核医学科

肺癌是个永恒的肿瘤话题，特别是2015年它成为男性最常见癌症和女性第二常见癌症（女性第一常见癌症是乳腺癌），同时它又是最致命的癌症，因而近50年来它总是变得越来越受关注。2005年至2011年，肺癌的5年生存率为17.4%。2007年I期肺癌（早期肺癌）的5年生存率为50%，而IV期肺癌的5年生存率则低于5%。肺癌胸部CT筛查是肺癌早期诊断迫切需要的利器，而有力的诊断使得肺癌分期前移，拯救了很多患者的性命，令人十分鼓舞。虽然每年诊断的肺癌患者相对恒定，但是每年CT检查的肺小结节的数目则是看涨。2011年国家肺筛查临床试验（national lung screening trial，NLST）公布的结果显示肺癌分期前移及其相关死亡率下降，但有40%的CT筛查患者发现了直径4 mm以上的肺小结节，而在这些阳性扫描结果中96.4%都不是肺癌。这令临床医师十分头疼，特别是影像医学与核医学的医师，这也是大家看到的为什么全国上下研究肺小结节的医生们会如此忙碌的原因。对于肺癌患者，用手术把这种早期的肺小结节切除是一劳永逸的，生存期又非常长，真是一件医患双方都值得高兴的事情。但是，对于不是肺癌的患者，这种肺小结节就真是愁死人了。如果能不做创伤性的手术，也不会出现术后大部分患者少则三年、多则七年的手术微创伤口的不舒服，那真是这些良性结节患者的最大心愿。无创诊断肺癌的方法可以说是医患双方都极其渴望的，但目前它仍是一种难以攻克的难关。在可预见的将来，组织病理学诊断仍是金标准，与创伤性诊断相关的风险和开销仍是最重要的议题。不过，今天我好大夫周俊医生反其道而行之，采用惯用的十问十答的形式来与大家分享能改善可疑肺小结节无创性早期评估的一些新方法，今天主要介绍生物标记的优缺点。我们的终极目标就是将早期诊断转化为早期治疗，为有肺小结节的患者鉴别良恶性，区分惰性肿瘤与侵袭性肿瘤。Q1:什么是诊断生物标记物呢？A1:肺癌的生物标记物是确定疾病状态的一系列方法，它包括肺癌的风险评估、诊断、分期、预判肿瘤缓解及其预后的多种生物标记物。（1）风险评估生物标记物是用来预判高危人群未来发生肺癌的概率；（2）诊断生物标记物在临床上应用最为广泛。最常见的临床场景就是偶然发现一个不确定的肺小结节后，为了降低CT扫描的假阳性，使用无创性诊断生物标记物来提升肺癌的概率，从未为创伤性活检作出指导；（3）预判肿瘤缓解的生物标记物可以预示治疗结果。比方说，最为著名的预判肿瘤缓解的生物标记物是表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶酪氨酸受体（ALK-TKR）突变，非小细胞肺癌的这些突变能作治疗选择并改变患者的临床结局。（4）预后生物标记物是一种独立于治疗的与患者临床结局有关的测量因子。比如说，KRAS突变阳性的肺腺癌与患者生存很差相关。Q2:影像学预判肺小结节为肺癌的生物标记物是什么？A2:是结节大小。它可能没被认为是传统的生物标记物，但是它可能是最古老而且最常用的计算肺癌似然性的非组织学方法。肺小结节的大小与肺癌的似然性呈正相关，且80%的良性偶发小结节最大径都在2 cm以下。研究发现肺小结节的最大径在2.1～3 cm时是肺癌的似然比为3.67；而最大径在1.1～2 cm时则为0.74。在NLST的3年肺癌筛查中，诊断为肺癌的598枚肺小结节有70.5%的最大径大于2 cm，而小于1 cm的仅15%。而国际早期肺癌行动计划（international early lung cancer action program，I-ELCAP）的筛查数据显示将结节大小的阈值移至6 mm时，在12个月内不会延迟患者的肺癌诊断，却可将扫描的阳性率从16%降至10%，这样减少了36%的进一步检查工作量。随着多排螺旋CT（MDCT）的普及，肺小结节的薄层扫描层厚在2.5 mm以下时都可进行肺小结节的容积评估。荷兰和比利时的一项研究对1 cm以下实性结节进行首次筛查CT和3个月的随访CT扫描，当有以下三种情况时肺癌的阴性预测值为99.9%：首次筛查CT时结节的体积在50 mm3以下的、筛查CT和第二次CT扫描之间结节没生长和容积倍增时间大于400天。而Smith,et al.用稳定的钙化结节作对照，发现GE VCT软件鉴别良恶性肺结节时，不管初始结节体积，肺小结节的随访CT扫描最佳时间间隔为81天。