郑树森院士:肝癌系统治疗的发展将助力实现《健康中国》目标!肿瘤时间4天前2020 年 12 月 28 日,多靶点小分子肝癌治疗药物仑伐替尼被纳入我国国家新版医保报销目录,该目录于 2021 年 3 月 1 日在全国范围内正式启用。2018 年在国内获批上市的多靶点小分子抗肿瘤药物仑伐替尼以及免疫治疗药物为晚期肝癌治疗带来了良好的抗肿瘤疗效,包括肿瘤客观缓解率(ORR),无疾病进展生存(PFS)和总生存(OS)等都得到了明显的提升。同在 2018 年,美国临床肿瘤学会(ASCO)大会首次公布了仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线治疗不可切除肝细胞癌的 Ib 期研究结果,展示了仑伐替尼联合 PD-1 单抗的威力;研究结果显示仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线的疾病缓解率(ORR)为 46%,疾病控制率(DCR)高达 92%[1]。在短短的两年间,仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线启动了一场肝癌治疗临床研究和临床实践的「革新」,不但推动了针对各类不同「靶-免」药物组合的临床研究,而且让我国的肝胆外科,肝癌介入科和放疗科,以及肿瘤内科医生看到了系统治疗药物与肝癌局部治疗构建的各类组合方案所能带来的巨大可能和无限未来。Q1:近几年我国肝癌外科手术治疗取得了哪些进展?郑树森院士:我们国家的肝癌发病率比较高,因为我们国家的乙肝病毒携带人群约 8,300 万,约有 3,000 多万慢性乙肝患者,在这其中一部分病人会发生肝癌。乙肝病毒感染人体以后,从肝纤维化、肝硬化到肝癌三步曲是非常明确的发病原因。在全球新发的肝癌病人中,45% 在中国,这个比例非常高。基于这一情况,我们国家在肝癌的预防和治疗上做了大量的投入。其次,在肝癌治疗上,我们提倡肝癌要早诊、早治、早防,这是关键。早期肝癌手术以后疗效就比较好,到了中晚期,预后就会差一些。我们现在的治疗手段已经有很多,包括手术切除,局部的化疗,射频消融,微波治疗等。这些手段的组合应用大大提高疗效。第三,近年来药物治疗进展比较快,比如说肝癌的靶向药物,从原来的索拉非尼,瑞戈非尼,到现在的仑伐替尼等,还有免疫治疗药物也陆续获批,肝癌的系统药物治疗可以说进展迅速。第四,中国的肝移植事业的发展为全世界做出相当突出的贡献。目前中国肝癌肝移植的比例比较高,约占 30%~35%,明显高于欧美国家。肝移植的 5 年存活率可以达到 70% 左右,所以我觉得这是一个非常可喜的成绩。总体来说,我认为中国的肝癌治疗这几年发展很快,而且我们「十二五」,「十三五」,乃至我们下一个「十四五」规划都强调降低肝癌的发生率和降低肝癌的死亡率。Q2:目前肝癌外科手术治疗有哪些挑战?如何去克服?郑树森院士:肝癌外科治疗疗效的关健是早诊早治,比如 5 公分以下或 3 公分以下的小肝癌,可以通过微创的方法切除。但有些肝癌尽管是小肝癌,但是病灶部位不好,比如靠近大血管,或者患者伴随有肝硬化或肝功能差的情况,做手术就有很大的挑战。往往首先要改善肝功能,再判断做介入或者手术切除的可能。肝脏的部位,肿瘤的大小,以及患者肝功能情况是影响肝癌切除术预后非常重要的因素。2008 年,肝癌靶向药物索拉非尼进入临床以后,确实为肝癌领域增加了治疗手段,这是一个很大的进步。2018 年上市的仑伐替尼又给我们带来新的治疗思路。比如,用了索拉非尼,或者是瑞戈非尼以后还在进展的肝癌,我们就改用仑伐替尼,治疗效果就会提升,甚至可以实现转化。后来,我们不单用仑伐替尼,而是把仑伐替尼与 PD-1 免疫检查点抑制剂药物结合,比如仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线,并联合一个局部的化疗,比如肝动脉灌注化疗,发现能够进一步提高疗效。Q3:系统药物治疗与手术介入放疗等局部治疗手段结合是否代表未来肝癌综合治疗的方向?