何海武
主任医师 教授
副院长,科主任
呼吸与危重症医学科王晶
主任医师 教授
3.8
呼吸与危重症医学科张秀峰
主任医师 教授
3.8
呼吸与危重症医学科石慧芳
主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科许少英
主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科杨之
主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科吴达会
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科王贤杰
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科徐建光
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科林石宁
副主任医师
3.6
王秋婷
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科陈山
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科王发辉
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科王应琼
主治医师
3.6
呼吸与危重症医学科陈兴峰
主治医师
3.6
呼吸与危重症医学科王茂泽
主治医师
3.6
呼吸与危重症医学科羊业峰
主治医师
3.6
中华医学会结核病学分会 结核病严重影响人民健康,是我国重点防治疾病之一。对肺结核病及时、准确的诊断和彻底治愈患者,不仅在于恢复患者健康,而且是消除传染源、控制结核病流行的最重要措施。随着细菌学、影像学、免疫学等诊断技术的进展,短程化学疗法的广泛应用和老年患者、耐药患者、合并糖尿病、免疫损害等肺结核患者的增多,使肺结核的诊断和治疗日趋复杂,需要建立规范的诊断程序和治疗指导原则,以便结核病专业医师及其它有关医疗卫生机构医师取得共识,正确掌握诊断技术,合理使用化疗方案,提高肺结核病的诊断和处理水平。一、肺结核的临床表现有下列表现应考虑肺结核的可能,应进一步做痰和胸部X线检查。应注意约有20%活动肺结核患者也可以无症状或仅有轻微症状。1 咳嗽、咳痰三周或以上,可伴有咯血、胸痛、呼吸困难等症状。2 发热(常午后低热),可伴盗汗、乏力、食欲降低、体重减轻、月经失调。3 结核变态反应引起的过敏表现:结节性红斑、泡性结膜炎和结核风湿症(Poncet病)等。4 结核菌素(PPD C5TU)皮肤试验:我国是结核病高流行国家,儿童普种卡介苗,阳性对诊断结核病意义不大,但对未种卡介苗儿童则提示已受结核分支杆菌(简称结核菌)感染或体内有活动性结核病。当呈现强阳性时表示机体处于超过敏状态,发病机率高,可做为临床诊断结核病的参考指征。5 患肺结核时,肺部体征常不明显。肺部病变较广泛时可有相应体征,有明显空洞或并发支气管扩张时可闻及中小水泡音。康尼峡缩小提示肺尖有病变。二、肺结核的影像诊断细菌学检查是肺结核诊断的确切依据,但不是所有的肺结核都可得到细菌学证实。胸部X线检查也常是重要的。但是肺结核的胸部X线表现并无特征性改变,需注意与其它肺部疾病鉴别。一般而言,肺结核胸部X线表现可有如下特点:1 多发生在肺上叶尖后段、肺下叶背段、后基底段。2 病变可局限也可多肺段侵犯。3 X线影像可呈多形态表现(即同时呈现渗出、增殖、纤维和干酪性病变),也可伴有钙化。4 易合并空洞。5 可伴有支气管播散灶。6 可伴胸腔积液、胸膜增厚与粘连。7 呈球形病灶时(结核球)直径多在3cm以内,周围可有卫星病灶,内侧端可有引流支气管征。8 病变吸收慢(一个月以内变化较小)。胸部CT扫描对如下情况有补充性诊断价值:1 发现胸内隐匿部位病变,包括气管、支气管内的病变。2 早期发现肺内粟粒阴影。3 诊断有困难的肿块阴影、空洞、孤立结节和浸润阴影的鉴别诊断。4 了解肺门、纵隔淋巴结肿大情况,鉴别纵隔淋巴结结核与肿瘤。5 少量胸腔积液、包裹积液、叶间积液和其它胸膜病变的检出。6 囊肿与实体肿块的鉴别。三、肺结核的病原学诊断1 标本采集和结核菌的检测:标本来源:痰液、超声雾化导痰、下呼吸道采样、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液(BALF)、肺及支气管活检标本。痰标本质量好坏,是否停抗结核药直接影响结核菌检出阳性结果和培养分离率。晨痰涂片阳性率比较高,当患者痰少时,可采用高渗盐水超声雾化导痰。涂片检查采用萋-尼抗酸染色和荧光染色法。集菌法阳性率高于直接涂片法。涂片染色阳性只能说明抗酸杆菌存在,不能区分是结核菌还是非结核分支杆菌。由于我国非结核分支杆菌病发病较少,故检出抗酸杆菌对诊断结核病有极重要的意义。直接涂片方法简单、快速,但敏感性不高,应作为常规检查方法。涂片阴性不能排除肺结核,连续检查≥3次,可提高其检出率。分离培养法灵敏度高于涂片镜检法,可直接获得菌落,便于与非结核分支杆菌鉴别,是结核病诊断金标准。未进行抗结核治疗或停药48~72h的肺结核患者可获得比较高的分离率。分离培养法采用改良罗氏和BACTEC法,BACTEC法较常规改良罗氏培养法提高初代分离率10%左右,又可鉴别非结核分支杆菌,检测时间也明显缩短。2 结核菌药物敏感性检测:对肺结核痰菌阴转后复阳、化学治疗3~6个月痰菌仍持续阳性、经治疗痰菌减少后又持续增加及复治患者应进行药物敏感性检测。原发耐药率较高地区,有条件时初治肺结核也可行药物敏感性检测。目前国内采用绝对浓度间接法,也可采用比例法,常用的抗结核药物耐药界限见表1。表1 绝对浓度法常用抗结核药物的耐药界限 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 培养基内含药浓度(μg/ml)药 物 ――――――――――――― 耐药界限(μg/ml)高浓度 低浓度 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――异烟肼(INH,H) 10 1 1链霉素(SM,S) 100 10 10对氨基水杨酸钠(PAS,P) 10 1 1乙胺丁醇(EMB,E) 50 5 5利福平(RFP,R) 250 50 50氨硫脲(TB1) 100 10 1丙硫乙烟胺(1321TH,PTH,TH) 100 25 25卡那霉素(KM) 100 10 10卷曲霉素(CPM) 100 10 10环丝氨酸(CS) 40 20 20 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――注:一般认为INH1、RFP50、SM20、EMB5、KM100、CPM100、1321TH25、PAS1、CS40μg/ml完全耐药时,临床已无效。INH0 1、EMB2 5μg/ml浓度完全耐药时治疗效果显著降低;PZA临床尚未确立公认的有意义的检查耐药性方法 应用BACTEC法进行结核菌药物敏感试验,由于采用液体培养基、C14同位素测定结核菌代谢产物判断生长情况,明显缩短了检测时间,其结果与常规的改良罗氏培养基的结果有明显的一致性,在国内也常被应用。近来为克服放射污染采用了荧光和比色等技术,同样收到了良好效果。3 痰、BALF、胸液结核菌聚合酶链反应(PCR)+探针检查:由于结核菌生长缓慢,分离培养阳性率不高,需要快速、灵敏和特异的病原学检查和鉴定技术。核酸探针和PCR为结核病细菌学基因诊断提供了可能。PCR是选用一对特定的寡核苷酸引物介导的结核菌某特定核酸序列的DNA体外扩增技术。它可以在短时间使特定的核酸序列拷贝数增加数百万倍,在此基础上进行探针杂交,提高了检出的灵敏度和特异性。研究结果显示痰液PCR+探针检测可获得比涂片镜检明显高的阳性率和略高于培养的阳性率,且省时快速,成为结核病病原学诊断重要参考,但是尚有一些技术问题需进一步解决。4 血清抗结核抗体检查:血清学诊断可成为结核病的快速辅助诊断手段,但由于特异性欠强,敏感性较低,尚需进一步研究。四、菌阴肺结核的诊断定义:菌阴肺结核为三次痰涂片及一次培养阴性的肺结核,其诊断标准为:1 典型肺结核临床症状和胸部X线表现。2 抗结核治疗有效。3 临床可排除其它非结核性肺部疾患。4 PPD(5TU)强阳性;血清抗结核抗体阳性。5 痰结核菌PCR+探针检测呈阳性。6 肺外组织病理证实结核病变。7 BALF检出抗酸分支杆菌。8 支气管或肺部组织病理证实结核病变。具备1~6中3项或7~8条中任何1项可确诊。五、特殊人群和不典型肺结核某些特殊人群患肺结核可在症状、体征和胸部X线表现及临床经过等诸多方面与一般肺结核患者有许多不同特点,即所谓“不典型肺结核”,较易延误诊断。为引起临床重视,概括有如下情况。1 免疫损害者(指原发免疫缺陷性疾病及接受放化疗和免疫抑制药物治疗患者),由于皮质激素或其它免疫抑制药物和因素的干扰或掩盖,肺结核的症状隐匿或轻微,可缺乏呼吸道症状,也可由于免疫防御机制受损以突发高热起病,病变进展迅速呈暴发性经过。2 免疫损害患者的肺结核,以血行播散肺结核居多,合并胸膜炎或肺外结核多。X线上“多形性”不明显,以均质性片絮状阴影表现多,可在结核病非好发部位、中下肺叶及上叶前段发生,需和急性肺炎鉴别。3 极度免疫功能低下患者可首先出现高热、侵犯肝、脾和淋巴结等全身症状,而肺部X线阴影出现时间明显延长或长时间表现为无典型粟粒样病变的无反应性结核病(暴发性结核性败血症)。4 艾滋病合并肺结核时可表现肺门、纵隔淋巴结肿大、中下肺野浸润病变多,类似原发肺结核表现,且有合并胸膜炎与肺外结核多、PPD试验(-)等特点。5 糖尿病合并肺结核时X线特点以渗出干酪为主,可呈大片状、巨块状,易形成空洞,好发于肺门区及中下肺野,病变进展快,应注意与急性肺炎、肺化脓症、肺癌鉴别。6 支气管结核所致肺结核多在中下肺野或邻近肺段,由于有支气管狭窄因素存在,常可合并细菌感染致病变表现不典型,易与肺炎混淆,肺不张也常是支气管结核的并发症。六、结核病分类(1999年结核病分类标准)1 原发型肺结核:为原发结核感染所致的临床病症,包括原发综合征及胸内淋巴结结核。2 血行播散型肺结核:包括急性血行播散型肺结核(急性粟粒型肺结核)及亚急性、慢性血行播散型肺结核。3 继发型肺结核:是肺结核中的一个主要类型,包括浸润性、纤维空洞及干酪性肺炎等。4 结核性胸膜炎:临床上已排除其它原因引起的胸膜炎。包括结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸。5 其它肺外结核:按部位及脏器命名,如骨关节结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核等。在诊断肺结核时,可按上述分类名称书写诊断,并应注明范围(左、右侧、双侧)、痰菌和初、复治情况。七、肺结核常见并发症及处理1 咯血:绝大多数情况表明病情活动、进展,但少数也可在肺结核已好转或稳定时发生。肺结核咯血原因多为渗出和空洞病变存在或支气管结核及局部结核病变引起支气管变形、扭曲和扩张。肺结核患者咯血可引起窒息、失血性休克、肺不张、结核支气管播散和吸入性肺炎等严重合并症。咯血者应进行抗结核治疗,中、大量咯血应积极止血,保持气道通畅,注意防止窒息和出血性休克发生。一般改善凝血机制的止血药对肺结核大咯血疗效不理想。脑垂体后叶素仍是治疗肺结核大咯血最有效的止血药,可用5~10U加入25%葡萄糖40ml缓慢静注,持续10~15min。非紧急状态也可用10~20U加入5%葡萄糖500ml缓慢静滴。对脑垂体后叶素有禁忌的患者可采用酚妥拉明10~20mg加入25%葡萄糖40ml静注,持续10~15min或10~20mg加入5%葡萄糖250ml静滴(注意观察血压)。以中下肺野病变为主,引起大咯血的肺结核,无膈肌粘连者也可采用人工气腹萎陷疗法止血。近年支气管动脉拴塞术介入疗法治疗肺结核大咯血收到了近期良好的效果。2 自发性气胸:肺结核为气胸常见病因。多种肺结核病变可引起气胸:胸膜下病灶或空洞破入胸腔;结核病灶纤维化或瘢痕化导致肺气肿或肺大疱破裂;粟粒型肺结核的病变在肺间质也可引起间质性肺气肿性肺大疱破裂。病灶或空洞破入胸腔,胸腔常见渗出液体多,可形成液气胸、脓气胸。对闭合性气胸,肺压缩空洞(尤其纤维空洞),胸膜肥厚、结核纤维病变引起支气管扩张、肺不张及支气管结核所致气道阻塞,是造成肺结核继发其它细菌感染的病理基础。诊断合并继发感染时,应全面分析体温、局部的?音、痰的性状和数量变化及末梢血象、痰细菌培养结果及其肺部的病理基础,并应与肺结核急性期体温和末梢血象偏高相鉴别。细菌感染常以G 杆菌为主且复合感染多。肺结核疗程长,由于长期使用抗生素(如链霉素、阿米卡星、利福平等),部分病例年老、体弱及同时应用免疫抑制剂,可以继发真菌感染。常见在空洞、支气管扩张囊腔中有曲菌球寄生,胸部X线呈现空腔中的菌球上方气腔呈“新月形”改变,周围有气带且随体位移动,临床表现可有反复大咯血,内科治疗效果不佳。也有少数患者可继发白色念珠菌感染。继发感染时应针对病原不同,采用相应抗生素或抗真菌治疗。八、肺结核的治疗原则:为早期、规律、全程、适量、联合五项原则。整个化疗方案分为强化和巩固两个阶段。多数肺结核患者采用不住院治疗,同样收到良好效果。在不住院条件下要取得化学疗法的成功,关键在于对肺结核患者实施有效治疗管理,即目前推行的在医务人员直接面视下督导化疗(directlyobservedtreatmentshort course,简称DOTS),确保肺结核患者在全疗程中规律、联合、足量和不间断地实施规范化疗,减少耐药性的产生,最终获得治愈。