相关的内容我好大夫周俊医生在《【一问一答，通俗易懂】十问孤立性肺结节（SPN）与肺癌》中的Q8第八问（怎样才能知道SPN长大了？）中有更详细的叙述。不过，计算机辅助的肺结节容积分析及定量有很多应用障碍导致它在临床未能广泛应用。Q3:临床预测肺癌模型究竟好用吗？A3:临床预测模型一般都是用影像学生物标记物加病历资料来计算最大径为8～30 mm肺小结节的恶性似然比。最早的一个模型就是“Mayo Clinic”模型，不过它使用的是X光胸片而非现在普及的胸部CT检查，它也是唯一一个使用胸片的模型。这个单中心研究建立预测模型时的肺癌比例为23%。相关的内容我好大夫周俊医生在《【一问一答，通俗易懂】发现了孤立性肺结节怎么处理？》中的Q1第一问（肺癌可以预测吗？）中有更详细的叙述。退伍军人事务SNAP合作研究组基于几乎全是男退伍军人组成的肺癌比例为54%的队列，通过多变量逻辑回归分析确定CT上结节最大径、年龄、有吸烟史和戒烟时长四个预测因子。这个模型更适合于退伍军人团体。McWilliamset al.等的预测模型独特的地方在于计算的是肺癌CT筛查时偶发肺小结节的恶性危险度，该模型的肺癌比例约5%。而胸部研究评估与治疗（Thoracic Research Evaluation and Treatment，TREAT）模型使用的是患者术前评估可用的所有临床参数，该模型的肺癌比例高达72%。上述四个临床预测模型没有哪一个更优，它们的局限性在于来源于不同的人群。美国胸科医师学院（American College of Chest Physicians，ACCP）指南评估孤立性肺结节的临床判别或是使用一个临床预测模型给出的推荐证据级别为2C。Q4:什么是肺结节结构图像定量（放射组学／影像组学即Radiomics）分析？A4:Radiomics包括结节体积、质地、密度和形态等非常广的解剖学测量。它研究的放射组学特征是T分期的，而非N或M分期。研究显示放射组学特征与肿瘤病理学类型有很强的相关性。放射组学的最终目标是通过影像识别标志来推测潜在的基因组学模式。目前，没有足够的前瞻性数据确定200以上的放射组学特征中哪些对诊断肺癌有最大的价值。很明显，将影像学分析技术作为一个基因表达特征的替代指标是会有很大获益的。但是，要完成这些目前，需要很多技术要规范。Q5:什么是支气管基因识别标志（bronchial genomic signature）？A5:支气管基因识别标志是有可疑肺小结节的患者进行支气管刷检时对上皮细胞的基因表达分析，它可排除肿瘤或对肺癌目前的无创性诊断有增益价值。该诊断最初的应用是在美国加州的南三藩市，目的是检测阴性结果，因为一个高的阴性预测值能帮助那些可能是良性病变的患者避免不必要的创伤性操作的痛苦。研究发现仅分析主支气管内上皮细胞的基因表达，检出肺癌的敏感性小于90%，而支气管结果联合基因表达分析，其敏感性可高达98%，在特定人群中，其阴性预测值为92%。Q6:什么是自身抗体（autoantibodies）？A6:自身抗体是直接作用于肿瘤抗原的生物标记物，它们的价值已用于肿瘤筛查。而肿瘤相关抗原代表着非自身靶识别和免疫系统的抗体形成。市面上最著名的是由7个肿瘤相关抗原（CAGE、GBU4-5、HuD、MAGE A4、NY-ESO-1、p53和SOX-2）组成的EarlyCDT-Lung自身抗体检查。研究发现该检查方法在所有肺癌类型中的最佳特异性为90%，敏感性约40%。值得注意的是，57%的非小细胞肺癌血清检查阳性的患者是I期或II期肺癌。7抗原的EarlyCDT-Lung检查总的阳性似然比为4.11。Q7:近几年非常火的microRNAs（miRNAs）在肺癌方面有什么帮助吗？A7:特异性循环miRNAs的异常水平与多种恶性肿瘤相关，其中就包括肺癌。miRNAs是内源性非编码RNAs，它们能在转录后通过抑制mRNA的翻译来调节基因表达。这些小分子通过定量逆转录多聚酶链反应（qRT-PCR）在血清、血浆和痰液中进行检测。这些小分子的识别标志已经用作独立的疾病预测因子，当它们与其它诊断工具（如低剂量CT即LDCT）联合应用时能降低假阳性率。意大利多中心肺检测临床试验进行了一项有关miRNA识别标志分类器（MSC）的研究，发现MSC联合LDCT在大于5 mm的非钙化结节亚组中能将LDCT自身19.4%的假阳性率降低至约1/5的3.7%。