郑树森院士:我认为是的。要从单一的局部治疗向系统治疗转变。将常规的单一的治疗手段,如介入、手术、化疗等,联合全身系统药物治疗,就能够进一步提升治疗效果。现在有很多靶向药物联合免疫治疗药物的方案,比如仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线、A + T 方案,可以带来更高的肿瘤客观缓解率(ORR),从而为肿瘤降期转化后的手术切除奠定基础。以前,遇到一个直径 10 公分及以上的肝脏肿瘤,要通过局部化疗、介入治疗以后把它缩小,比如从 10 公分变成 5 公分,那么就可以进行手术切除。现在通过仑伐替尼联合免疫治疗与介入治疗的方案也能够得到同样的降期效果,而且还可能减少手术以后的复发率,这是非常有效的一种方法。Q4:对于不同特征的肝癌患者,从安全性和疗效上去考虑如何选择治疗方案?郑树森院士:靶向药物与免疫治疗的作用机理具有互补性,比如说靶向药物治疗可以抑制肿瘤周围新增殖的血管,改善免疫微环境,这时再加上免疫和介入治疗,治疗疗效就能得到提高。但药物组合也会带来更多的副作用,而且不同组合方案的不良反应不同,因此要根据具体患者情况来选择组合方案。如果在应用过程中出现一些病人不能耐受的,或出现并发症的话,可能要停药,或者要转换另外一种组合。Q5:仑伐替尼进医保之后,对于患者对于医生有怎样的意义呢?郑树森院士:我觉得仑伐替尼进了医保以后,患者自付费用会降低。对于一个药的临床应用,患者可及性是一个首要条件,也就是病人用得起是关键。价格降下来,医生为患者考虑选择这个药的机会就更大,这个是非常重要的。所以,药物疗效好,价格低,这两者都很关健。能同时满足这两点才能够受到病人以及我们医生的青睐。对于医生来说,仑伐替尼进医保之后对于肝癌真实世界的研究也可以更进一步。最近几年对一些靶向、免疫治疗的很多组合都进行了比较,实际上比较后确实有一定的差异。包括 ORR 等一系列指标来说,各种药物组合都有不同之处。仑伐替尼自 2018 年进入临床应用以来,其疗效是获得认可的。而仑伐替尼进医保之后,临床普及率必定得到提高,这将为我们带来更多真实世界治疗的数据,可用于验证各类组合治疗方案的合理性,并发现它们的问题,从而进一步提高现有治疗方案的疗效,甚至还可以助力发掘更高效的组合治疗方案。对我们医生来说,确实是增加了一个很好的治疗手段,对病人来说也是一个非常能够接受的好药。Q6:以外科手术切除为主导的多学科综合治疗是否代表了肝癌治疗的未来?郑树森院士:是的,肝癌进展是比较快的,能够手术切尽量切除,切除以后还需要进行其它的一些治疗,包括靶向治疗、免疫治疗,以提高疗效。有些病人反复的多次手术以后还是会复发,有的肝硬化比较严重,肝功能是 Child-Pugh C 级,对于这样的病人没办法再继续手术,那么肝脏移植就是我们外科治疗最后的手段。所以,我们要掌握好时机,判断什么时候该做手术切除,什么时候该用靶向药物,什么时候应该做肝脏移植。我觉得适应症这个度要掌握好。一个肝癌病人,要根据他的全身情况以及肝脏的局部情况,选择最恰当的治疗方法,这是关键。我们要根据外科医生临床经验,手术能力,以及所在医院的条件来判断和制订治疗方案。比如我们需要考虑一个医院是否具备综合治疗水平,能否提供介入治疗、射频治疗、靶向治疗,手术切除,还有肝脏移植等系列的服务能力。当然,一个各方面能力均衡且齐全的医院,可能也不会很多。另外治疗方案一定要根据病情来制订,比如肝脏肿瘤的大小,肝功能的情况等都要全面考虑,只有这样我们才能真正使病人获益,否则就会适得其反,甚至会造成过度治疗或者治疗不到位,反而降低患者生存期。Q7:国务院提出《健康中国 2030》,要在 2030 年把我国恶性肿瘤的总体 5 年生存率提高 15%。肝癌五年整体生存率提高 15% 的可能性有多大?郑树森院士:我觉得我国实现肝癌五年整体生存率提高 15% 这个目标完全能够做到,我很有信心。首先,我国已加强乙肝疫苗的普及接种,使整个乙肝病毒携带的人群下降,那么肝癌的发病率也会因此下降。其次,像仑伐替尼等很多高效的药物进入了国家医保报销范围,其普及应用对降低肝癌的复发率,提高远期生存率一定是有效的。最后,我国当前的肝癌治疗水平已经走在国际前沿。比如。我们的一个关于肝移植的课题研究,统计了我们在十三五期间肝癌的生存率,结果显示肝移植患者的生存率就已经是提高了 15%。未来,如果联合现有的系统药物治疗,我个人认为,我们应该完全有信心能够达到这个目标。但是,未来我们要加强基础研究,规范肝癌的各类综合治疗的临床实践,这是非常重要的。