由于临床上患者对抗结核药物耐受性不一样,肝肾功能情况不同(尤其是老年患者)和存在耐多药结核(MDR TB)患者,这时进行治疗也要注意化疗方案制定的个体化,以确保化疗顺利完成及提高耐药结核痰菌阴转率。1 初治肺结核的治疗:定义:有下列情况之一者谓初治:①尚未开始抗结核治疗的患者;②正进行标准化疗方案用药而未满疗程的患者;③不规则化疗未满1个月的患者。初治方案:强化期2个月/巩固期4个月。药名前数字表示用药月数,药名右下方数字表示每周用药次数。常用方案:2S(E)HRZ/4HR;2S(E)HRZ/4H3R3;2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3;2S(E)HRZ/4HRE;2RIFATER/4RIFINAH(RIFATER:卫非特,RIFINAH:卫非宁)。初治强化期第2个月末痰涂片仍阳性,强化方案可延长1个月,总疗程6个月不变(巩固期缩短1个月)。若第5个月痰涂片仍阳性,第6个月阴性,巩固期延长2个月,总疗程为8个月。对粟粒型肺结核(无结核性脑膜炎者)上述方案疗程可适当延长,不采用间歇治疗方案,强化期为3个月,巩固期为HR方案6~9个月,总疗程为9~12个月。菌阴肺结核患者可在上述方案的强化期中删除链霉素或乙胺丁醇。2 复治肺结核的治疗:复治定义:有下列情况之一者为复治:①初治失败的患者;②规则用药满疗程后痰菌又复阳的患者;③不规律化疗超过1个月的患者;④慢性排菌患者。复治方案:强化期3个月/巩固期5个月。常用方案:2SHRZE/1HRZE/5HRE;2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3;2S3H3R3Z3E3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3。复治患者应做药敏试验,对于上述方案化疗无效的复治排菌病例可参考耐多药肺结核化疗方案并根据药敏试验加以调整,慢性排菌者一般认为用上述方案疗效不理想,具备手术条件时可行手术治疗。对久治不愈的排菌者要警惕非结核分支杆菌感染的可能性。3 耐多药肺结核的治疗:对至少包括INH和RFP两种或两种以上药物产生耐药的结核病为MDR TB,所以耐多药肺结核必须要有痰结核菌药敏试验结果才能确诊。耐多药肺结核化疗方案:主张采用每日用药,疗程要延长至21个月为宜,WHO推荐一线和二线抗结核药物可以混合用于治疗MDR TB,一线药物中除INH和RFP已耐药外,仍可根据敏感情况选用:①SM:标准化疗方案中,只在强化期的2个月使用,儿童、老年人及因注射不方便常以EMB替代,由于SM应用减少,一些地区耐SM病例可能也减少。②PZA:多在标准短程化疗方案强化期中应用,故对该药可能耐药频率低,虽然药敏试验难以证实结核菌对PZA的药物敏感性(因无公认可靠的敏感性检测方法),但目前国际上治疗MDR TB化疗方案中常使用它。③EMB:抗菌作用与SM相近,结核菌对其耐药频率低。二线抗结核药物是耐多药肺结核治疗的主药,包括①氨基糖苷类阿米卡星(AMK)和多肽类卷曲霉素等。②硫胺类:乙硫异烟胺(1314TH)、丙硫异烟胺。③氟喹诺酮类:氧氟沙星(OFLX)和左氟沙星(LVFX),与PZA联用对杀灭巨噬细胞内结核菌有协同作用,长期应用安全性和肝耐受性也较好。④环丝氨酸:对神经系统毒性大,应用范围受到限制。⑤对氨基水杨酸钠:为抑菌药,用于预防其它药物产生耐药性。⑥利福布丁(RBT):耐RFP菌株中部分对它仍敏感。⑦异烟肼对氨基水杨酸盐(帕星肼,PSNZ):是老药,但耐INH菌株中,部分对它敏感,国内常用于治疗MDR.TB。WHO推荐的未获得(或缺乏)药敏试验结果但临床考虑MDR TB时,可使用的化疗方案为强化期使用AMK(或CPM)+TH+PZA+OFLX联合,巩固期使用TH+OFLX联合。强化期至少3个月,巩固期至少18个月,总疗程21个月以上。若化疗前或化疗中已获得了药敏试验结果,可在上述药物的基础上调整,保证敏感药物在3种以上。对病变范围较局限,化疗4个月痰菌不阴转,或只对2~3种效果较差药物敏感,对其它抗结核药均已耐药,有手术适应证者可进行外科治疗。常用抗结核药物及抗结核固定复合剂的剂量、副作用见表2,3。表2 常用抗结核药物剂量、副作用――――――――――――――――――――――――――――――――――――――― 每日剂量 间歇疗法药 名 成人(g) 儿童 成人(g) 主要毒副反应用法50kg >50kg (mg/kg) 50kg >50kg ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――异烟肼(INH、H) 0.3 0.3 10~15 0.5 0.6 肝毒性每日1次顿服链霉素(SM、S) 0.75 0.75 15~30 0.75 0.75 听力障碍、眩晕、肾功能障碍、过敏反应每日1次利福平(RFP、R) 0.45 0.6 10~20 0.6 0.6 肝毒性、胃肠反应、过敏反应每日1次饭前2h顿服利福喷丁(RFT、L) 0.45 0.6 同利福平每日1次,饭前或饭后顿服吡嗪酰胺(PZA、Z) 1.5 1.5 20~30 2.0 2.0 肝毒性、胃肠反应、过敏反应、高尿酸血症每日1次顿服或分2~3次 服用乙胺丁醇(EMB、E)0.75 1.0 15~25 1.0 1.2 视力障碍、视野缩小每日1次顿服丙硫异烟胺(PTH、TH)0.75 1.0 10~20 胃肠反应、口感金属味每日分3次服用对氨基水杨酸钠(PAS、P)8.0 8.0 150~250 10 12 肝毒性、胃肠反应、过敏反应每日分3次服用阿米卡星(AMK、丁胺 卡那霉素)0.4 0.4 10~20 0.4 0.4 同链霉素每日1次肌注卷曲霉素(CPM) 0.75 0.75 0.75 0.75 同链霉素、电解质紊乱每日1次肌注氧氟沙星(OFLX、O)0.4 0.6 肝肾毒性、胃肠反应、过敏、光敏反应、中枢神经系统反 应、肌腱反应每日1次或分2~3次左氧氟沙星(LVFX、V)0.3 0.3 同氧氟沙星每日1次或分2~3次异烟肼对氨基水杨酸 盐(帕星肼、PSNZ)0.6 0.9 同异烟肼每日分2~3次 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――注: 每周2次, 间歇疗法指用药日表3 抗结核固定复合剂剂量和副作用―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――药 名 各药所含剂量(mg) 疗程(月) 每日用量 用法 毒副反应―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――异烟肼利福平吡嗪酰胺 R120,H80 2 体重50kg4片 1/日 同异烟肼、利福(卫非特,RIFATER) Z502 60kg5片 顿服 平、吡嗪酰胺异烟肼利福平 R150,H100 4 3片1/日,顿服 同异烟肼、利福平 (卫非宁,RIFINAH)―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――注:固定复合剂是由各种药物按固定剂量的配比制成的复合制剂,如由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和由异烟肼、利福平组成的复合制剂,名称分别是卫非特、卫非宁,复合制剂的优点是有利于保证患者联合、足量的化疗,并便于督导管理 九、肺结核患者的治疗管理保证患者在治疗过程中坚持规律用药、完成规定疗程是肺结核治疗能否成功的关键,为此必须对治疗中的患者采取有效管理措施,具体要求为:1 归口管理:目前结核病治疗管理已有较为完整的技术规范,结核病防治机构医务人员必须接受系统培训,并有专人管理负责到底,直至痊愈。按我国法规要求,各级医疗卫生单位发现肺结核患者或疑似肺结核患者时,应及时向当地卫生保健机构报告,并将患者转至结核病防治机构进行统一检查,督导化疗与管理。2 督导化疗:结核病防治机构组织对痰菌阳性肺结核患者实施督导化疗管理,每次用药应在医务人员面视下进行,监控治疗。对不能实施督导管理的菌阳患者和菌阴肺结核患者也要采用家庭访视、家庭督导等方法,加强治疗管理。3 住院与不住院治疗:肺结核患者一般采用不住院化疗,结核病专科医院负责急、危、重肺结核患者和有严重并发症、合并症、药物毒副反应和耐多药等肺结核患者的住院治疗,未愈出院患者转到结防机构继续督导化疗,完成规定疗程。中华结核和呼吸杂志2001年2月第24卷第2期
一、概述原发性肺癌(以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。2010年卫生统计年鉴显示,2005年,肺癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第1位。河南省肿瘤医院胸外科秦建军为进一步规范我国肺癌诊疗行为,提高医疗机构肺癌诊疗水平,改善肺癌患者预后,保障医疗质量和医疗安全,特制定本规范。二、诊断技术与应用(一)高危因素。有吸烟史并且吸烟指数大于400支/年、高危职业接触史(如接触石棉)以及肺癌家族史等,年龄在45岁以上者,是肺癌的高危人群。(二) 临床表现。1.肺癌早期可无明显症状。当病情发展到一定程度时,常出现以下症状:(1)刺激性干咳。(2)痰中带血或血痰。(3)胸痛。(4)发热。(5)气促。当呼吸道症状超过两周,经治疗不能缓解,尤其是痰中带血、刺激性干咳,或原有的呼吸道症状加重,要高度警惕肺癌存在的可能性。2.当肺癌侵及周围组织或转移时,可出现如下症状:(1)癌肿侵犯喉返神经出现声音嘶哑。(2)癌肿侵犯上腔静脉,出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现。(3)癌肿侵犯胸膜引起胸膜腔积液,往往为血性;大量积液可以引起气促。(4)癌肿侵犯胸膜及胸壁,可以引起持续剧烈的胸痛。(5)上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织,如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等,产生剧烈胸痛,上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍,同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现。(6)近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。(7)持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应当考虑骨转移的可能。(8)右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应当考虑肝转移的可能。(9)皮下转移时可在皮下触及结节。(10)血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。(三)体格检查。1.多数肺癌患者无明显相关阳性体征。2.患者出现原因不明,久治不愈的肺外征象,如杵状指(趾)、非游走性肺性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调、静脉炎等。3.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、Horner征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。(四) 影像检查。1.胸部X线检查:胸片是早期发现肺癌的一个重要手段,也是术后随访的方法之一。2.胸部CT检查:胸部CT可以进一步验证病变所在的部位和累及范围,也可大致区分其良、恶性,是目前诊断肺癌的重要手段。低剂量螺旋胸部CT可以有效地发现早期肺癌,而CT引导下经胸肺肿物穿刺活检是重要的获取细胞学、组织学诊断的技术。3.B型超声检查:主要用于发现腹部重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移,也用于双锁骨上窝淋巴结的检查;对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变,可鉴别其囊、实性及进行超声引导下穿刺活检;超声还常用于胸水抽取定位。4.MRI检查:MRI检查对肺癌的临床分期有一定价值,特别适用于判断脊柱、肋骨以及颅脑有无转移。5.骨扫描检查:用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时,可对可疑部位进行MRI检查验证。6.PET-CT检查:不推荐常规使用。在诊断肺癌纵隔淋巴结转移时较CT的敏感性、特异性高。(五) 内窥镜检查。1.纤维支气管镜检查:纤维支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法,包括纤支镜直视下刷检、活检以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率。2.