多项研究发现特异性的miRNAs在预测患者肺癌的敏感性在80%左右，特异性在90%左右。而系统综述更是将所有体液内的miRNAs预测肺癌的文学进行分析，结果显示miRNAs对确定非小细胞肺癌有非常高的准确性，而且很少有研究间的miRNAs重叠。Q8:什么是蛋白质组生物标记物？A8:蛋白质组生物标记物是指非抗体蛋白生物标记物，它们可在肺癌组织或血清中呈过表达或独特的表达，是一种新型的诊断工具。如鉴别良恶性肿瘤的硒结合蛋白1的下调和过氧化物酶1和3的上调。美国华盛顿州西雅图市的整合诊断公司推出的Xpresys Lung检查将13个鉴别良恶性肿瘤组织表达的质谱信息做成了一个蛋白质分类器，这些蛋白质包括LRP1、BGH3、COIA1、TETN、TSP1、ALDOA、GRP78、ISLR、FRIL、LG3BP、PRDX1、FIBA和GSLG1。该检查的本意是通过强大的阴性预测值来辅助诊断良性病变。在一项肺癌发病率为15%的回顾性病例对照研究（n=104）中，该蛋白质分类器有90%的阴性预测值和44%的特异性。Q9:挥发性有机化合物在肺癌诊断中能起什么作用？A9:挥发性有机化合物（volatile organic compounds，VOCs）作为肺癌分无创性生物标记物发现于呼出的气体中。VOCs是肿瘤细胞或肿瘤周围微环境中发出至血液中，然后分泌至肺内由患者呼出的物质。因为VOCs与呼吸道交互作用如此紧密，且可无创采样，因此它们作为肺内病变生物标记物有很广阔的前景。目前的研究众多，但是各家报道的方法和生物标记物却大相径庭，因此暂不能进行数据综合分析找到有充分证据公认的肺癌VOCs生物标记物。Q10:循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA目前在诊断肺癌中有何作用？A10:循环肿瘤DNA（ctDNA）我好大夫周俊医生在《【一问一答，通俗易懂】十问抽个血就能查出早期肺癌》就专题介绍了。在此我仅介绍另一个研究热门--循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）。有意思的是，我好大夫周俊医生的几位大学同学就CTC进行研究，研究成果去年已发表在Nature子刊。不过需要说明的是，这些方法很有前景，但目前还在研究阶段，未能走入临床，相信在不久的将来会有一些成果转化，为患者带来福音。与其它的循环细胞的密度相比，CTC在外周血中非常稀少。CTCs作为诊断工具的应用与技术和检查方法的革新有着紧密的联系。讲了那么多，那么什么是CTC呢？迄今为止，CTC的鉴定是在CTC浓度极低的整个血液样本中，使用一种配体来提供信号进行检测，这种配体有足够高亲和力，能与癌细胞进行特异性结合或是过表达，例如表皮细胞黏附因子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）。Ilie et al.在研究COPD的高危人群时在CT检出肺小结节之前做了平均3.2年的CTCs检测，而在这5名检出CTCs的患者中，最终都进展为可切除的IA期早期肺癌（4个腺癌和1个鳞癌），而且发表的随访数据显示无肿瘤复发。结语：医学界在肺癌的无创诊断方面做了大量的工作，其中最为突出的就是肺癌筛查，不过过多的肺小结节检出之后，让医学界又处于肺小结节诊断困难的两难境地。生物标记物的研究给肺癌无创性诊断带来多种可能性，初步研究的结果也很鼓舞人心，特别是多种生物标记物的联合诊断给人以更大的希望。目前，整合临床、影像和分子变量并转化为一个更准确且快速评估的疾病概率模型是我们最好的一个方法。总之，这类研究的目的就是减少对可疑结节患者的创伤性操作、降低对惰性肿瘤过度诊断和过度治疗、节约个人的医疗费用以及舒缓患者的焦虑。相关文章推荐：一、《【一问一答，通俗易懂】发现了孤立性肺结节怎么处理？》二、《【一问一答，通俗易懂】十问孤立性肺结节（SPN）与肺癌》三、《【一问一答，通俗易懂】十问小细胞肺癌（一）》四、《【一问一答，通俗易懂】十问小细胞肺癌（二）》五、《【一问一答，通俗易懂】十问肺癌的术前检查》六、《【一问一答，通俗易懂】十问PET/CT+HRCT预测磨玻璃结节（GGN）》七、《【一问一答，通俗易懂】十问抽个血就能查出早期肺癌》参考资料：[1]Atwater T,Cook CM,Massion PP.The Pursuit of Noninvasive Diagnosis of Lung Cancer.SeminRespir Crit Care Med.2016 Oct;37(5):670-680.Epub 2016 Oct 12.本文系周俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