https://mp.weixin.qq.com/s/AToNE5k7yk8zHZl-ZiI7Qw 原创肝胆胰MDT肝胆胰MDT2月20日各位同道、各位朋友,大家好!我是来自石家庄市第五医院的郑欢伟医生,我是一名搞传染病和搞肝病的内科医生,很荣幸今天有机会和大家探讨一下HBV相关的HCC患者的管理问题。中国的HCC患者有一些特点:第一个特点,80%以上的HCC的患者都是因为HBV感染造成的,因为慢性HBV感染造成的慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化,然后在肝硬化的基础上又进展到HCC阶段。第二个特点,有数据表明HBV相关的这些HCC病人90%以上的患者都有肝硬化的背景,当然肝硬化我们分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化的病人如果没有积极的进行病因的治疗,或者是这个病人出现其他原因造成的肝功能损伤疾病可以进一步进展,可以进展为失代偿期肝硬化,到了失代偿期肝硬化,这个病人就容易出现消化道出血、肝性脑病、腹水,以及在腹水基础上又出现的自发性细菌性腹膜炎,或者是肝肾综合症等一系列的改变,而这些并发症就会对患者的生命直接造成影响,而最终影响患者总体的生存期和患者的生活质量。因此,我们所接诊的这些HCC的病人,应该说十有八九都有肝硬化的背景,对于这些病人的管理,首先要关注这个病人的HBV的状态,特别是目前肝脏功能的状态,如果说这个病人已经进入到了肝硬化的失代偿期阶段,预防和治疗这些相关的并发症比单纯的肿瘤局部治疗要重要得多,因为只有积极的预防和控制刚才我们提到的出血、腹水、肝性脑病这些严重危害患者生命的并发症,患者才有机会对于肿瘤的局部采取治疗措施。对于HBV相关的HCC的治疗,第一条大家一定要记住,要尽早的开始抗病毒治疗。我们国家2019年《慢乙肝指南》里提到,只要这个病人是一个HCC的病人或者HBV相关的HCC病人,不管这个病人的HBVDNA是一个什么样的状态,只要是表面抗原阳性,就应该进行抗病毒治疗,选择的药物可以是恩替卡韦、替诺福韦、TAF,这三个药物都可以。在这三个抗病毒药物的选择上没有明显的倾向性,但是在一些相关的指南里推荐,对于年龄超过60岁,有肾脏的风险或者肾功能不全,应该首先考虑恩替卡韦,如果说这个病人比较年轻、肾脏功能比较好、没有肾脏风险,可以把TDF和TAF作为首选,这是抗病毒治疗。对于一个失代偿期肝硬化的病人,首先要预防它的并发症的出现,比如说要饮食管理和肠道管理,减少因为肠道感染和细菌性胃炎造成的腹腔感染和腹水发生的风险,积极的清理肠道、管理肠道可以减少肝性脑病的发生。另外,这个病人要注意饮食,不要吃生、冷、硬的食物,减少消化道出血的风险。在积极的抗病毒治疗、抗纤维化治疗、并发症的预防和控制如果处理得比较好的话,一个失代偿期肝硬化的病人有可能重新的会恢复到代偿期肝硬化,而我们国家把重新恢复到代偿期肝硬化的这种状态叫再代偿。我们讲到HCC的治疗,如果说这个病人已经有肝硬化出现,在这个基础上出现的HCC的病人,可能我们关注的比较多的就是这个病人如何进行系统治疗。目前我们指南里推荐的疗效比较明确的系统治疗里边,一个是分子靶向治疗,一个是免疫免疫抑制剂的治疗,分子靶向的治疗以索拉非尼和仑伐替尼为主,这样的患者的选择,对于肝功能的代偿状态是有要求的,如何对一个肝硬化病人的肝功能进行评价呢?