经纤维支气管镜引导透壁穿刺纵隔淋巴结活检术(TBNA)和纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术(EBUS-TBNA):经纤维支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检有助于治疗前肺癌TNM分期的精确N2分期。但不作为常规推荐的检查方法,有条件的医院应当积极开展。经纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术(EBUS-TBNA)更能就肺癌N1和N2的精确病理诊断提供安全可靠的支持。3.纵隔镜检查:作为确诊肺癌和评估N分期的有效方法,是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。尽管CT、MRI 以及近年应用于临床的PET-CT能够对肺癌治疗前的N分期提供极有价值的证据,但仍然不能取代纵隔镜的诊断价值。4.胸腔镜检查:胸腔镜可以准确地进行肺癌诊断和分期,对于经纤维支气管镜和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术(TTNA)等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌,尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶切除,即可以明确诊断。对于中晚期肺癌,胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检,胸水及心包积液的细胞学检查,为制定全面治疗方案提供可靠依据。(六) 其他检查技术。1.痰细胞学检查:痰细胞学检查是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一,连续三天留取清晨深咳后的痰液进行痰细胞学涂片检查可以获得细胞学的诊断。2.经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术(TTNA):TTNA可以在CT或B超引导下进行,在诊断周围型肺癌的敏感度和特异性上均较高。3.胸腔穿刺术:当胸水原因不清时,可以进行胸腔穿刺,以进一步获得细胞学诊断,并可以明确肺癌的分期。4.胸膜活检术:当胸水穿刺未发现细胞学阳性结果时,胸膜活检可以提高阳性检出率。5.浅表淋巴结活检术:对于肺部占位病变或已明确诊断为肺癌的患者,如果伴有浅表淋巴结肿大,应当常规进行浅表淋巴结活检,以获得病理学诊断,进一步判断肺癌的分期,指导临床治疗。(七) 血液免疫生化检查。1.血液生化检查:对于原发性肺癌,目前无特异性血液生化检查。肺癌患者血浆碱性磷酸酶或血钙升高考虑骨转移的可能,血浆碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高考虑肝转移的可能。2.血液肿瘤标志物检查:目前尚并无特异性肺癌标志物应用于临床诊断,故不作为常规检查项目,但有条件的医院可以酌情进行如下检查,作为肺癌评估的参考:(1)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA):目前血清中CEA的检查主要用于判断肺癌预后以及对治疗过程的监测。(2)神经特异性烯醇化酶(neurone specific enolase,NSE):是小细胞肺癌首选标志物,用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测。(3)细胞角蛋白片段19(cytokeratin fragment,CYFRA21-1):对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义。(4)鳞状细胞癌抗原(squarmous cell carcinoma antigen,SCC):对肺鳞状细胞癌疗效监测和预后判断有一定价值。(八) 组织学诊断。组织病理学诊断是肺癌确诊和治疗的依据。活检确诊为肺癌时,应当进行规范化治疗。如因活检取材的限制,活检病理不能确定病理诊断时,建议临床医师重复活检或结合影像学检查情况进一步选择诊疗方案,必要时临床与病理科医师联合会诊确认病理诊断。(九)肺癌的鉴别诊断。1.良性肿瘤:常见的有肺错构瘤、支气管肺囊肿、巨大淋巴结增生、炎性肌母细胞瘤、硬化性血管瘤、结核瘤、动静脉瘘和肺隔离症等。这些良性病变在影像检查上各有其特点,若与恶性肿瘤不易区别时,应当考虑手术切除。2.结核性病变:是肺部疾病中较常见也是最容易与肺癌相混淆的病变。临床上容易误诊误治或延误治疗。对于临床上难于鉴别的病变,应当反复做痰细胞学检查、纤维支气管镜检查及其他辅助检查,直至开胸探查。在明确病理或细胞学诊断前禁忌行放射治疗(以下简称放疗)或化学药物治疗(以下简称化疗),但可进行诊断性抗结核治疗及密切随访。结核菌素试验阳性不能作为排除肺癌的指标。3.肺炎:大约有1/4的肺癌早期以肺炎的形式出现。对起病缓慢,症状轻微,抗炎治疗效果不佳或反复发生在同一部位的肺炎应当高度警惕有肺癌可能。4.其他:包括发生在肺部的一些少见、罕见的良、恶性肿瘤,如肺纤维瘤、肺脂肪瘤等,术前往往难以鉴别。三、病理评估(一)肺癌的标本固定标准。1.固定液:推荐使用10%中性福尔马林固定液,避免使用含有重金属的固定液。2.固定液量:必须为所固定标本体积的10倍或以上。3.固定温度:常温。4.按照收到标本时肿瘤的部位和状态,可有两种选择:(1)标本直接放入10%中性福尔马林固定。(2)必要时从支气管注入足够量的10%中性福尔马林固定液,结扎或钳住支气管,固定过夜。5.固定时间:活检标本:≥6小时,≤48小时;手术标本:≥12小时,≤48小时。(二) 取材要求。1. 活检标本。(1)核对临床送检活检标本数量,送检活检标本必须全部取材。(2)每个蜡块内包括不超过5粒活检标本。(3)将标本包于纱布或柔软的透水纸中以免丢失。2. 手术标本。(1)局部肺脏切除标本(肺段切除和肺楔形切除标本)。①去除外科缝合线或金属钉。②记录标本的大小以及胸膜表面的情况。③垂直切缘切取肺实质组织块,描述肿块的大小、切面情况(伴有/无出血/坏死/空洞形成)及其与胸膜和肺实质的关系以及肿块边缘与切缘的距离。④根据病变的部位和大小取1-4块组织,切取肿瘤与胸膜、肿瘤与肺实质切缘的组织块。⑤切取非肿瘤部位肺组织。(2)肺叶及全肺切除标本。①检查肺的五大基本结构:气道、肺实质、胸膜、血管和淋巴结。测量大小,以肺门给标本定位。②取支气管切缘、血管切缘及胸膜缘。③全肺切除标本,查找肺门淋巴结。④按照收到标本时肿瘤的部位和状态,可有两种选择:一是用剪刀沿纵轴打开所有的主支气管及其分支,以能最好地暴露病变与周围肺组织结构关系的平面剖开肺组织。二是对主支气管内注入福尔马林的标本,每隔0.5-1.0cm切开,切面应为额平面,垂直于肺门。⑤描述肿瘤大小、切面情况(伴有/无出血/坏死/空洞形成)、在肺叶和肺段内的位置以及与支气管的关系、病变范围(局灶或转移)以及切除是否充分。视肿瘤大小、发生部位、范围等充分取材(常规4块),并切取能够显示肿瘤与周围肺组织关系的组织(常规2块)。⑥切取非肿瘤部位肺组织。(3)淋巴结。建议外科医师采用美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)关于术中分期系统的区域淋巴结分组方式(N)对淋巴结进行分组。N2淋巴结通常单独送检并由外科医师进行准确的分组,因此应当单独报告这些淋巴结。肺切除标本常附带的N2淋巴结,应当根据具体部位区分。沿支气管查找肺门软组织及肺实质中的淋巴结,查找到的全部淋巴结均需取材,记录部位。所有肉眼阴性的淋巴结应当完整送检,肉眼阳性的淋巴结可部分切取送检。(4)推荐取材组织块体积:不大于2 cm x1.5 cm x0.3cm。3. 取材后标本处理原则和保留时限。(1)剩余标本的保存。取材剩余组织保存在标准固定液中,并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度,避免标本干枯或因固定液量不足或浓度降低而致组织腐变;以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。(2)剩余标本处理的时限。建议在病理诊断报告签发1个月后,未接到临床反馈信息,未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后,由医院自行处理。4. 病理类型。(1)肺癌的大体类型:直接描写肿瘤的部位,记录肿瘤距隆突的长度。(2)肺癌的组织学类型:参照2004版WHO肺癌组织学分类(附件1)。5.病理报告内容。(1)活检标本的病理报告内容和要求。①患者基本信息及送检信息。②如有上皮内瘤变(异型增生),报告分级。③如有癌变,区分组织学类型。(2)手术标本的病理报告内容和要求。①患者基本信息及送检信息。②大体情况:测量肺的大小,描述其他附带的结构;描述肿瘤与肺叶、肺段和(或)主气道和胸膜的关系;描述肿瘤距支气管切缘的远近,必要时说明距其他切缘的远近(即胸壁软组织肺门血管);描述肿瘤大小,是否有卫星结节;描述非肿瘤性肺组织。③诊断报告内容:一是肿瘤部位:肿瘤位于哪一侧肺、肺叶,如果可能,说明具体的肺段。二是手术类型:即肺段切除、肺叶切除、肺切除,包括部分肺切除。三是组织学类型,具体包括以下几个方面:组织学分级、切缘的组织学评价、累及胸膜情况、血管淋巴管的侵润情况、神经周围的侵润情况、淋巴结转移情况等。④鉴别诊断相关的主要免疫组化项目:鳞状细胞癌重点筛查CK14、CK5/6、34βE12和p63;肺腺癌重点筛查CK7和TTF-l;肺神经内分泌癌重点筛查CK18、AE1/AE3、CD56、CgA、NSE和Syn。⑤需要时可选做用药及预后相关的检测项目:HER2、VEGF、p53、p170、Top2A、PCNA、Ki-67。完整的病理报告的前提是临床医师填写详细的病理诊断申请单,详细描述手术所见及相关临床辅助检查结果并清楚标记淋巴结。临床医师与病理医师的相互交流、信任和配合是建立正确分期和指导临床治疗的基础。四、肺癌的分期(一)非小细胞肺癌。目前非小细胞肺癌的TNM分期采用国际肺癌研究协会(IASLC)2009年第七版分期标准(IASLC 2009)。1. 肺癌TNM分期中T、N、M的定义。(1)原发肿瘤(T)。TX :原发肿瘤不能评估,或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。T0 :没有原发肿瘤的证据。Tis:原位癌。T1:肿瘤最大径≤3cm,周围被肺或脏层胸膜所包绕,支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管(即没有累及主支气管)。T1a:肿瘤最大径≤2cm。T1b:肿瘤最大径 >2cm且≤3cm。T2:肿瘤大小或范围符合以下任何一项:肿瘤最大径>3cm; 但不超过7cm;累及主支气管,但距隆突≥2cm;累及脏层胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。T2a:肿瘤最大径≤5cm,且符合以下任何一点:肿瘤最大径>3cm;累及主支气管,但距隆突≥2cm;累及脏层胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。T2b:肿瘤最大径>5cm且≤7cm。T3:任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者:胸壁(包括肺上沟瘤)、膈肌、纵隔胸膜、心包;或肿瘤位于距隆突2cm以内的主支气管,但尚未累及隆突;或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径>7cm;与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。T4:任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者:纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突;或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。(2)区域淋巴结(N)。NX:区域淋巴结不能评估。N0:无区域淋巴结转移。N1:转移至同侧支气管旁淋巴结和(或)同侧肺门淋巴结,和肺内淋巴结,包括原发肿瘤直接侵犯。N2:转移至同侧纵隔和(或)隆突下淋巴结。N3:转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。(3)远处转移(M)。MX:远处转移不能评估。M0:无远处转移。M1:有远处转移。M1a:胸膜播散(包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节);对侧肺叶的转移性结节。M1b:胸腔外远处转移。大部分肺癌患者的胸腔积液(或心包积液)是由肿瘤所引起的。但如果胸腔积液(或心包积液)的多次细胞学检查未能找到癌细胞,胸腔积液(或心包积液)又是非血性或非渗出性的,临床判断该胸腔积液(或心包积液)与肿瘤无关,这种类型的胸腔积液(或心包积液)不影响分期。2.肺癌TNM分期(IASLC 2009)。