【一问一答，通俗易懂】十问PET/CT联合HRCT预测IA期GGN腺癌的侵袭性磨玻璃密度结节是近年来的研究热点和难点，却又是临床肺结节门诊最常见遇见的一种疾病。很多患者或患者家属来看门诊时，最想解决的有两个问题：一是这个或这几个结节是好的（良性的）还是坏的（恶性的）？二是这个或这几个结节若考虑坏的（恶性的），还有手术机会吗？今天，我好大夫周俊医生就来浅谈一下第二个问题中的非常小的一部分内容，让大家能够一点带面、举一反三地熟悉早期肺癌的那些相关问题。下面，我好大夫周俊医生就以常用的十问十答形式来介绍一下PET/CT联合HRCT预测表现为磨玻璃密度结节的IA期腺癌（早期肺癌，小于3 cm）的侵袭性方面的问题，希望能给大家一些帮助。短短5个月，我的研究已经被其他研究引用2次。Q1: 什么是磨玻璃密度（ground-glass opacity，GGO）？A1: GGO是指在高分辨率CT上呈现为一片密度增高的区域，这个增高的区域不会掩盖支气管结构和血管纹理。表现为结节样的GGO，我们称之为GGN。HRCT上的GGN表现Q2: 什么是高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）？A2: HRCT系指薄层CT扫描（0.5～1 mm准直）结合高空间频率重建算法，能为间质和气腔的肺疾病提供了更有价值的信息的一种特殊CT检查方法。HRCT有以下几个特点：第一、骨算法重建出高空间分辨率图像；第二、能显示肺部细节、病理生理变化和分子生物学因素引起的影像特征；第三、尤其在诊断肺部弥漫性病变，结节性病变的定性诊断为常规CT设备所不及。这些HRCT的特点正是好大夫周俊医生要说的显示GGO结节（即GGN）的最佳工具。Q3: 什么是IA期肺癌？A3: IA期肺癌系指周围型肺癌直径≤ 3 cm，且无淋巴结转移和远处转。腺癌的IA期患者无病生存率约88%。根据2017年1月推荐使用的AJCC第8版肺癌分期，我们发现IA期肺癌较AJCC第7版肺癌分期（见【一问一答，通俗易懂】十问小细胞肺癌（一）Q2第二问）做了更细的工作。IA期根据肿瘤T分期三大类即T1a：肿瘤最大径≤ 1 cm、T1b：1 cm <肿瘤最大径≤ 2 cm和T1c：2 cm <肿瘤最大径≤ 3 cm对应分成IA1、IA2和IA3。在这里好大夫周俊医生特别要提到T1a分期在AJCC第8版肺癌分期中是新的划分，即T1a的肿瘤最大径≤ 1 cm，细分为以下三种：T1a(mi)：微浸润性腺癌【记作T1a (mi)】；T1a：任何大小的表浅扩散型肿瘤，但局限于气管壁或主支气管壁【记作T1a ss】和T1a：肿瘤最大径≤ 1 cm【记作T1a ≤ 1】。2017年1月1日推广的AJCC第八版肺癌新分期的T1分期图Q4: 什么是原位癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）？A4: 2011年国际肺癌研究协会、美国胸科学会及欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）发布的新分期将肺腺癌依据腺癌的浸润性分为浸润前病变（包括不典型腺瘤样增生即AAH和原位癌即AIS）、微浸润性腺癌（MIA）和浸润性腺癌（如下图）。其中，原位癌系指肿瘤最大径≤ 3 cm的腺癌【以前称作细支气管肺泡癌（BAC）】，肿瘤对周围无浸润表现，它包括非黏液型、黏液型和混合黏液型三类。微浸润性腺癌（MIA）系指肿瘤最大径≤ 3 cm的腺癌，呈贴壁生长为主的肿瘤，肿瘤对周围的侵犯≤ 5 mm，它亦包括非黏液型、黏液型和混合黏液型三类。2011年IASLC/ATS/ERS腺癌病理分型Q5: 为什么总是要对肺癌进行新的分期？