一个很好的评价体系就是Child评分,Child评分这个评价体系里边一共有五个指标,这里我就不详细说了,这五个指标给患者最高可以打15分,我们5—6分这样的病人就是Child A级,7—9分这样的病人是Child B级,11—15分这样的病人是Child C级,一般来讲,到Child C级,通常认为这个病人已经到了失代偿期状态。我们在选择分子靶向药的时候,比如说选择仑伐替尼,要求这个病人Child分级最好是在A级,如果选择索拉非尼的时候,这个病人可以是Child A级,或者是Child B级的话他的Child评分最好是在7分以内,不要超过7分,因为有的研究表明,如果这个病人Child评分大于8分和9分,相对于Child分级7分以内的病人,他总体的生存期就会明显的缩短,同时3—4级的药物相关的肝脏的毒性相对来讲也会增加。对于免疫检测点抑制剂这类药物对于肝功能的要求也比较明确,对于这样的患者Child评分最好也是在7以内,如果说是在Child A级这样的病人使用免疫检测点抑制剂的话,治疗更安全。通常来讲,免疫检测点抑制剂对于肝脏毒性出现的比例并不是很高,通常是在20%—30%左右,出现3—4级的肝脏毒性这种风险只有1%—2%。因为使用免疫检测点抑制剂,这个患者出现了肝衰竭的风险相对来讲还是比较低的。因此只要我们选择比较好的适应症,特别是Child分级在A级或者是Child B级这样的患者,他的评分没有超过7分,这样的病人如果使用纳武单抗或者派姆单抗的话应该说是比较安全的。如果在使用的过程当中这个患者出现了肝脏的损伤或者是相关的肝脏毒性的话,我们要关注这个病人他的肝脏毒性要进行分级,我们通常要把免疫检测点抑制剂对肝脏造成的损伤,或者肝毒性分为四级,一级、二级这样的病人我们认为是一些轻度的损伤,如果说这个病人他的肝脏毒性分为一级的话,通常胆红素不会超过1.5倍的胆红素的正常值,就是17.1×1.5,也就是不超过30。另外,ALT通常来讲不超过正常值的5倍,也就是在200以内。如果说这个病人出现了二级的肝脏毒性,比如说他的ALT、AST超过了正常值的5倍,超过了200左右,通常胆红素又超过了3倍的正常值,就是说超过了51个微摩尔,这样的病人一般我们就认为这个病人出现了二级的肝毒性,这样的病人就应该暂停免疫检测点抑制剂的治疗,尽早的使用激素的治疗,一旦这个病人的肝功能又恢复到了接近正常的水平或者一级肝损伤的水平,同时激素又降到了10个毫克/天这个剂量,这样的病人就可以重启免疫检测点抑制剂的治疗,如果说这个病人出现了三级到四级的肝脏毒性,我们一般认为这个病人就应该终止免疫检测点抑制剂的治疗,如果出现了四级的肝脏毒性,这个病人就建议永久停用。具体的有关免疫检测点抑制剂对肝脏毒性的管理,请大家参照2019年CSCO出版的有关免疫检测点抑制剂相关不良反应指南。
有关原发性肝癌的治疗,我国“原发性肝癌诊疗规范(2017)”进行了比较全面系统的概况,并且与欧洲和美国参考的BCLC标准更细致,更适合我国肝癌人群。首先是把我国的肝癌分期分为7个期,每期有对应的治疗选择,治疗选择首先看病人的总体情况和体能评分,再看肝功能CTP评分,其次才看肝外转移和血管侵犯情况、肿瘤个数,最后考虑肿瘤大小(直径)。治疗方法的选择最终还要看患者和家属的意愿和经济情况等,因此,看似简单的流程其实非常复杂。我们医院由我牵头的多学科会诊又进行的新的改革,就是患者和家属积极参与,专家组把讨论意见向家属详细介绍,给家属提供不同情况下的诊疗意见和选择,有患者和家属的积极配合,治疗的最终结果才会更理想。手术切除、肝移植、消融治疗属于根治性治疗,肝动脉栓塞化疗等属于微创治疗,分子靶向治疗和系统治疗中,目前仑法替尼临床疗效明显优于索拉非尼,在我们治疗的患者中越来越多的患者已经接受,终末期肝癌未来理想的治疗寄希望与仑法替尼和PD-1等免疫抑制剂的联合治疗,目前的疗效来看已经取得了意想不到得好结果。
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