肺癌TNM分期(IASLC 2009)分期TNM隐形肺癌Tx,N0,M00Tis,N0,M0IAT1a,b,N0,M0IBT2a,N0,M0IIAT1a,b,N1,M0T2a,N1,M0T2b,N0,M0IIBT2,N1,M0T3,N0,M0IIIAT1,N2,M0T2,N2,M0T3,N1,M0T3,N2,M0T4,N0,M0T4,N1,M0IIIBT4,N2,M0任何T,N3,M0IV任何T,任何N,M1a,b(二)小细胞肺癌。小细胞肺癌分期:对于接受非手术的患者采用局限期和广泛期分期方法,对于接受外科手术的患者采用国际肺癌研究协会(IASLC)2009年第七版分期标准。五、治疗(一)治疗原则。应当采取综合治疗的原则,即:根据患者的机体状况,肿瘤的细胞学、病理学类型,侵及范围(临床分期)和发展趋向,采取多学科综合治疗(MDT)模式,有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段,以期达到根治或最大程度控制肿瘤,提高治愈率,改善患者的生活质量,延长患者生存期的目的。目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。(二)外科手术治疗。1.手术治疗原则。手术切除是肺癌的主要治疗手段,也是目前临床治愈肺癌的唯一方法。肺癌手术分为根治性手术与姑息性手术,应当力争根治性切除。以期达到最佳、彻底的切除肿瘤,减少肿瘤转移和复发,并且进行最终的病理TNM分期,指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则:(1)全面的治疗计划和必要的影像学检查(临床分期检查)均应当在非急诊手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。(2)尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除;同时尽量保留有功能的健康肺组织。(3)电视辅助胸腔镜外科手术(VATS)是近年来发展较快的微创手术技术,主要适用于I期肺癌患者。(4)如果患者身体状况允许,应当行解剖性肺切除术(肺叶切除、支气管袖状肺叶切除或全肺切除术)。如果身体状况不允许,则行局限性切除:肺段切除(首选)或楔形切除,亦可选择VATS术式。(5)完全性切除手术(R0手术)除完整切除原发病灶外,应当常规进行肺门和纵隔各组淋巴结(N1和N2淋巴结)切除并标明位置送病理学检查。最少对3个纵隔引流区(N2站)的淋巴结进行取样或行淋巴结清除,尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸清除范围为:2R、3a,3p、4R、7-9组淋巴结以及周围软组织;左胸清除范围为:4L、5-9组淋巴结以及周围软组织。(6)术中依次处理肺静脉、肺动脉,最后处理支气管。(7)袖状肺叶切除术在术中快速病理检查保证切缘(包括支气管、肺动脉或静脉断端)阴性的情况下,尽可能行保留更多肺功能(包括支气管或肺血管),术后患者生活质量优于全肺切除术患者。(8)肺癌完全性切除术后6个月复发或孤立性肺转移者,在排除肺外远处转移情况下,可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。(9)心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的I期和II期的患者,可改行根治性放疗、射频消融治疗以及药物治疗等。2.手术适应证。(1)Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲa期(T3N1-2M0;T1-2N2M0;T4N0-1M0可完全性切除)非小细胞肺癌和部分小细胞肺癌(T1-2N0~1M0)。(2)经新辅助治疗(化疗或化疗加放疗)后有效的N2期非小细胞肺癌。(3)部分Ⅲb期非小细胞肺癌(T4N0-1M0)如能局部完全切除肿瘤者,包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等。(4)部分Ⅳ期非小细胞肺癌,有单发对侧肺转移,单发脑或肾上腺转移者。(5)临床高度怀疑肺癌的肺内结节,经各种检查无法定性诊断,可考虑手术探查。3.手术禁忌证(1)全身状况无法耐受手术,心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。(2)绝大部分诊断明确的Ⅳ期、大部分Ⅲb期和部分Ⅲa期非小细胞肺癌,以及分期晚于T1-2N0-1M0期的小细胞肺癌。(三)放射治疗。肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。1.放疗的原则。(1)对根治性放疗适用于KPS评分≥70分(Karnofsky评分见附件2)的患者,包括因医源性或/和个人因素不能手术的早期非小细胞肺癌、不可切除的局部晚期非小细胞肺癌、以及局限期小细胞肺癌。(2)姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以进行全脑放疗。(3)辅助放疗适应于术前放疗、术后切缘阳性的患者,对于术后pN2阳性的患者,鼓励参加临床研究。(4)术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。(5)预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗。(6)放疗通常联合化疗治疗肺癌,因分期、治疗目的和患者一般情况的不同,联合方案可选择同步放化疗、序贯放化疗。建议同步放化疗方案为EP和含紫衫类方案。(7)接受放化疗的患者,潜在毒副反应会增大,治疗前应当告知患者;放疗设计和实施时,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护;治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。(8)建议采用三维适型放疗(3DCRT)与调强放疗技术(IMRT)等先进的放疗技术。(9)接受放疗或放化疗的患者,治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。2.非小细胞肺癌(NSCLC)放疗的适应证。放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期NSCLC患者的根治性治疗、可手术患者的术前、术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗以及晚期不可治愈患者的重要姑息治疗方式。I期不能接受手术治疗的NSCLC患者,放射治疗是有效的局部控制病灶的手段之一。对于接受手术治疗的NSCLC患者,如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性(pN2),除了常规接受术后辅助化疗外,也建议加用术后放疗。对于切缘阳性的pN2肿瘤,如果患者身体许可,建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者,放疗应当尽早开始。对于因身体原因不能接受手术的II-III期NSCLC患者,如果身体条件许可,应当给予适形放疗结合同步化疗。在有治愈希望的患者,在接受放疗或同步放化疗时,通过更为适行的放疗计划和更为积极的支持治疗,尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。对于有广泛转移的IV期NSCLC患者,部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。3.小细胞肺癌(SCLC)放疗的适应证。局限期SCLC经全身化疗后部分患者可以达到完全缓解,但是如果不加用胸部放疗,胸内复发的风险很高,加用胸部放疗不仅可以显著降低局部复发率,而且死亡风险也显著降低。在广泛期SCLC患者,远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率,延长生存期。如果病情许可,小细胞肺癌的放射治疗应当尽早开始,可以考虑与化疗同步进行。如果病灶巨大,放射治疗导致肺损伤的风险过高的话,也可以考虑先采用2-3周期的化疗,然后尽快开始放疗。4.预防性脑照射。局限期小细胞肺癌患者,在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐加用预防性脑照射。广泛期小细胞肺癌在化疗有效的情况下,加用预防性脑照射亦可降低小细胞肺癌脑转移的发生的风险。而非小细胞肺癌全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论,根据每个患者的情况权衡利弊后确定。5.晚期肺癌患者的姑息放疗。晚期肺癌患者的姑息放疗主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛、以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术,使患者更方便得到治疗,同时可以更迅速地缓解症状。6.治疗效果。放射治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准(附件3)或RECIST疗效评价标准(附件4)。7.防护。采用常规的放疗技术,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护,以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。急性放射性肺损伤参照RTOG分级标准(附件5)。(四)肺癌的药物治疗。肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗(EGFR-TKI治疗)。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗,应当严格掌握临床适应证,并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿,避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效,密切监测及防治不良反应,并酌情调整药物和(或)剂量。化疗的适应证为:PS评分≤2(附件6,ZPS评分,5分法),重要脏器功能可耐受化疗,对于SCLC的化疗PS评分可放宽到3。鼓励患者参加临床试验。1.晚期NSCLC的药物治疗。(1)一线药物治疗。含铂两药方案为标准的一线治疗;EGFR突变患者,可选择靶向药物的治疗;有条件者,在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。目前可选用的化疗药物见附件7。对一线治疗达到疾病控制(CR+PR+SD)的患者,有条件者可选择维持治疗。(2)二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR-TKI。(3)三线药物治疗。可选择EGFR-TKI或进入临床试验。2.不能手术切除的NSCLC的药物治疗。推荐放疗、化疗联合,根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。同步治疗推荐化疗药物为足叶乙甙/顺铂或卡铂(EP/EC)与紫杉醇或多西紫杉醇/铂类。序贯治疗化疗药物见一线治疗。3.NSCLC的围手术期辅助治疗。完全切除的II-III期NSCLC,推荐含铂两药方案术后辅助化疗3-4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常,一般在术后3-4周开始。新辅助化疗:对可切除的III期NSCLC可选择含铂两药、2个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效,并注意判断不良反应,避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2-4周进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效,有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整,无效者则应当更换方案。4.小细胞肺癌(SCLC)的药物治疗。局限期小细胞肺癌(II-III期)推荐放、化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP或EC方案。广泛期小细胞肺癌(IV期)推荐化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP、EC或顺铂加拓扑替康(IP)或加伊立替康(IC)。二线方案推荐拓扑替康。鼓励患者参加新药临床研究。5.肺癌化疗的原则。(1) KPS<60或ECOG>2的肺癌患者不宜进行化疗。(2) 白细胞少于3.0×109/L,中性粒细胞少于1.5×109/L、血小板少于6×1010/L,红细胞少于2×1012/L、血红蛋白低于8.0g/dl的肺癌患者原则上不宜化疗。(3)肺癌患者肝、肾功能异常,实验室指标超过正常值的2倍,或有严重并发症和感染、发热,出血倾向者不宜化疗。(4)在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案:治疗2周期后病变进展,或在化疗周期的休息期中再度恶化者,应当停止原方案,酌情选用其他方案;化疗不良反应达3-4级,对患者生命有明显威胁时,应当停药,下次治疗时改用其他方案;出现严重的并发症,应当停药,下次治疗时改用其他方案。