A5: 由于医学界对肺癌隔几年（一般为5年一个周期）就有一些新的认识，又有一些研究发现这些新的认识会给部分肺癌患者带来新的获益，这些获益使得患者可能生存期更久，也可能是无病时间更长，还可能是晚期肺癌治疗后生活质量更好等等。2011年腺癌的新分型给IA期肺腺癌的患者，如果病理类型是原位癌（AIS）或微浸润性腺癌（MIA）的话，术后总的生存率分别为100%和97%。这对此类患者是一个非常喜人的福音。好大夫周俊医生认为随着医学界对肺癌的进一步研究，会有更多的福音在医患之间传播。Q6：GGN的CT研究现状如何？A6：多排螺旋CT（MDCT）可以检测小GGN（亦可称为肺小结节）并分析它的解剖征象、形态轮廓和定量数据等信息。GGN根据结节内是否含有实性成分而分成纯GGN和混合型GGN。纯GGN是纯的磨玻璃密度结节，而混合型GGN则是由结节内磨玻璃密度成分与实性密度成分共同组成。目前CT在鉴别GGN良恶性方面有很多的研究经验，但是良恶性之间仍有部分重叠。增强CT和灌注CT对GGN能选择性地发挥作用，主要是对混合型GGN和实性结节有更多帮助。而HRCT定量分析则在GGN方面有独到的左右，目前一般认为混合型GGN的实性成分的比率小于0.5时可认为是早期肺癌。好大夫周俊医生也认为这个阈值能对一部分患者很有帮助，特别是当这个比率大于0.5时可排除很多患者，这样让放射科医生对于这个比率小于0.5的GGN投入更多的早期肺癌研究。Q7：为什么要用HRCT去研究GGN实性成分的多与少呢？A7：研究发现GGN的实性成分可以是腺泡腔的中心性纤维化、癌细胞浸润性成分或塌陷的肺实质，而HRCT上呈现的肺小结节的GGO成分往往是腺癌贴壁生长形成的。GGN的发展趋势是从非浸润性病变、微浸润性病变发展到浸润性病变，而这种发展趋势正是2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分期的重要依据之一，更重要的是这种发展趋势于GGN中实性成分的比率增高相关。多项研究从各种角度探索发现GGN中实性成分的比率在相应研究条件下以0.4～0.62之间可以作为鉴别腺癌或浸润性腺癌的阈值。因此，好大夫周俊医生在此提醒各位一句，在只有HRCT检查的情况下，我们也可以根据所得信息对大部分病GGN给出倾向性意见，当然少数疑难的GGN需要短期复查或进一步检查。Q8：PET/CT对GGN的诊断有什么进展？A8：18F-FDG PET是目前应用最为广泛的PET检查，PET对于GGN的检查并不理想，临床上常用的用来鉴别良恶性肿瘤的阈值即最大SUV值>2.5，在3 cm以下GGN的诊断上作用并不大。但是随着PET/CT的面世，PET的代谢功能成像与CT的高空间分辨率二者完美结合，让核医学科医生能够更好地研究早期肺癌和GGN。研究表明高摄取的18F-FDG能够鉴别恶性肿瘤与良性病变和正常组织。但是大多数纯GGN和部分混合型GGN的18F-FDG摄取往往非常低，近年来HRCT在PET/CT应用中的使用则解决了这一难题。PET/CT扫描仪Q9：为什么要预测早期肺癌的浸润性呢？A9：对于IA期肺癌的患者，首先发现病变往往是在肺癌低剂量CT筛查或体检是偶然发现的。大家可能已经发现好大夫周俊医生多次在其它文章中强调，当您用低剂量CT发现了GGN后，随访的过程中不要再使用低剂量CT进行复查了，而应该采用HRCT进行随访检查。这是因为低剂量CT的作用主要是用了发现病变，而评估GGN的最佳CT检查方法就是HRCT。言归正传，之所以要预测腺癌的浸润性，是因为浸润性腺癌（IAC）的治疗方式与非浸润性（AIS）或微浸润性腺癌（MIA）不同。当GGN怀疑是浸润性腺癌时，进一步的CT随访就应该停止了，而应该采取其它方式来处理，比如采用PET/CT对IAC进行肿瘤分期或是考虑进一步的手术治疗方案。而当GGN考虑是浸润性不是那么厉害的AIS或MIA时，患者就有很多的选择余地，可以选择创伤性没那么强的肺叶或肺段切除，也可以选择机器人手术等处理方式。这样可以让患者有更多的获益。Q10：好大夫周俊医生应用PET/CT联合HRCT预测早期肺癌的浸润性取得了什么成果？