进行性假性类风湿发育不良症二例临床分析 汪学群 关键词 进行性假性类风湿性发育不良症;临床分析进行性假性类风湿性发育不良症(progressive pseudorheumatoid dysplasia,PPD)是一种罕见的、由于Wntl诱导的信号肽通路蛋白3基因(Wntl inducible signaling pathway protein 3,WISP3)OMIM 603400突变导致的常染色体隐性遗传性软骨发育不良疾病[1],表现为进行性的骨关节僵硬,关节膨大、畸形及活动受限。临床上常误诊为幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等。PPD临床罕见,国内自曹来宾等1986年首先报告一组7例病例以来,陆续有病例报道。笔者对近年收治的2例PPD进行分析,报告如下。1 病例报告 例1 男,26岁。因“多关节疼痛,活动受限17年”于2004年6月23日就诊。患者9岁起无诱因出现双髋部隐痛,无明显活动受限,渐加重致行走困难。1997年在外院诊为“强直性脊柱炎、股骨头坏死”。给以外敷、内服中药治疗半年余,效果尚好,可去拐行走。2000年又出现双手关节晨僵,晨僵时间约半小时,双手活动久后关节疼痛,但当时尚能洗衣服。2003年6月,出现右髋部疼痛加重,行走受限。2003年11月,又出现右踝关节肿痛,活动受限。近1个月出现颈部不适。查体:智力正常,蹒跚步态,身高160 cm,头颅面部无异常,颈椎C3~5左侧横突压痛,双手近端指间关节(PIP)与远端指间关节(DIP)梭形膨大,活动受限,僵硬感。部分指变形。右腕关节背侧局部肿胀、压痛,触之韧感,活动受限。双腕双肘关节活动受限。双腹股沟区压痛,双骶髂关节压痛阴性。双侧“4”字试验阳性。双髋及双踝关节明显活动受限。右踝关节压痛。实验室检查:血常规、尿常规正常,ESR 38mm/h,CRP 8.35mg/L, 肝功TP 82.5U/LGLB 44.5U/L↑ A/G 0.85↓ RF、APF、AKA、ANA、抗ENA多肽谱、HLA-B27、ANCA、α-MPO、抗-CCP抗体均为阴性。X线表现:双手正位片:双腕关节面模糊不清,掌指关节局部梭形膨大,近远指关节间隙变窄,关节面不整,局部有融合(见图1)。胸腰椎正侧位片:未见异常(见图2)。双肘及双肩关节正位片未见异常。双膝关节正侧位片:双膝关节局部膨大,关节间隙变窄,关节面不整(见图3)。骨盆正位片:双侧股骨头形态不整,髋关节间隙变窄,关节髋臼面局部增生硬化(见图4)。骶髂关节片及骶髂关节CT:双侧骶髂关节炎(见图5)。双踝关节正侧位片:右侧胫距关节面不整,局部增生硬化,双足跟骨赘形成(见图6)。诊断为“进行性假性类风湿性发育不良症”,给以尼美舒利0.1 Bid、泼尼松10mg qd、阿法骨化醇0.5μg qd、碳酸钙D3 600mg Bid、盐酸氨基葡萄糖 0.48g tid po,治疗15天关节疼痛减轻,ESR降至15mm/h出院。随访1年病情无明显变化,之后失随访。例2女,42岁。因“多关节疼痛34年”于2010年8月入院,8岁起无诱因地出现颈项部疼痛,渐出现指间、腕、肘、肩、膝、踝关节疼痛及腰背部不适。无发热、口眼干燥,无面部红斑、口腔溃疡及肢端遇冷变白。久站及行走时,双膝及双髋疼痛加剧。2008年10月在外院诊断为“双侧股骨头坏死、双膝骨性关节炎、膝关节游离体”。建议手术治疗患者未同意。查体:智力正常,蹒跚步态,行走困难,身高152c m, 头颅面部无异常。