(5)必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外,铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。(6)化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。(五)非小细胞肺癌的分期治疗模式。1.Ⅰ期非小细胞肺癌的综合治疗。(1)首选手术治疗,包括肺叶切除加肺门、纵隔淋巴结清除术,可采用开胸或VATS等术式。(2)对于肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。(3)完全切除的IA期肺癌患者不适宜行术后辅助化疗。(4)完全切除的IB期患者,不推荐常规应用术后辅助化疗。(5)切缘阳性的Ⅰ期肺癌推荐再次手术。其他任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗加放疗。2.Ⅱ期非小细胞肺癌的综合治疗。(1)首选手术治疗,包括肺叶、双肺叶或全肺切除加肺门、纵隔淋巴结清除术。(2)对肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。(3)完全性切除的Ⅱ期非小细胞肺癌推荐术后辅助化疗。(4)当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上下缘各2cm,受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤5cm。(5)切缘阳性的Ⅱ期肺癌推荐再次手术,其他任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗加放疗。3.Ⅲ期非小细胞肺癌的综合治疗。局部晚期非小细胞肺癌是指TNM分期为III期的肺癌。采取综合治疗模式是III非小细胞肺癌治疗的最佳选择。将局部晚期NSCLC分为可切除和不可切除两大类。其中:(1)可切除的局部晚期非小细胞肺癌包括:①T3N1的NSCLC患者,首选手术治疗,术后行辅助化疗。②N2期肺癌患者的手术切除是有争议的。影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大、或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合估计能完全切除的病例,推荐行术前纵隔镜检查,明确诊断后行术前新辅助化疗,然后行手术治疗。③一些T4N0-1的患者:a)相同肺叶内的卫星结节:在新的分期中,此类肺癌为T3期,首选治疗为手术切除,也可选择术前新辅助化疗,术后辅助化疗。b)其他可切除之T4N0-1期非小细胞肺癌,可酌情首选新辅助化疗,也可选择手术切除。如为完全性切除,考虑术后辅助化疗。如切缘阳性,术后行放疗和含铂方案化疗。④肺上沟瘤的治疗:部分可手术患者,建议先行同步放化疗,然后再手术+辅助化疗。对于不能手术的肺上沟瘤,行放疗加化疗。(2)不可切除的局部晚期非小细胞肺癌包括:①影像学检查提示纵隔的团块状阴影,纵隔镜检查阳性的非小细胞肺癌。②大部分的T4和N3的非小细胞肺癌。③T4N2-3的患者。④胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者,新分期已经归类为M1,不适于手术切除。部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。4.Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗。Ⅳ期肺癌在开始治疗前,建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测,根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略。Ⅳ期肺癌以全身治疗为主要手段,治疗目的为提高患者生活质量、延长生命。(1)孤立性转移Ⅳ期肺癌的治疗。①孤立性脑转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌,脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。②孤立性肾上腺转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌,肾上腺病变可考虑手术切除,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。③对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节,可分别按两个原发瘤各自的分期进行治疗。(2)Ⅳ期肺癌的全身治疗。①EGFR敏感突变的Ⅳ期非小细胞肺癌,推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。②对EGFR野生型或突变状况未知的Ⅳ期非小细胞肺癌,如果功能状态评分为PS=0~1,应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者,可考虑非铂类两药联合化疗。③PS=2的晚期非小细胞肺癌患者应接受单药化疗,但没有证据支持对PS>2的患者使用细胞毒类药化疗。④目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。⑤一线化疗失败的非小细胞肺癌,推荐多西紫杉醇、培美曲赛二线化疗,以及吉非替尼或厄洛替尼厄二线或三线口服治疗。⑥评分为PS>2的Ⅳ期非小细胞肺癌,可酌情仅采用最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。(六)小细胞肺癌分期治疗模式。1.I期SCLC。手术+辅助化疗(EP/EC 4-6周期)。2.II-III期SCLC:放、化疗联合。(1)可选择序贯或同步。(2)序贯治疗推荐2周期诱导化疗后同步化、放疗。(3)经过规范治疗达到疾病控制者,推荐行预防性脑照射(PCI)。3.IV期SCLC:化疗为主的综合治疗以期改善生活质量。一线推荐EP/EC、IP、IC。规范治疗3个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3-6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展可选择初始治疗方案。六、诊疗流程和随访(一)肺癌诊疗流程。肺癌诊断与治疗的一般流程见附件8。(二)随访。对于新发肺癌患者应当建立完整病案和相关资料档案,诊治后定期随访和进行相应检查。具体检查方法包括病史、体检、血液学检查、影像学检查、内镜检查等,旨在监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估生活质量等。随访频率为治疗后2年内每3~6个月随访一次,2~5年内每6个月随访一次,5年后每年随访一次。附件:1. 2004年WHO肺癌组织学类型2. Karnofsky评分(KPS,百分法)3. WHO实体瘤疗效评价标准4. RECIST疗效评价标准5. 急性放射性肺损伤RTOG分级标准6. Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS,5分法)7. 常用的NSCLC一线化疗方案8. 肺癌诊疗流程附件12004年WHO肺癌组织学类型鳞状细胞癌鳞状细胞癌,乳头状亚型鳞状细胞癌,透明细胞亚型鳞状细胞癌,小细胞亚型鳞状细胞癌,基底细胞亚型小细胞癌复合性小细胞癌腺癌腺癌,混合型腺泡状腺癌乳头状腺癌细支气管肺泡癌细支气管肺泡癌,非黏液性细支气管肺泡癌。黏液性细支气管肺泡癌,黏液及非黏液混合性或不能确定伴黏液产生的实性腺癌胎儿性腺癌黏液性(胶样)腺癌黏液性囊腺癌印戒细胞癌透明细胞腺癌大细胞癌大细胞神经内分泌癌复合性大细胞神经内分泌癌基底细胞样癌淋巴上皮样癌透明细胞癌大细胞癌伴有横纹肌样表型腺鳞癌肉瘤样癌多形性癌梭形细胞癌巨细胞癌癌肉瘤肺母细胞瘤类癌典型类癌不典型类癌唾液腺肿瘤黏液表皮样癌腺样囊性癌上皮-肌上皮癌癌前病变原位鳞状细胞癌不典型腺瘤样增生弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生附件2Karnofsky评分(KPS,百分法)1009080706050403020100健康状况正常,无主诉和明显客观症状和体征。能正常活动,有轻微症状和体征。勉强可进行正常活动,有一些症状或体征。生活可自理,但不能维持正常生活或工作。生活能大部分自理,但偶尔需要别人帮助,不能从事正常工作。生活大部分不能自理,经常治疗和护理。生活不能自理,需专科治疗和护理。生活完全失去自理能力,需要住院和积极的支持治疗。病情严重,必须接受支持治疗。垂危,病情急剧恶化,临近死亡。死亡。附件3WHO实体瘤疗效评价标准1.完全缓解(CR):肿瘤完全消失超过1个月。2.部分缓解(PR):肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%,其他病变无增大,持续超过1个月。3.病变稳定(SD):病变两径乘积缩小不超过50%,增大不超过25%,持续超过1个月。4.病变进展(PD):病变两径乘积增大超过25%。附件4RECIST疗效评价标准目标病灶的评价:完全缓解(CR):所有目标病灶消失。部分缓解(PR):目标病灶最长径之和与基线状态比较,至少减少30%。病变进展(PD):目标病灶最长径之和与治疗开
An Introduction to Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011) 柳涛 蔡柏蔷 中国医学科学院 北京协和医院呼吸内科(北京 100730)自从2001年颁布第1版慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊断、处理和预防全球策略以来,已经整整10年了,10年中COPD的研究取得了相当大的进展。2011年底颁布的“Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (Revised 2011)”[1](以下简称全球策略修订版)在原版本的基础上,根据COPD临床研究的最新进展进行了重大修改 。 一、“COPD诊断、处理和预防全球策略”出台的背景资料 ? 在介绍COPD全球策略修订版之前,首先需要澄清两个基本含义: ①GOLD:GOLD的英文是“Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease”的缩写,GOLD是一个组织机构,于1998年成立,译为“COPD全球倡议”;②“COPD诊断、处理和预防全球策略”,即“Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease”,则是GOLD发布的共识文件,故本文将GOLD发布的这一文件简称为“COPD全球策略”,而不再简称为“GOLD”。? 2001年COPD全球策略首次阐述了COPD的诊断、处理和预防全球策略。这一报告并不旨在强调教科书上关于COPD的内容 ,而是概括了这一领域的当前诊疗状况。对于呼吸内科专科医师和其他临床医师而言,COPD全球策略提供了有关COPD的综合资料。对于其他相关人员来说,COPD全球策略可以作为资料来源进行信息交流,其中包括执行概要(Executive Summary),健康保健人员袖珍指南和患者指南。? 2001年COPD全球策略发布后不久,GOLD委员会指定成立了一个科学委员会,以保证COPD 全球策略能够汇集发表的研究资料,评估和推荐这些研究结果对于COPD全球策略文本的影响,并且每年在GOLD网站上对COPD全球策略进行年度更新。根据2001年1月至2002年12月发表的文献,2003年7月COPD全球策略进行了第一次更新。第二次更新是在2004年7月,第三次在2005年7月。2005年1月GOLD科学委员会着手进行 COPD全球策略的修订,并于2006年发布修订版,这是COPD全球策略的第一次重大修订。每年年度文本的更新以及2006年的修订版的修改方法,都在每年的COPD全球策略文本中加以阐明。2009年GOLD科学委员会认识到近来COPD临床和基础研究方面已经有不少新发现,尤其是COPD 的诊断和处理方面获得许多重要进展,需要对COPD全球策略进行更新。2011年11月在上海举行的第16届亚洲和太平洋呼吸年会(APSR )上发布了COPD全球策略(2011年修订版)。? 二、COPD全球策略修订版修改的重点? 2011年COPD全球策略修订版对COPD的定义进行了更新。COPD的新定义:“COPD是一种可以预防和可以治疗的常见疾病,其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展,伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。”COPD的新定义较前简洁明了,并首次将“急性加重和合并症”写入定义。以“持续存在的气流受限”取代旧定义中的“不完全可逆性气流受限”。