A10：本次研究，我好大夫周俊医生应用PET/CT的最大SUV值联合HRCT的GGN实性成分比率来预测孤立性IA期腺癌的浸润性，研究发现当这种3 cm以内的孤立性腺癌又无淋巴结转移和远处转移时，GGN若是混合型GGN、GGN实性成分比率>0.38或是最大SUV值>1.46中的满足其中任何一个条件是，则该GGN被预判为腺癌具有明显浸润性，即肿瘤对周围的侵犯> 5 mm。值得注意的是，这种判断不是孤立的撇开其它两个参数而只看其中一个。比方说，一个纯GGN就判断为不具有明显浸润性是非常错误的。正确的方式应该是发现一个纯GGN时，要再去看看最大SUV值是否>1.46。当最大SUV值<1.46时可被判为AIS-MIA，而最大SUV值>1.46时则被判断为IAC。AISMIAIAC若大家对我好大夫周俊医生这篇文章感兴趣，您可选择pubmed免费下载这篇文章的全文，也可选择通过PMC免费下载这篇文章的全文，还可以选择通过Oncotarget杂志免费下载这篇文章的全文。相关文章推荐：一、《

肿瘤转移是一个相当复杂的过程，有些肿瘤如肺癌、乳腺癌和前列腺癌等容易发生骨转移。今天，我好大夫周俊医生就来浅谈一些肿瘤骨转移的那些事。1889年，Paget通过大量尸检发现肿瘤细胞不是随便发生转移的，而是有一定倾向性的，从而提出了著名的“种子与土壤”学说。肿瘤细胞在转移的过程中，会不断的与周围各异的微环境进行对话，之所以某些肿瘤最终能转移到骨上并能增殖、生长，这也与骨质独特的先天微环境能促进这些肿瘤细胞适应并生长有很大的关系，这种能促进骨转移癌继续生长的现象，有人也称之为“骨转移的恶性循环”。下面，我好大夫周俊医生就以常用的十问十答形式来介绍一下核医学诊治骨转移癌方面的问题，让大家更熟悉这方面的信息。Q1: 哪些肿瘤容易发生骨转移？A1: 临床上，肺癌、前列腺癌和乳腺癌等特别容易发生骨转移，而且往往会转移到脊柱上。在所有的骨骼转移中，约有50%的骨转移发生在脊柱，而在死于恶性肿瘤的患者中，统计发现有30.6%的脊柱转移癌只有在显微镜下才能发现。当然，这也就是为什么骨转移癌的患者容易出现脊柱椎体压缩性骨折的原因。此外，象甲状腺髓样癌等肿瘤则常以首发症状为骨转移引起的骨痛而检查来确诊的。Q2: 骨痛就要骨转移吗？A2: 骨痛是肿瘤骨转移的首发症状。肺癌、乳腺癌患者大约70%～80%会发生骨转移，其中70%以上会出现骨痛症状而求医。骨痛可导致病情加重，严重影响患者生活质量和预后。但是，骨痛并不一定都是骨转移癌所致，象痛风和骨代谢病等患者也会出现骨痛症状。在此，我好大夫周俊医生建议各位患者或者家属同志多学习、综合分析后为患者选取他们更合适的治疗方法。Q3: 临床上怎样才能早期发现肿瘤骨转移呢？A3: SPECT（即ECT）或者SPECT/CT是早期发现肿瘤骨转移早的最佳检查方法。ECT诊断的敏感度高达95%以上，它可比X线或CT检查提早3～6个月发现肿瘤骨转移灶。大部分骨转移癌都发生于人体中轴骨上（如脊柱、骨盆、肋骨和胸骨），少数发生于四肢骨和颅骨。肿瘤的早期发现、早期诊断和早期治疗有利于患者的预后已经深入人心了。对于骨转移癌患者来说也同样如此，早期发现肿瘤的骨转移灶并及时给予治疗，可明显改善患者生活质量，延长患者生存期限。专家推荐患者最好是半年到一年间定期进行放射性核素全身骨显像检查（即我们常说的ECT）。ECT除了早期发现肿瘤骨转移灶之外，还可以对癌症患者进行术前分期和术后随访、再分期来评估治疗效果。当今社会PET/CT闻名于世，那么有朋友就要问我好大夫周俊医生它在骨转移癌方面有用吗？当然有用！但是有几点需要说明：第一，全球的PET/CT装机量总体上还是少，PET/CT的检查费用相对很贵，比ECT贵了几千块，大家都会算账的，毕竟有钱人还是少数人；第二，绝大多数国家和中国大部分地区都没进医保，检查费用完全要自掏腰包，不能报销；第三，PET/CT的骨显像目前主要是采用F-18 NaF，效果非常好，但是一般都是有回旋加速器的单位才考虑使用；第四，PET/CT的骨显像在辐射剂量上比SPECT/CT的骨显像要多了5 mSv。一个检测44例前列腺癌骨高危转移患者的小样本研究中显示，18F-NaF PET/CT的敏感性和特异性均达到100%，而ECT的敏感性和特异性分别为92%和82%。但是，PET/CT在临床应用中的推广还有很长的路要走。在诊断骨转移癌的过程中，首先就是要弄清楚病史，因为肿瘤、血液病、代谢性疾病、骨折和其它骨病等都可能出现明显的放射性浓聚区，把好诊断关对后面的治疗尤为重要。