，提前应用止吐药。即便食欲差，也吃一些米汤、面汤等流质饮食，少食多餐。   

接受和正视您的情绪反应对任何人来说，造血干细胞移植都是人生中一次艰难的决定。面对移植结果的不确定性，人的本能就会产生恐惧。移植前主要有四怕：移植风险危及生命；移植导致的痛苦和不适；移植后并发症；治疗费用导致家庭经济负担2。另外，由于即将面对移植过程中全封闭的环境、与家人朋友的分离，治疗及疾病本身对身体造成的不适，移植准备过程中的琐事，各种似懂非懂的医学名词，都有可能诱发各种情绪反应。特别是当出现一些突发事件，如周围病友的突然离去更有可能加剧上面的情绪反应。俗话说人有七情六欲，何况面对的是造血干细胞移植这一复杂的治疗过程。在压力面前，所有上面的情绪反应都是正常且可以理解的，您不必为恐惧而觉得自己没用，也不必因为紧张而羞于启齿。面对这些情绪反应，我们要做的第一步就是接受它、正视它，然后我们再来看看如何调整自己的情绪状态。以积极的心态面对移植，有利于更好的移植结果在《西游记》中唐僧师徒四人因为坚定的信念才克服了九九八十一难、取得真经，在造血干细胞移植过程中同样需要坚定的信念和积极的心态。大量的科学研究已经看到，乐观、感恩、希望、坚持等积极的心态，不但可以提高移植后的生活质量，还有助于降低感染的发生、移植物抗宿主病（GVHD）的严重程度，并改善移植后的生存3。这其实不难理解，因为人体是一个有机的整体，心和身能通过内在的因素相互关联。既然您选择了造血干细胞移植，就是希望给生命一次重生的机会，为了获得最佳的移植效果，保持积极的心态很有必要，但也确实不容易，下面我们就一起来看看有哪些经验可以参考。保持积极心态的一些经验4★专注在可控的事情上造血干细胞移植是一个很复杂、很专业的治疗过程，对于移植时机的判断、移植方案的选择等专业问题您可以选择信任您的移植医生，而将自己的精力更多放在如何更好配合移植治疗和做好自我护理上。比如，您如果对一个人住在层流病房（“移植舱”）感到有些紧张，那么您可以通过图片、视频，甚至实地参观来了解移植舱的真实情况。您将知道移植舱尽管是一个封闭的环境，但您与外界的联系确是畅通无阻的，现在很多中心都是可以将消毒后的电脑、手机设备带入移植舱的，而且还有家属视频探视或是隔着玻璃电话探视（请关注本微信号“移植过程中，家属可以陪护和探视吗？”）。再比如，您如果很害怕在移植过程中发生的各种并发症，那您可以花些时间了解一下为什么会发生这些并发症及如何更好的预防：比如为了预防出血性膀胱炎，您每天需要喝下大量的水；比如为了预防感染，您需要做好口腔和肛门的护理。★积极寻求帮助和支持每个人都有脆弱的时候，您可以与信赖的亲人或朋友倾诉、获得情感支持。如果需要，您也可以找移植医生或专业的心理医生咨询，让自己调整到最佳状态接受治疗。有时候，说出来就会好很多，请记住，在移植的路上您不是一个人在战斗！★接触一些移植后病友移植前您还可以与一些移植后的病友交流感受和体会，他们的亲身经历可以让您更好的感受到生命的力量、建立信心战胜病魔。★找到适合的放松方法欢快明朗的音乐可以使您心情放松，减少焦虑；意念引导和积极的自我暗示有助于放松心态，重拾信心、激起斗志。当然最重要是找到适合自己的，在移植过程中您应该也用得上。如需了解更多的移植知识保持心情放松，欢迎关注本微信公众号查看更多文章。有患者说，悲伤害怕是一天、乐观感恩也是一天，既然选择了移植，就选择了相信生命的奇迹。希望每个患者都能有最好的状态迎接移植、战胜病魔！转自暖流知识库