COPD全球策略修订版重申:COPD在全世界范围内是一种发病率和死亡率较高的重要疾病,造成严重的经济和社会负担,而且这种负担在不断增加。吸烟和其他有害颗粒的吸入,例如生物燃料所致的肺部炎症,是发生COPD的重要原因。这一慢性炎症反应诱发肺实质的破坏(产生肺气肿),损伤正常的修复和防御机制(造成小气道纤维化)。这些病理学改变导致气体陷闭和进行性气流受限,诱发呼吸困难和COPD的其他症状。? 本次修订的重点之一是COPD治疗的目标。COPD的治疗目标包括两个方面:其一是迅速缓解患者的症状和减轻患者的临床表现;其二是降低患者未来健康恶化的风险,例如反复发作的COPD急性加重(AECOPD)。这就需要临床医师注意关注COPD患者的短期治疗效应和长期治疗效应。? 修订的重点之二是关于COPD严重程度的分期,原来旧版本的全球策略应用简单、直观的方法对COPD的严重程度进行分期,也就是根据FEV1进行COPD分期, 因为当初认为大部分COPD患者的疾病进展是与气流受限的严重程度相关。而现在已经进一步认识到COPD患者的临床特点并不完全与分期相关,例如急性加重风险的水平、住院和死亡等。每一个COPD患者的FEV1,相对于呼吸困难、运动受限和健康状态的损害而言,并不是一项可靠的标志物。这一修订版保留了COPD的分级系统,因为FEV1仍然是能够预测未来风险的一个重要因素。但是2011年颁布的COPD全球策略修订版中,不再应用术语“分期(Stage)”,取而代之为“分级(Grade)”。? 在原有COPD全球策略旧版本中,临床症状的减轻和健康状态的改善是治疗的目标,但是临床症状的评估对于治疗方案的选择并未产生直接影响。由于健康状态的评估是一个复杂的过程,既往仅仅局限于临床药物研究。目前已经有了简单和可靠的问卷可以在日常临床工作中应用,而且有了多种语言的版本(包括中文),在此基础上形成了一种新的评估系统,能够根据患者的症状、健康状态的未来风险评估来综合评价患者的病情。临床上通过应用这一新的评估系统,能够指导COPD患者的治疗,使COPD患者的病情评估与治疗措施之间获得更进一步匹配。新的评估处理系统适用于世界上任何医疗机构,使 COPD的治疗成为个体化医学,即患者的治疗更加贴近其病情的需要。? 三、COPD的诊断、鉴别诊断和评估? 1.COPD的诊断 :任何患有呼吸困难、慢性咳嗽或多痰的患者,并且有暴露于危险因素的病史,在临床上需要考虑COPD的诊断(表1)。作出COPD的诊断需要进行肺功能检查,吸入支气管扩张剂之后FEV1/FVC<0.70表明存在气流受限,即可诊断COPD。? 应用支气管扩张剂后测定肺功能, FEV1/FVC<0.70定义为气流受限。已经认识到应用这一固定比值(FEV1/FVC)可能在老年人群中导致诊断过度。 因为正常情况下随着年龄的增长,肺容积和气流可能受到影响,从而某些老年人有可能被诊断为轻度的COPD,相反,年龄<45岁的成人有可能导致COPD的诊断不足。 表1 考虑诊断COPD的主要关键线索 年龄在40岁以上人群,如存在以下情况,应考虑COPD,并进一步进行肺功能检查。以下线索并不是诊断COPD所必须的,但如 果符合越多,COPD的可能性越大。确诊则需有肺功能检查结果。 呼吸困难 进行性加重(逐渐恶化) 通常在活动时加重 持续存在 慢性咳嗽 可为间歇性或无咳痰 慢性咳痰 可为任何类型慢性咳痰 接触危险因素(尤其是) 吸烟(包括当地大众产品) 家中烹调时产生的油烟或燃料产生的烟尘 职业粉尘和化学物质 COPD家族史 ? 2.COPD的鉴别诊断 :全球策略修订版指出,“COPD应与支气管哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核等鉴别”(表2)。对于有些慢性哮喘患者,用目前的影像学及生理学检查很难与COPD明确鉴别。这些患者可能同时共同合并COPD和哮喘,目前的治疗方案包括抗炎药物的应用和其他治疗需要个体化。 表2 COPD的鉴别诊断 诊断 鉴别诊断要点 COPD 中年发病;症状缓慢进展;长期吸烟史;活动后气促;大部分为不可逆性气流受限支气管哮喘 早年发病(通常在儿童期);每日症状变化快;夜间和清晨症状明显;也可有过敏史、鼻炎和/或湿疹;哮喘 家族史;气流受限大部分可逆 充血性心力衰竭 胸部X线片示心脏扩大、肺水肿;肺功能测定示限制性通气障碍(而非气流受限) 支气管扩张 大量脓痰;常伴有细菌感染;粗湿啰音、杵状指;胸片或CT示支气管扩张、管壁增厚 结核病 所有年龄均可发病;胸片示肺浸润性病灶或结节状阴影;微生物检查可确诊;流行地区高发 闭塞性细支气管炎 发病年龄较轻,且不吸烟;可能有类风湿关节炎病史或烟雾接触史,CT在呼气相显示低密度影 弥漫性泛细支气管炎 主要发生在亚洲人群中,大多数为男性非吸烟者;几乎所有患者均有慢性鼻窦炎;胸部X线片和HRCT 显示弥漫性小叶中央结节影和过度充气征 ? 3.COPD的评估 :2011全球策略修订版中,COPD评估是一个全新的概念。COPD的评估是根据 患者的临床症状、未来急性加重的风险、肺功能异常的严重程度以及并发症的情况进行综合评估。COPD评估的目的是决定疾病的严重程度,包括气流受限的严重程度,患者的健康状况和未来的风险程度(例如急性加重、住院或死亡),最终目的是指导治疗。COPD的评估包括4个方面, 即症状评估、肺功能评价气流受限的程度、急性加重风险评估和合并症的评估。? (1)症状评估:评估症状采用改良英国MRC呼吸困难指数(modified british medi cal research council,mMRC)或COPD评估测试(COPD assessment test,CAT)。当前已经有数种评估COPD症状的问卷。全球策略修订版选用mMRC(表3)或者CAT问卷进行评估。COPD评估测试(CAT)包括8个常见临床问题,以评估COPD患者的健康损害。评分范围0 ~40分,CAT与圣乔治呼吸问卷(SGRQ)相关性很好,其可靠性和反应性均较满意。请参见网站(http://www.catestonline.org)。? 表3 改良英国MRC呼吸困难指数(mMRC) mMRC分级 mMRC评估呼吸困难严重程度 mMRC分级0 我仅在费力运动时出现呼吸困难 mMRC分级1 我平地快步行走或步行爬小坡时出现气短 mMRC分级2 我由于气短,平地行走时比同龄人慢或者需要停下来休息 mMRC分级3 我在平地行走100米左右或数分钟后需要停下来喘气 mMRC分级4 我因严重呼吸困难以至于不能离开家,或在穿衣服、脱衣服时出现呼吸困难 (2)肺功能评估:气流受限程度仍采用肺功能严重度分级,即FEV1占预计值80%、50%、30% 为分级标准。COPD患者的气流受限的肺功能分级分为4 级(Grades),即:GOLD 1—轻度,GOLD 2—中度,?GOLD 3—重度,GOLD 4—非常严重。COPD分期(Stage)的概念已经被废除,因为单纯基于FEV1进行COPD分期是不恰当的,而且分期系统缺乏循证医学证据。此外,本次全球策略修订版中已不再将 “合并慢性呼吸衰竭”作为COPD分级中最为严重的GOLD 4的一个指标( 表4 )。 表4 COPD患者气流受限分级(吸入支气管扩张剂后的FEV1) GOLD分级 患者肺功能FEV1/FVC<0.70 GOLD 1:轻度 FEV1%pred≥80% GOLD 2:中度 50%≤FEV1%pred<80% GOLD 3:重度 GOLD 4:非常重度FEV1%pred<30% (3)急性加重风险评估:采用急性加重病史和肺功能评估急性加重的风险,上一年发生2次或以上的急性加重或 FEV1%pred<50%提示风险增加,需要正确评估合并症并给予恰当的治疗。? (4)合并症评估:COPD患者常常伴有合并症, 包括心血管疾病、骨质疏松、焦虑和抑郁、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等。最常见的合并症是心血管疾病、抑郁和骨质疏松。这些合并症可发生在轻度、中度、重度和严重气流受限的患者中,并且分别影响患者的住院和死亡,应该努力发现患者的合并症并给予适当的治疗。? (5)COPD的综合评估:临床上要了解COPD病 情对患者本人的影响,应该综合症状评估、肺功能分级以及急性加重的风险。综合评估这些项目,从而达到改善COPD的疾病管理的目的,综合评估示意图( 图1 )及表格( 表5 )如下。图1 COPD的综合评估如上所述,临床上推荐mMRC或者CAT分值作为症状评估,mMRC分级≥2或者CAT分值≥10 表明症状较重。全球策略修订版推荐应用CAT分值,因为CAT能够提供较为准确临床症状评估,如果无CAT分值评估,mMRC分级也能提供呼吸困难的影响评估,但是没有必要同时使用两种评估方法。? 现在有两种方法评估AECOPD的风险。第一种常用的方法是应用GOLD的肺功能分级,即:GOLD 3或者4级表明具有高风险。第二种方法是根据患者急性加重的病史进行判断,在过去的1年中有2次或2次以上的急性加重次数,表明具有高风险。如果当肺功能评估获得的风险分类与急性加重史获得的结果出现不一致时,则以两种方法评估所得到的风险最高的结果为准。? 应用图1进行COPD的综合评估时,首先应用mMRC或者应用CAT评估症状。如果患者在方格的左边一侧则为症状较轻的患者(mMRC 0~1或CAT<10:A或C);如果患者在方格的右边一侧则为症状较重的患者(mMRC≥2或CAT≥10:B或D)。下一步是评估患者急性加重的风险,如果患者在方格的下半部分为低风险;而在上半部分为高风险。这时有两种方法进行判断:①应用肺功能测定气流受限的程度(GOLD 1和GOLD 2分级表明低风险,而GOLD 3 和GOLD 4分级表明高风险 );②应用过去12个月中急性加重的次数进行评估(0或1次为低风险,而2次或2次以上则表明高风险)。举例:假如患者CAT分值为18,FEV1为45%预计值;既往12个月有3次急性加重。应用CAT进行症状评分表明患者症状较重(CAT≥10),则症状评分提示患者属 于B组或D组。肺功能检查为GOLD 3级(严重气流受限)患者属于高风险,而且患者12个月内有3次急性加重,故患者归类于D组。?? 总之,COPD患者的评估可以概括如下( 表5 ):? ①A组患者:低风险,症状少。典型的患者其肺功能分级为GOLD 1或 GOLD 2(气流受限 属于轻或中等程度)和/或每年有0~1次急性加重以及mMRC分级0~1或者CAT分值<10。 ②B组患者:低风险,症状较重 。典型的患者其肺功能分级为GOLD 1或GOLD 2(气流受限属于轻或中等程度)和/或每年有0~1次急性加重以及mMRC分级≥2或者CAT分值≥10。 ? ③C组患者:高风险,症状少。典型的患者其肺功能分级为GOLD 3或GOLD 4(气流受限属于严重或非常严重)和/或每年有≥2次急性加重以及mMRC分级 0~1或者CAT分值<10。? ④D组患者:高风险,症状较重。典型的患者其肺功能分级为GOLD 3或GOLD 4(气流受限属于严重或非常严重 )和/或每年有≥2次急性加重以及mMRC分级≥2或者CAT分值≥10。 表5 COPD的综合评估 患者 特征 肺功能分级 每年急性 加重次数 mMRC CAT A组 低风险,症状少 GOLD 1~2 ≤1 0~1 <10 B组 低风险,症状多 GOLD 1~2 ≤1 ≥2 ≥10 C组 高风险,症状少 GOLD 3~4 ≥2 0~1 <10 D组 高风险,症状多 GOLD 3~4 ≥2 ≥2 ≥10 全球策略修订版指出新的评估系统的循证医学证据如下:①急性加重风险较高的患者,其肺功能常常是GOLD分级3和4,也很容易从患者本人的过去病史中获得线索。②急性加重风险较高的患者常伴有FEV1的快速降低,以及健康状态的迅速恶化。③CAT评分≥10的患者健康状态显著恶化。即使某些患者并无频繁的急性加重,但肺功能 属于GOLD 3级和4 级,同样有较高的住院率和死亡率。? COPD的综合评估系统反映了COPD的复杂性,明显优于先前应用单一的气流受限进行疾病的分期,其最终目的是更加合理地指导患者的治疗。? 四、治疗? 1.治疗概述 :COPD全球策略修订版中增加了关于治疗概述的新章节(第3章)。内容包括COPD药物治疗和非药物治疗的相关资料,以及药物不良反应的识别。COPD的治疗包括在以下章节内:COPD 稳定期的处理(第4章),COPD急性加重期的处理(第5章),以及COPD与合并症(第6章)。? 关于COPD稳定期的处理,推荐COPD药物 治疗和非药物治疗。吸烟仍然被认为是COPD最为危险和最为重要的危险因素,排除这些危险因素是预防和控制COPD的最重要的措施。但识别COPD的其他危险因素也相当重要,其中包括职业粉尘和化学烟雾,燃烧生物燃料所致的室内空气污染,厨房通风不佳等。这些因素在女性COPD患者的发病中尤为重要。对于继续吸烟的患者,戒烟非常重要。药物治疗和尼古丁替代治疗可增加戒烟的成功率。? 戒烟干预步骤:推荐戒烟干预的5个步骤( 表6 ),对志在帮助患者戒烟的医务人员提供了有用的策略。指南强调烟草依赖是慢性疾病,同时告诫医师应认识到烟 草依赖和成瘾的慢性特征,复发是很常见的。 表6 帮助患者戒烟的五步策略 1.询问(ASK):系统地对所有吸烟者进行询问。建立一个相应的办公系统,保证每个吸烟者每次随访时的 吸烟状态都能得到详细的询问和记 录。 2.建议(ADVISE):强烈建议每个吸烟者戒烟。态度要明确、坚定、有针对性,鼓励其戒烟。 3.评估(ASSESS):确定患者有无戒烟意愿。询问每个吸烟者是否愿意在近期(如30 d内)进行戒烟尝试。 