Q4: 临床上有哪些治疗骨转移癌的方法？A4: 它包括常规的镇痛剂、化疗药、免疫治疗、去雄激素治疗、破骨细胞抑制剂（如双磷酸盐等）、外科干预、外部射线放疗和放射性核素代谢治疗。双磷酸盐类药物是目前临床上治疗骨转移癌的经典药物，主要药物如下：Xgeva（denosumab，狄迪诺塞麦）主要用在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。唑来膦酸（zoledronicacid）是继骨磷、博宁后的第三代双磷酸盐类药物，可用来预防晚期恶性肿瘤骨转移引起骨骼相关事件。伊班膦酸（Ibandronic Acid）可用来预防乳腺癌骨转移引起的骨骼相关事件。镭-223（Ra-223，α粒子）可用来治疗去势抵抗前列腺癌、有症状的骨转移癌和不明原因的内脏转移。Q5: 国内应用放射免疫治疗用来治疗骨转移疼痛的药物主要有哪些？A5: 目前国内临床上常用的治疗骨转移癌的放射性药物有氯化锶（锶-89即Sr-89）、钐-乙二胺四甲撑膦酸（钐-153即Sam-153）和铼-羟乙二膦酸盐（铼-188即Re-188）。其它β射线可治疗骨转移癌的还有P-32、Re-186、Lu-177、Y-90、Ho-166和Tm-170等。这些药物与骨显像的诊断药物一样都具有明显的亲骨性，当这些药物与骨转移癌病灶特异性结合后，它们发出的β射线能对肿瘤进行精准打击而不损伤周围正常组织细胞，从而达到治疗骨转移癌止痛的效果。这些放射性药物都只能止痛为主，虽有治疗骨转移癌的作用，但在统计学上与α粒子相比并不能明显延长患者的生存时间。就患者的生存年限和放射性核素的物理特性（包括获取渠道）来综合分析，Lu-177和Re-188分别是小的和中/大的骨转移灶治疗的最合适的选择。近年来，也有公司进行了一些α粒子（如Ra-223）治疗骨痛的临床试验，初步研究结果显示可能是比β射线更好的一种放射性药物，有的已应用于临床。我好大夫周俊医生觉得这可能预示着将来临床上会有更多能产生α粒子的放射性药物为患者带来福音。Q6: 为什么核医学治疗骨转移癌从β射线转向了α粒子呢？A6: 目前临床上应用的β射线的骨靶向放射性药物能量稍低（0.49～2.12 MeV）而又有相对较长的辐射距离（0.5~3.1 mm），这样相对α粒子会减少有效性同时还会增加骨髓的辐射暴露。而新近推出的α粒子则因其非常短的辐射距离（50~80 um）又具有高能辐射和高传能线密度（high LET，5.85 MeV）在治疗骨转移癌方面有一个明显的进步。放射生物学研究显示不仅α粒子的细胞毒性明显强于β射线，一般在少许相互作用后就导致细胞死亡，而且骨质是一个相对乏氧的组织。研究证明高LET辐射在乏氧条件下甚至更有效。此外，α粒子具有很短的组织穿透能力，它对骨髓等非靶向组织外的区域具有更低的骨髓毒性作用，这也是α粒子的另一大优点。过去几十年中，经过实验并在使用的α粒子有At-211、Bi-212、Ra-223、Ra-224、Ac-225和Th-227。它们有的（如Ac-225和Th-227）需要螯合物来获得足够的骨摄取，有的则自身亲骨（如Ra-223）。近年来，At-211、Bi-212、Bi-213、Ac-225和Th-227成功的在放射免疫治疗方面获得突破，这也是一个非常有前景的领域。Q7: 哪些患者才适合用放射性药物治疗骨转移？A7: 在临床、病理、X线检查和ECT骨显像确诊的骨转移癌患者；骨转移癌引起剧烈骨痛而其它方法又无明显效果的患者；血相检查满足一定条件的患者，即白细胞计数要>2.4*10E9/L和血小板计数要>60*10E9/L（注：10E9即为10的9次方）；查血GFR<50 mi/min时，建议使用放射性药物治疗剂量减半。哪些患者不适合用放射性药物治疗骨转移癌？查血GFR<30 mi/min时，不建议使用放射性药物治疗；以及适应征与上面相反的肯定就不合适，当然还有其它禁忌征在此就不详述了。Q8: 放射性药物治疗转移性骨痛有哪些毒副作用吗？A8: 放射性药物可对骨髓可产生轻微的毒性作用，而使骨髓轻微抑制，但对血液的毒性作用较小。在治疗过程中，患者查血可见白细胞和血小板有轻度的暂时性减低。这种减低与治疗剂量的高低相关，但大多数患者都在正常范围内。总体上，只要治疗剂量和间隔时间掌握恰当，是不会导致骨髓永久性再生不良的。