前言目前移植后复发仍是高危难治白血病异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)面临的重大挑战。不同于传统化疗后复发，allo-HSCT后白血病细胞的清除主要依赖于移植物抗白血病（GVL）效应，即来源于供者的T细胞识别白血病细胞上不相容的人类白细胞抗原（HLA）分子表达的免疫原性多肽来清除残留的白血病细胞[1]。主要组织相容性复合体（MHC）II类分子在人类中被称为HLA-II类分子，其通过向CD4+T辅助细胞递呈抗原肽，在触发适应性免疫反应中起着关键作用[2]。移植后复发的机制之一是表观遗传学沉默所致HLA-Ⅱ类分子下调从而降低GVL效应[3,4]，其中不相容的HLA-II类分子作为GVL效应的优先靶点[5,6]，CD4+T细胞在移植后白血病免疫监视中发挥核心作用。目前移植后复发的治疗手段主要包括化疗、二次移植、供者淋巴细胞输注（DLI）以及嵌合抗原受体Ｔ细胞治疗等，其中DLI应用最为广泛。然而，HLA-II类分子下调导致供体来源的T细胞对白血病细胞无法识别，使得DLI在急性髓系白血病（AML）移植后复发的治疗中受到一定限制[3,4]，且3年总体生存期（OS）仅为10％-20％[7]。尤其DLI治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）移植后复发的效果并不理想，相比于棘手的复发后治疗，预防复发显得为重要。因此，亟待探讨新的预防allo-HSCT后白血病复发的方案。HLA-II类分子在大多数急性早幼粒细胞白血病和部分AML中不表达[8]。大多数T-ALL患者会出现HLA-II类分子表达缺失[9],仅有5%~17%的T-ALL表达HLA-DR[10]。在T细胞白血病细胞株及原代细胞中，启动子CIITA（MHC-II类分子基因转录的主要调控因子）的过甲基化导致的HLA-II表达下调可能是白血病细胞免疫逃逸的机制之一[10]。在B细胞淋巴瘤株中也观察到HLA-II类分子表达缺失的相似机制[11]。因此，CIITA启动子的去甲基化是增强HLA-II表达和移植后GVL效应的一种很有前途的方法。Trino等[12]对AML、ALL、霍奇金淋巴瘤移植后患者进行1年内DNA甲基化动态测序发现，与完全嵌合者相比，混合嵌合者骨髓造血干祖细胞的甲基化程度更高，提示造血干祖细胞的甲基化状态可作为移植后复发的预测指标。地西他滨作为一种去甲基化剂（HMAS）已被批准用于治疗高危骨髓增生异常综合征(MDS)，慢性粒单核细胞白血病和AML。去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷也已经被安全地应用于AML和MDS移植后维持治疗[13-19]。Allo-HSCT后去甲基化治疗的主要作用是预防AML复发同时减轻移植物抗宿主病（GVHD），机制主要包括增加T调节（Treg）细胞的数量和诱导细胞毒性CD8+T细胞[20,21]。综上，结合小剂量地西他滨用于AML/MDS移植维持治疗时血液学毒性小，减少复发同时不影响GVHD的优势，我们将小剂量地西他滨用于34例ALL移植后维持治疗，目前国内外尚无此类文献报道。到目前为止，是例数最多的前瞻性研究。 讨论尽管成人ALL的allo-HSCT的效果有了很大的进展，但移植后复发并没有多少改善。DNA甲基化的异常在成人ALL中较为常见，且在ALL中也经常发生TP53过甲基化、而不是TP53突变[22]。已有不少研究表明抑癌基因的甲基化程度与ALL的亚型和预后密切相关[23]。Benton等人[24]在39名难治/复发ALL患者中单独使用地西他滨或与Hyper-CVAD联合使用显示出安全性和临床活性。崔等[25]对12例移植后复发的ALL患者给予地西他滨单药，或联合化疗及供者干细胞输注，10例达CR，1例达PR，提示地西他滨可安全有效地作为单一药物或与其他疗法相结合治疗移植后ALL复发。本研究中ALL患者2年CIR低于以前的研究报道，2年的OS和DFS是令人满意的。我们初步观察到，应用地西他滨维持有利于预防成人急性淋巴细胞白血病移植后复发。启动子CIITA过甲基化导致的HLA-II类分子表达下调是AML移植后白血病细胞免疫逃逸的机制之一[2,3]。