4.帮助(ASSIST):帮助患者戒烟。帮助吸烟者制定戒烟计划;提供实用可行的咨询服务;提供治疗范围内 的社会支持;帮助获得治疗范围外 的社会支持;推荐使用仅在某些特定场合下批准的药物;提供辅助措施等。 5.安排(ARRANGE):安排随访计划。通过患者本人亲自来诊或电话联系,安排随访。 2.COPD的治疗药物:在既往COPD全球策略中,COPD的治疗仅基于肺功能分类。然而,已经有证据表明 FEV1不足以完全反映疾病的严重程度。因而COPD稳定期的处理还需要考虑疾病症状的影响和活动能力的受限,以及未来疾病进展的风险(尤其是急性加重)。适当的药物治疗能够减轻患者的症状,降低急性加重的频率和程度,改善健康状态和运动耐力。但研究证实现有的药物治疗并不能缓解COPD患者肺功能长期下降的趋势。每一项药物治疗措施的实施需要因人而异,并根据疾病严重程度,现有的药物和患者的治疗反应综合考虑。目前常用治疗COPD的药物见表7。? 表7 2011年COPD全球策略修订版推荐 COPD常用药物的类型和推荐剂量 药物 吸入(μg) 雾化溶液(mg/mL) 口服 注射剂(mg) 作用时间(h) β2激动剂 短效β2激动剂 非诺特罗(Fenoterol) 100~200(MDI) 1 0.05%糖浆剂 4~6 左旋沙丁胺醇(Levalbuterol) 45~90(MDI) 0.21,0.42 6~8 舒喘灵(Salbutamol) 100,200(MDI & DPI) 5 5 mg(片) 0.024%糖浆剂 0.1, 0.5 4~6 特布他林(Terbutaline) 400,500(DPI) 2.5,5 mg(片) 4~6长效β2激动剂 福莫特罗(Fomoterol) 4.5~12(MDI & DPI) 0.01 12 阿福莫特罗(Arformoterol) 0.0075 12 茚达特罗(Indacaterol) 75~300(DPI) 24 沙美特罗(Salmeterol) 25~50(MDI & DPI) 12 妥洛特罗(Tulobuterol) 2 mg(经皮肤) 24 抗胆碱能药物 短效抗胆碱能药物 异丙托溴铵 (Ipratropium bromide) 20,40(MDI) 0.25~0.5 6~ 8 氧托品(Oxitropium bromide) 100(MDI) 1.5 7~9 长效抗胆碱能药物 噻托溴铵(Tiotropium) 18(DPI),5(SMI) 24 短效β2激动剂和抗胆碱能药物联合制剂 非诺特罗/异丙托溴铵(Fenoterol/Ipratropium) 200/80(MDI) 1.25/0.5 6~8 复方异丙托溴铵气雾剂(Salbutamol/Ipratropium) 75/15(MDI) 0.75/0.5 6~8 甲基黄嘌呤(Methylxanthines) 氨茶碱(Aminophylline) 200~600 mg(片) 240 变化,最高至24 h 茶碱〔Theophylline(SR)〕 100~600 mg(片) 变化,最高至24 h 吸入糖皮质激素 倍氯米松(Beclomethasone) 50~400(MDI & DPI) 0.2~0.4 布地奈德(Budesonide) 100,200,400(DPI) 0.20,0.25,0.5 氟替卡松(Fluticasone) 50~500(MDI & DPI) 长效β2激动剂/吸入糖皮质激素联合制剂 福莫特罗/布地奈德(Fomoterol/Budesonide) 4.5/160(DPI) 9/320 (DPI) 沙美特罗/氟替卡松(Salmeterol/Fluticasone) 50/100,250,500(DPI), 25/50,125,250(MDI) 全身性糖皮质激素 泼尼松(Prednisone) 5~60 mg(片) 甲基泼尼松龙(Methylprednisolone) 4,8,16 mg(片) 磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂 罗氟司特(Roflumilast) 500 μg(片) 24 注:MDI=定量吸入器;DPI=干粉吸入器;SMI=精确雾化吸入器 ? (1)支气管扩张剂 支气管扩张剂是用来改善肺功能FEV1或改善其他肺功能参数的药物,其主要是通过改变气道平滑肌的张力以扩张支气管,而不能改善肺弹性回缩力,因而这类药物称为“支气管扩张剂”。支气管扩张剂可以在休息和运动时改善肺的排空,减少肺动态充气过度。但有时这些改善难以通过FEVl反映出来,尤其是在重症和严重COPD患者中。支气管扩张剂是控制COPD症状的主要药物,短期按需应用可缓解症状,长期规律应用可预防和减轻症状(表8)。临床上可用FEV1作为衡量支气管扩张剂药效的指标,各类支气管扩张药物的剂量-反应曲线相对比较平坦。药物的毒性也与剂量相关。在急性加重期,增加β2激动剂或抗胆碱能药物剂量,尤其是在使用雾化吸入时,效果会更好。但在稳定期不一定有多大帮助。 表8 支气管扩张剂在COPD稳定期中的应用 支气管扩张剂是控制COPD症状的主要治疗措施 首选吸入疗法(μg) 如何选择β2激动剂、抗胆碱能药、茶碱类或联合使用,取决于药物是否可以获得以及不同个 体的反应(包括症状是否能控制、 不良反应等) 短期按需使用支气管扩张剂可缓解症状,长期规律使用可预防和减轻症状 吸入长效支气管扩张剂更为方便,而且效果更好 与应用一种支气管扩张剂的剂量相比,联合应用多种支气管扩张剂可以增加疗效,减少不良反应 ①β2激动剂:短效β2激动剂药效通常可维持4~6 h。?规律和按需使用短效β2激动剂能够改善FEV1和症状。如果患者已经使用长效支气管扩张剂治疗,不推荐应用高剂量的短效β2激动剂进行按需治疗,这主要是考虑到药物不良反应。对COPD患者,左旋沙丁胺醇并不优于传统的支气管扩张剂。 长效β2激动剂福莫特罗和沙美特罗吸入能够显著改善FEV1和肺容积,缓解呼吸困难,改善生命质量,减少急性加重的频率,但是对死亡率和肺功能降低的速率无影响。茚达特罗是一种新型长效β2激动剂,作用时间达24 h,能够显著改善FEV1,缓解呼吸困难和改善生命质量。? 不良反应:β2激动剂刺激β2受体后可引起静息时的心动过速。某些易感患者有时可诱发心律失常,但使用吸入剂型时很少见。某些老年患者应用大剂量β2激动剂,无论是吸入还是口服, 都可能引起骨骼肌震颤,这在一定程度上限制了药物的使用剂量。β2激动剂还可引起低钾血症(尤其是在与噻嗪类利尿剂合用时),另外,静息状态下可使机体氧耗量增加,但这些代谢效应在使用一段时间后会逐渐减弱或消失。尽管目前β2激动剂在治疗哮喘中的安全性受到高度关注,但在COPD治疗中尚未发现应 用β2激动剂与急性加重增多和死亡率增加之间的关系。? ②抗胆碱能药:吸入短效抗胆碱能药比吸入短效β2激动剂作用时间要长,一般可维持8 h以上。吸入长效抗胆碱能药噻托溴铵,药效可持续24 h以上。噻托溴铵选择性作用于M3和M1受体,能够降低急性加重和相关的住院率,改善症状和健康状态,并可以有效地提高肺康复治疗的效果。噻托溴铵加上其他常规治疗并不能延缓肺功能下降的趋势,噻托溴铵在减少急性加重方面优于沙美特罗,但差别较小。? 不良反应:抗胆碱能药如异丙托溴铵、氧托溴铵以及噻托溴铵 ,与阿托品相比,由于吸收少,全身不良反应很少见,在较大的应用剂量范围内 也是相对安全的。主要不良反应是口干。每天吸入18 μg噻托溴铵干粉制剂,对纤毛清除黏液的能力无影响。尽管有报道吸入抗胆碱药可引起 前列腺症状,但并未得到证实。还有研究表明,吸入异丙托溴 铵后可出现口苦和口中金属味道。COPD患者规律应用异丙托溴铵治疗,有报道出现心血管事件的少量意外增加。目前尚未发现噻托溴铵导致心 血管危险的证据。使用Respimat装置与应用Handihaler装置吸入噻托溴铵的潜在 的不良反应需要进一步进行比较研究。应用面罩雾化吸入抗胆 碱能药液可诱发急性青光眼,这可能是由于药液直接对眼睛的刺激作用。? ③甲基黄嘌呤类:目前,关于甲基黄嘌呤类药物的具体作用还存在争议。甲基黄嘌呤是非选择性的磷酸二酯酶抑制剂,除支气管扩张作用外,还有其他一些非支气管扩张剂的作用,但仍有争议。在COPD 治疗时,对甲基黄嘌呤类药物的作用时间,无论是常规制剂或缓释制剂, 均缺乏资料。? 茶碱是一种最为常用的甲基黄嘌呤类药物,其代谢清除随着年龄的增加而降低,许多因素和药物调节茶碱的代谢。给予茶碱治疗后,可改变患者吸气肌功能,但这些能否反映在肺功能改善上或者反映在肌肉的效应上,目前尚不清楚。现在茶碱在COPD的治疗效 应的证据都来自缓释制剂。与吸入长效支气管扩张剂相比较,茶碱的治疗效果差且耐受性不佳。如果可以获得和应用长效支气管扩张剂,则不 推荐应用茶碱。当然,如果与安慰剂相比,茶碱仍然有改善症状的证据。低剂量茶碱能减少COPD患者急性加重发作,但不能增加应用支气管扩张剂后的肺功能。? 不良反应:不良反应与剂量相关。甲基黄嘌呤类药物的治疗浓度很窄,大部分治疗效应仅仅在接近中毒剂量时才能够获得。不良反应包括:房性或室性心律失常(有时可能是致命的)、 癫痫大发作(既往无癫痫史的患者也可能出现)。其他比较常见的不良反应还有头痛、失眠、烧心等,这些不良反应可能发生在茶碱的血清治疗剂量范围内。这类药物与其他常用药物也有显著的交叉反应,例如:洋地黄和华法林等。与其他支气管扩张剂不同,黄嘌呤类衍生物剂量也可能累积药物过量的风险。? ④支气管扩张剂的联合应用:联合应用不同药理机制和不同作用时间的支气管扩张剂可以增加支气管扩张的程度,并可以减少药物不良反应。与各自单用相比,联合应用短效β2激动剂和抗胆碱能药可使FEV1获得更大、更持久的改善。联合应用β2激动剂、抗胆碱能药和/或茶碱类可进一步改善肺功能和生命质量。短期联合应用福莫特罗和噻托溴铵与应用单一制剂相比,对FEV1有较大的改善。? (2)糖皮质激素 ①吸入糖皮质激素:目前有关吸入激素的剂量-反应关系以及长期使用的安全性问题还不清楚。现有的临床研究均选用中-大剂量吸入激素。在哮喘治疗时,吸入糖皮质激素的效应和不良反应取决于糖皮质激素的剂量和剂型。但在COPD的治疗中是否也是如此,现在尚不清楚。对COPD患者,糖皮质激素是否能够抑制肺部炎症和全身炎症存在争议。 ? 在治疗稳定期COPD患者时,吸入性糖皮质激素局限应用于有一定指征的患者。在FEV1%pred<60%的COPD患者中,规律吸入糖皮 质激素治疗可以改善症状、肺功能和生命质量,降低急性加重的频率,在某些患者中停用吸入糖皮质激素治疗可能导致急性加重。规律吸入糖皮质激素治疗不会改变FEV1长期下降的趋势,也不能改善COPD患者的死亡率。? 不良反应:吸入糖皮质激素伴有 较高的口腔念珠菌、声音嘶哑和皮肤淤斑的发生率,同时伴随肺炎发生率增加的风险。曲安西龙(triamcinolone)长期治疗可能伴发骨密度降 低的风险增加,吸入其他糖皮质激素的资料 还有争议。一项长期研究表明,布地奈德对骨密度和骨折的发生率均无影响。在骨质疏松高发的众多COPD患者中,应用500 μg氟替卡松,每日2次单用或者联合应用沙美特罗,未发生骨矿物质密度的下降。? ②联合吸入糖皮质激素/支气管扩张剂治疗:在中度至非常严重的COPD患者中,联合吸入糖皮质激素和长效β2激动剂比各自单用效果更好,可以有效地改善肺功能和健康状况,并减少急性加重的 发生。一项前瞻性的临床试验未证实联合治疗对于降低死亡率有显著的统计学意义。联合吸入糖皮质 激素和长效β2激动剂可能增 加肺炎发生的风险,但无其他不良反应。长效β2激动剂/糖皮质激素联合噻托溴铵吸入治疗可以改善肺功能和生命质量,也可能进一步减少急性加重,但是对于三联疗法需要进行更多的研究。? (3)磷酸二酯酶-4抑制剂: 磷酸二酯酶-4抑制剂的作用原理是通过抑制细胞内cAMP的降解来抑制炎症反应。磷酸二酯酶-4抑制剂罗氟司特在某些国家已经获得批准应用。每日1次口服罗氟司特无直接的支气管 扩张作用,但在已经应用沙美特罗或噻托溴铵治疗的患者中,有资料显示能够改善FEV1。在已经应用糖皮质激素治疗的慢性支气管炎,以及严重、非常严重和伴有急性加重史的 COPD患者中,罗氟司特能够减少15%~20%的中等和严重的急性加重。长效支气管扩张剂治疗时加用罗氟司特也显示有改善肺功能的效应,而对于患者的预后尤其是对急性加重的影响仍然有争议。现在尚无罗氟司特和吸入糖皮质激素的比较研究。? (4)其他药物治疗? ①疫苗:COPD患者接种流感疫苗可降低疾病的严重性,并使病死率降低。推荐应用含有灭活病毒的疫苗。因为对老年COPD患者更为有效。年龄≥65岁或<65岁伴FEV1%pred<40% 的COPD患者建议接种肺炎球菌多糖疫苗,以 减少COPD患者社区获得性肺炎的发生率。? ②α1抗胰蛋白酶补充疗法:严重的遗传性α1抗胰蛋白酶缺乏症患者,且被证实有肺气肿的年轻患者,可试用α1抗胰蛋白酶补充治疗,但较昂贵且不易获得。对于和α1抗胰蛋白酶缺乏不相关的COPD 患者,不推荐用此疗法进行治疗 。? ③抗生素:持续预防性应用抗生素对COPD的急性加重无效。近期应用阿奇霉素每日1次治疗,表明有减少急性加重的效果。然而,考虑效应和不良反应的关系,现在不能推荐这种治疗。因此,基于目前的资料,除用于治疗COPD感染性加重以及其他明确细菌性感染,COPD稳定期不推荐常规应用抗生素治疗。? ④祛痰药(黏液溶解剂,如氨溴索、厄多司坦、羧甲半胱氨酸、碘甘油等):对于有些痰液黏 稠的患者,祛痰药可能会有一定作用,但仍然有争议。因此,目前对COPD患者不推荐常规应用祛痰药。抗氧化剂 药物如N-乙酰半胱氨酸可能具有抗氧化效应,可用于反复发生急性加重的患者。