复旦大学附属中山医院核医学在治疗骨转移癌的过程中，基本上没有发生过因放射性药物治疗导致的白细胞和血小板恶性下降事件。这也得益于该科室长期坚持以患者利益为中心，通过多学科合作对患者疾病予以综合治疗来为适合做放射性药物治疗的患者提供更专业的服务。Q9: 为什么进行了放射性药物治疗的前3天反而骨痛会加重呢？A9: 在应用放射性药物治疗骨转移癌后的前3天，部分患者会出现骨痛加重的情况，有人称之为“疼痛闪耀现象（Pain flare）”。这是一种正常现象，不要放弃治疗，实际上它还是反应药物治疗有效的预兆，遇到这种情况给予患者适量的止痛药就行了。一般这种情况持续3～4天后就会自行缓解。Q10: 今后还有什么方法治疗骨转移癌吗？A10: 目前，骨转移癌领域的研究还是非常多的。它的治疗还是集中在靶向肿瘤细胞方面。随着进一步深入了解肿瘤骨转移的微环境的作用，现在们已经明确知道抑制破骨细胞可以明显地降低患病率，因此我们也可以通过靶向破骨细胞来对骨转移癌进行治疗，甚至还期望可对绝经后的乳腺癌患者在原发肿瘤手术切除后阻止肿瘤骨转移。2016年，新的靶向骨的药物III期临床试验有：靶向前列腺癌骨转移和乳腺癌骨转移组织蛋白酶K（Cathepesin K）的奥当卡替（Odanacatib）因独立评估证实该药物会增加中风风险而被放弃。靶向前列腺癌骨转移非受体酪氨酸激酶（c-Src）的达沙替尼（Dasatinib）的III期临床试验已经结束。靶向前列腺癌骨转移内皮素（Endothelines）的阿曲生坦（Atrasentan）的III期临床试验已经结束，因评估疾病进展时间并无统计学差异，且尚有心血管毒性，该药物并未被批准使用。而多西他赛（Docetaxel）联合阿曲生坦（Atrasentan）的III期临床试验仍在进行中。Zibotentan的III期临床试验也已经结束。靶向乳腺癌骨转移哺乳动物雷帕霉素（mTOR）的依维莫司（Everolimus）的III期临床试验已经结束。靶向前列腺癌骨转移MET/血管内皮生长因子（MET/VEGFR）的卡博替尼（Cabozantinib）的III期临床试验一个已经结束，另一个已经终止。相关文章推荐：一、《【一问一答，通俗易懂】十问为什么喝杯水就能治疗甲亢？》二、《【一问一答，通俗易懂】十问老百姓关心的碘-131辐射问题》参考资料：陈绍亮，白春学 主编. 呼吸系统疾病的核医学检查. 人民卫生出版社，2009.Bakar D, Tanenbaum JE, Phan K, et al.Decompression surgery for spinal metastases: a systematic review. Neurosurg Focus, 2016 ; 41(2): E2.Kulshrestha RK, Vinjamuri S, England A, et al. The Role of 18F-Sodium Fluoride PET/CT Bone Scans in the Diagnosis of Metastatic Bone Disease from Breast and Prostate Cancer. J Nucl Med Technol, 2016; 44: 217–222.Casimiro S, Ferreira AR, Mansinho A, et al. Molecular Mechanisms of Bone Metastasis:Which Targets Came from the Bench to the Bedside? Int. J. Mol. Sci, 2016; 17: 1415. doi:10.3390/ijms17091415.Florimonte L, Dellavedova L, Maffioli LS. Radium-223 dichloride in clinical practice: a review. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016; 43:1896–1909. DOI 10.1007/s00259-016-3386-5.本文系周俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。