HMAS通过去甲基化上调沉默的WT1肿瘤抗原及HLA-II类分子的表达，从而发挥GVL作用。综上，从理论上支持使用HMAS作为预防ALL移植后复发的一种选择。 LockhartS等[26]报道，一名Ph+ALL儿童在allo-HSCT后表现出混合嵌合体和持续BCR-ABL阳性，TKI治疗无效,但经地西他滨治疗后克隆性细胞遗传学异常消失。上文提及的崔等[25]等的研究发现Ph+ALL患者的生存率高于Ph-ALL患者。然而，我们的研究显示地西他滨维持治疗对Ph+ALL患者的疗效并不显著，2年CIR明显高于Ph-ALL患者。3例Ph+ALL复发患者中有2例在复发时发现T315I突变，1例患者拒绝突变检测。这3名患者在移植后接受伊马替尼联合小剂量地西他滨维持治疗。2号患者在自行停用地西他滨仅口服伊马替尼两个月后复发，复发时检测到T315I突变，患者由于经济原因无法接受第三代TKI。与正常胸腺T细胞比较,T-ALL甲基化程度明显提高[27]。在人T细胞白血病-淋巴瘤病毒-1（HTLV-1）感染的T细胞中发现了22个因高甲基化而下调的基因，负向调控T细胞受体的信号转导，其利于HTLV-1感染细胞优势生长，在T-ALL的发生中具有重要作用[28]。在HTLV-1感染细胞的小鼠异种移植模型中，地西他滨可抑制其生长[28]。有报道称T-ALL中存在CpG岛甲基化表型，并且该高甲基化谱与不良预后相关[29]。VanderMeulen等[30]也认为逆转DNA高甲基化状态可能是治疗T-ALL的好方法。追踪全基因组CpG甲基化的4种分类可监测成人T-ALL的残留、预测复发并指导治疗[31]。Katagiri等[32]成功地应用阿扎胞苷在allo-HSCT后维持治疗了一名被诊断为FGFR1(位于染色体8p11.2)重排的T-LBL/MPN患者。RahmatLT等[33]报道1例T-ALL患者在首次单倍体移植后复发，使用地西他滨联合Venetoclax治疗后达到CR并维持治疗5个疗程后成功进行二次移植。本研究中T-ALL/LBL患者的2年CIR仅为8.3%，而OS和DFS分别高达90%和81.5%。令人惊讶的是，在T-ALL患者中，没有一个例复发。此外，早期T细胞前体ALL(ETP-ALL)是T-ALL的一个不同亚群。ETP-ALL的突变和整体转录特征与髓系肿瘤相似，与典型的T-ALL相比，ETP-ALL具有更高的缓解失败率和随后的复发率[34,35]。Meng等[34]报道了6例难治复发ETP-ALL患者接受地西他滨联合CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷和G-CSF)方案治疗，5例达到CR。本研究中1例ETP-ALL患者于移植后145天开始地西他滨维持治疗，至随访日期已完成4疗程且生存良好。HMAS可上调CD4+CD25-T细胞上FOXP3的表达，从而增加Treg细胞数量，减轻GVHD[36,37]。本研究中1例患者发生了IV级aGVHD，4例患者出现了严重的cGVHD。这些病例大多发生在减停免疫抑制剂或维持治疗之前。仅3例患者因GVHD停止维持治疗。遗憾的是，本研究中地西他滨并未使GVHD患者病情缓解。Pusic等[14]将24例AML/MDS移植后患者分为4组，每组均给予不同剂量的地西他滨维持治疗，发现10mg/m2/d组的血液学不良反应较少且耐受性良好。该结果与我们的研究结果相似，进一步表明移植后使用小剂量地西他滨维持治疗的血液学毒性低，耐受性好。总之，尽管本研究受到患者数量少、潜在偏倚和部分患者随访时间较短的限制，但这34例患者的总体结果是令人鼓舞的。提示小剂量地西他滨用于allo-HSCT后维持治疗血液学毒性低，对GVHD无明显影响，可作为成人ALL，尤其是T-ALL患者异基因移植后预防复发的一种治疗选择。为了进一步评估移植后地西他滨维持治疗的效果，需要进行一项更大规模的随机对照研究。