已有证据表明,未经吸入糖皮质激素治疗的患者应用祛痰药如 羧甲半胱氨酸和N-乙酰半胱氨 酸治疗,有可能减少急性加重。? ⑤免疫调节剂:免疫调节剂对降低COPD急性加重程度、减少急性加重频率可能有一定的作用,但需 要进一步的研究证实其长期效果,因此目前尚不作为常规推荐用药。? ⑥镇咳药:虽然咳嗽有时很麻烦,但咳嗽有明显的保护性作用 。因此,在COPD稳定期,常规应用镇咳药是禁忌的。? ⑦血管扩张剂:肺动脉高压与COPD预后较差相关,既往曾试图降低右室后负荷,增加心排出量,以改善氧供和组织氧合。已经对很多药物进行了评估(包括吸入NO),但结果均令人失望。在COPD患 者中,对于那些低氧血症主要是由通气-灌注失衡引起,而不是由肺内分流增加(如非心源性肺水肿)引起的患者,吸入NO后由于改变了低氧血症调整后的通气- 灌注平衡,可能会使气体交换恶化。因此,在COPD稳定期NO是禁忌使用的。同时,治疗肺动脉高压的指南不推荐应用内皮素调节制剂治疗COPD合并肺动脉高压。? ⑧麻醉药品(吗啡):治疗非常严重COPD患者的呼吸困难,口服鸦片(opioids)是有效的。但 尚无充分的资料说明雾化鸦片是有效的。一些临床研究提示,吗啡用于控制呼吸困难可能带来严重的不良反应,其益处仅局限于少数敏感的患 者。 ? ⑨其他:奈多罗米、白三烯调节剂及其他治疗在COPD中的研究还不充分,因此,目前尚不推荐作为常规治疗。? 3. COPD稳定期的处理? (1)COPD稳定期处理的基本观点:COPD的预防和治疗中,识别和降低风险因素是重要的步骤。FEV1的水平作为单一指标来判断疾病的严重程度是不适当的,COPD稳定期的处理需要综合评估患者的症状和未来的风险。应用药物治疗可以减少症状,降低急性加重的频率和程度,改善健康状态和运动耐力。研究证实,现有的COPD药物治疗并不能缓解肺功能长期下降的趋势,这是COPD的特点。? 长效支气管扩张剂β2激动剂和抗胆碱能药物两者均优于短效支气管扩张剂。基于疗效和不良反应的考虑,吸入支气管扩张剂优于口服制剂。长期吸入糖皮质激素和长效支气管扩张剂的治疗,推荐应用于具有急性加重风险的患者。COPD患者不推荐长期单一使用口服或吸入糖皮质激素的治疗。磷酸二酯酶抑制剂—罗氟司特,对于FEV1%pred<50%、慢性支气管炎和反复加重患者,可能能够减少急性加重 。? COPD患者中,流感疫苗能够降低重症患者的风险(例如因下呼吸道感染所致的住院)和死亡。应该给每一位COPD患者提供流感和肺炎链球菌疫苗,这对于老年患者、重症患者和合并心脏病的患者更为有效。目前,在COPD患者稳定期治疗中无使用抗生素的指征 ,除非治疗感染性AECOPD和其他细菌感染。? COPD患者在居室平地行走出现呼吸困难时,康复治疗是有益的。应该维持生理活动,改善运动耐力和生命质量,减轻呼吸困难的症状和疲劳。? (2)稳定期治疗:COPD的治疗目标包括缓解症状,改善运动耐力,改善健康状态,阻止疾病进展,预防和治疗急性加重,降低病死率。其中前3项主要针对缓解症状,后3项主要是降低风险。现有药物治疗的证据都是基于 气流受限 严重程度(FEV1%pred)获得的。然而,FEV1水平并不能很好的反映疾病状态,因此稳定期COPD的治疗应基于症状和急性加重情况综合制定治疗策略。? COPD的稳定期治疗分为两大部分:非药物治疗和药物治疗,概括如下。? ①COPD稳定期的非药物治疗:可以根据患者的症状评估和急性加重评估推荐应用非药物治疗(表9),非药物治疗包括康复治疗、氧疗、通气支持和外科治疗等,COPD全球策略修订版中改动不大,请参阅原文。?? 表9 COPD稳定期的非药物治疗 患者 基本措施 推荐 根据当地指南决定 A组 戒烟(可以包括药物治疗) 体育活动 流感疫苗 肺炎疫苗 B、C、D组 戒烟(可以包括药物治疗) 肺康复 体育活动 流感疫苗 肺炎疫苗 ②COPD稳定期的药物治疗:在开始药物治疗之前,应该对患者进行症状和急性加重风险的评估。详见表4中 COPD的综合评估。根据评估结果 选择适当的药物治疗( 表10 )。? 表10 COPD稳定期的药物治疗 患者 首选(First choice) 第二选择(Second Choice) 备选(Alterna tive Choice) A组 SAMA必要时 或SABA必要时 LAMA或LABA或SAMA和SABA 茶碱 B组 LAMA或LABA LAMA和LABA SABA和/或SAMA;茶碱 C组 ICS/LABA或LAMA LAMA和LABA PDE-4抑制剂;SABA和/或SAMA;茶碱 D组 ICS/LABA或LAMA ICS和LAMA;或ICS/LABA和LAMA;或ICS/LABA和PDE-4抑制剂;或LAMA和LABA;或LAMA和PDE-4抑制剂 羧甲司坦;SABA和 /或SAMA;茶碱 注1:SABA:短效β2激动剂;SAMA:短效抗胆碱能药物;LABA:长效β2 激动剂;LAMA:长效抗胆碱能药物;ICS:吸入糖皮质激素;PDE-4抑制剂:磷酸二 酯酶抑制剂。注2:备选药物可单用,或与首选和第二选择药物联合应用。注3:表格中的药物按英文字母顺序排列。 A组患者:症状少和低风险。特别的证据提示,患者 FEV1%pred>80%(GOLD 1)时药物治疗的效果不明显。然而,所有的A组患者可以在有呼吸困难症状时用药,首先推荐使用短效支气管扩张剂,第二选择是联合使用短效支气管扩张剂或者使用一种长效支气管扩张剂。? B组患者:症状多,但急性加重的风险较低。 长效支气管扩张剂优于短效支气管扩张剂。目前无证据表明某一种长效支气管扩张剂优于另外一种长效支气管扩张剂。在患者个体化治疗中,应该根据症状的缓解情况选择药物。对于症状较重的患者,第二选择是联合应用长效支气管扩张剂,但需要密切随诊。其他备选包括短效支管扩张剂和茶碱,如果没有吸入型的支气管扩张剂制剂,则可以选用茶碱。 C组患者:症状少但有较高的急性加重风险。首选推荐吸入糖皮质激素和长效β 2 激动剂联合治疗,或者吸入长效抗胆碱能药物 。第二选择为两种 长效支气管扩张剂的联合应用,或者联合吸入糖皮质激素和长效抗胆碱能药物。长效抗胆碱能药物和长效β 2 激动剂均能减少急性加重的风险,可以联合应用这两种药物。如果没有吸入的长效支气管扩张剂,备选药物包括短效支气管扩张剂和茶碱。如果合并有慢性支气管炎,可考虑使用磷酸二酯酶抑制剂。? D组患者:症状多且伴有急性加重的高风险。首选治疗与C组相同,这是合理的 。因为减少急性加重是最重要的治疗目标。第二选择推荐联合应用三种药物(吸入糖皮质激素+长效β 2 激动剂+长效抗胆碱能药物)。如果有慢性支气管炎,也可以加用磷酸二酯酶抑制剂作为首选药物。在长效支气管扩张剂应用的基础上,加用磷酸二酯酶抑制剂是有效的 。备选药物包括短效支气管扩张剂,如果没有长效支气管扩张剂,可应用茶碱或者羧甲司坦。? ③药物治疗的推荐:β2激动剂和抗胆碱能药物的长效制剂均优于短效制剂。如果单一制剂不能控制症状,则联合应用短效β2激动剂或长效β2激动剂和胆碱能药物。吸入支气管扩张剂优于口服支气管扩张剂。基于茶碱类药物疗效差和不良反应多这一现实,一般不推荐使用茶碱,除非缺乏其 他长期应用的支气管扩张剂。? 目前无证据表明使用短期口服糖皮质激素可以预测患者对吸入糖皮质激素或其他治疗的效果。长期吸入糖皮质激素推荐用于严重和非常严重的COPD患者,以及经常发生急性加重且长效支气管扩张剂不能良好控制症状的患者。目前不推荐长期单一口服糖皮质激素治疗,也不推荐长期单一吸入糖皮质激素治疗,除非与长效支气管扩张剂联合应用,单一吸入糖皮质激素治疗效果较差。磷 酸二酯酶抑制剂罗氟司特对合并支气管炎的COPD患者、严重和非常严重的患者、经常发生急性加重且长效支气管扩张剂不能适当控制症状的患者,也能减少急性加重。? 4.AECOPD的处理? COPD全球策略修订版中AECOPD的定义:AECOPD是指一种急性起病的过程,其特征是患者呼吸系统症状恶化,超出日常的变异,并且导致需要改变药物治疗。AECOPD的诊断唯一依靠患者急性起 病和症状加重的临床表现(呼吸困难、咳嗽、多痰),这些变化超出了正常的日间变异。AECOPD可由多种因素所致。最为常见的原因是病毒性上呼吸道感染和气管支气管感染。AECOPD的治疗目标是减少当前急性加重的临床表现和预防以后急性加重的发生。? (1)AECOPD的评估:急性加重的评估是基于患者的病史和临床症状的严重程度(表11)。评估AECOPD的实验室检查基本同前。?? 表11 AECOPD的评估 病史 根据气流受限的程度判断COPD 的严重程度 病情加重或新症状出现的时间 既往加重次数 合并症 目前稳定期的治疗方案 既往应用机械通气的资料 体征 辅助呼吸肌参与呼吸运动 胸壁矛盾运动 进行性加重或新出现的中心性紫绀 外周水肿 血流动力学不稳定 精神状态恶化 (2)AECOPD的治疗? ①药物治疗:急性加重 的药物治疗包括三大类:支气管扩张剂、全身糖皮质激素和抗生素。单一吸入短效β2激动剂,或短效β2激动剂和短效抗胆碱能药物联合吸入,通常在急性加重时为优先选择的支气管扩张剂。这些药物可以改善症状和FEV1,使用MDI和雾化吸入没有区别,但后者可能更适合于较重的患者。急性加重时长效支气管扩张剂合并吸入糖皮质激素是否效果更好尚不确定。茶碱仅适用于短效支气管扩张剂效果不好的患者,不良反应较常见。? 全身应用糖皮质激素和抗生素能够缩短康复时间,改进肺功能(FEV1)和 动脉血氧分压(PaO2),并降低早期复发的危险性,减少治疗失败的概 率和缩短住院时间。推荐口服泼尼松30~40 mg/d,使用10~14 d,也可以选用雾化吸入布地奈德。? 当AECOPD具有三个症状即呼吸困难、痰量增加、脓性痰时推荐使用抗菌药物,如果仅有两个症状且其中一个是脓性痰时也推荐使用,包括病情危重需要机械通气的患者。抗菌药物类型应根据当地细菌耐药情况选择。推荐治疗疗程为 5~7 d。旧版COPD 全球策略中关于“COPD患者急性加重时严重程度分层、潜在的病原体和抗菌药物治疗”的推荐表格已经被删除。氧疗是急性加重住院的重要治疗,根据患者血氧情况调整并维持患者氧饱和度88%~92%。无创通气可以改善二氧化碳潴留,降低呼吸频率和呼吸困难程度,缩短住院时间,减少死亡和插管。其他治疗包括维持液体平衡,特别注意利尿剂的使用、抗凝、治疗合并症、改善营养状况、积极戒烟。 ? AECOPD是可以预防的。应用戒烟,流感疫苗和肺炎链球菌疫苗,现有疗法包括单独应用长效支气管扩张剂吸入,或长效支气管扩张剂和糖皮质激素联合吸入,可降低急性加重的次数和减少住院。? ②治疗原则:见表12 。? ③呼吸支持:包括氧疗和机械通气 等。氧疗是急性加重的重要治疗,根据患者血氧情况调整并维持患者氧饱和度88%~92%。一旦氧疗开始,30~60 min 后应该进行动脉血气分析检查。Venturi 面罩(高流量装置)与鼻导管給氧相比较,可以提供较为准确的氧流量和控制氧气的释放,但是耐受性较差。?? 无创通气:可减轻二氧化碳潴留,降低呼吸频率,减轻呼吸困难,减轻合并症和减少住院天数 。降低死亡率和减少气管插管。总之,大多数情况下,临床上可以试用无创通气,有益无害。无创通气(NIV)的指征见表13 。? 有创通气:降低呼吸频率,改善PaO 2 、PaCO 2 和 pH,降低死亡率,减少治疗失败的风险,但是需要气管插管和延长 住院治疗。有创通气指征见表14 。 ④AECOPD的其他治疗:维持液体平衡,特别注意利尿剂的使用、抗凝、治疗合并症和改善营养状况等改动较少。 表12 重症AECOPED(但无生命危险)患者的治疗 病史 评估症状的严重程度、血气分析、胸片 氧疗和系列测定动脉血气 支气管扩张剂 增加短效支气管扩张剂的剂量和/或次数 联合应用短效β 2 激动剂和抗胆碱能药物 应用储雾器或气动雾化装置 加用口服或静脉糖皮质激素 当有细菌感染,考虑应用抗生素(口服,或偶尔静脉应用抗生素) 考虑无创通气 随时: 监测液体平衡和营养 考虑应用肝素或低分子肝素皮下注射 鉴别和治疗合并症(心力衰竭、心律不齐) 密切监护患者 ? 表13 无创通气的指征 至少符合以下一个条件: 呼吸性酸中毒(动脉血 pH≤7.35 和/或PaCO 2 > 45 mm Hg 严重呼吸困难合并临床症状,提示呼吸肌疲劳 呼吸功增加;例如应用辅助呼吸肌呼吸,出现胸腹矛盾运动;或者肋间隙肌群收缩 表14 有创通气的指征 不能耐受NIV或NIV治疗失败(或不适合NIV) 呼吸或心脏暂停 呼吸暂停伴有意识丧失 精神状态受损,严重的精神障碍需要镇静剂控制 大量吸入 长期不能排出呼吸道的分泌物 心率<50次/min伴有意识丧失 严重的血流动力学不稳定,对液体疗法和血管活性药物无反应 严重的室性心律失常 威胁生命的低氧血症,不能耐受NIV不能耐受NIV或NIV治疗失败(或不适合NIV) 五、COPD和合并症 “COPD和合并症”是全球策略修订版中的全新章节,重点提及心血管疾病、骨质疏松、焦虑和抑郁、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等。 COPD常常和其他疾病合并存在, 可对疾病的进展产生显著影响。存在合并症不需要改变COPD的治疗。COPD患者无论病情轻重,都可以出现合并症,鉴别诊断有时很困难。例如,如果患者同时患有COPD和心力衰竭,则心力衰竭恶化可影响AECOPD。? 1.心血管疾病 :心血管疾病(CVD)是COPD的主要合并症,是与COPD共存的最为常见和最为重要的疾病。CVD常见四种类型:缺血性心脏病、心力衰竭、心房颤动和高血压。 ? (1)缺血性心脏病(IHD):COPD患