双手PIP与 DIP关节呈梭形膨大,僵硬感。双腹股沟区压痛,双骶髂关节压痛阴性。双侧“4”字试验阳性。双髋及双膝关节明显活动受限。双踝关节压痛。实验室检查:血常规、尿常规正常,血沉 33mm/h↑;肝功、肾功正常,类风湿因子、抗核抗体、 抗E NA多肽谱、HLA-B27、抗-CCP抗体均为阴性。X线表现:双手正位片:双腕关节面模糊不清,掌指关节局部梭形膨大,骨质疏松,近远指关节间隙变窄(见图7)。胸椎腰正侧位片:未见异常(见图8)。双肘及双肩关节正位片:未见异常。双膝关节正侧位片:双膝关节关节间隙变窄,骨质增生,关节前后缘及膑骨上缘不规则骨化影,考虑为滑膜骨软骨瘤(见图9)。骶髂关节片:双侧骶髂关节炎。骨盆正位片:双侧股骨头形态不整,髋关节间隙变窄,关节髋臼面局部增生硬化(见图10)。诊断为“进行性假性类风湿性发育不良症”,给以洛索洛芬钠60mg Bid、泼尼松10mg qd、阿法骨化醇0.5μg qd、碳酸钙D3 600mg Bid 、盐酸氨基葡萄糖 0.48g tid po,治疗21天关节疼痛减轻,ESR降至9mm/h出院。出院一月停泼尼松,随访至今病情无明显变化。2 讨论 1982年,Wynne-Davices等[2]首次提出PPD是一种常染色体隐性遗传病。由于PPD的临床表现类似类风湿性关节炎,而x线显示全身骨及软骨发育不良,故以往将该病命名为晚发型脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病(SEDT-PA)、儿童进行性假性类风湿关节病(PPAC)等[3]。1999年Hurvitz等[4]将此病的致病基因WIPSl定位于6q21,并首次在13例PPD患者中报道了9种突变。WISP3基因缺陷,干扰了出生后软骨细胞的稳定性,使未成熟的软骨细胞处于高增生状态,使关节软骨提前退化而导致全身各关节畸形、运动障碍[5]。此2例患者自幼发病,表现为关节软骨过早退行性改变,表现为进行性骨关节僵硬,关节膨大、畸形及活动受限,结合文献诊断无疑。该疾病在儿童早期常无症状,典型症状出现在3-8岁[3]。临床上以双手小关节和下肢关节受累起病的患者最多,文献总结分别占53% 和42% [6] ,此2例患者分别以双髋部疼痛及颈项部疼痛起病,累及的关节包括指间、腕、肘、肩、髋、膝、踝、颈椎、骶髂关节,其中以指间、髋、膝关节受累明显。X线片表现为双腕关节面模糊不清,掌指关节局部梭形膨大,近远指关节间隙变窄。以掌指关节局部梭形膨大为其典型特征。髋关节表现为关节间隙变窄,关节髋臼面局部增生硬化,可出现股骨头形态不整。双膝关节关节间隙变窄,关节面不整,一例出现关节前后缘及膑骨上缘的滑膜骨软骨瘤,并发滑膜骨软骨瘤仅见于Marik I[7]及Shivanand G[8]的报道。文献报道[9]骶髂关节正常,但这2例出现类似强直性脊柱炎的骶髂关节改变。肘及肩关节虽疼痛,但X线片并无明显异常。很多报道[9,10]该病脊柱受累引起的脊柱僵直、胸椎脊柱后突、扁平椎及椎间隙狭窄,身材矮小,但在这2例胸腰椎片均未见异常。2例患者的X线表现对比,患者2明显重于患者1,且患者2双膝关节出现多发的滑膜骨软骨瘤,两人的年龄相差16岁,提示随着年龄的增大,骨关节的损害更严重。文献一家3个患者病情描述也提示年龄越大,病情愈重[9] 。化验检查大多无异常,但2例血沉均增快,这与现有文献不符[6,9,10]。治疗上在补钙的基础上加小量激素及非甾体抗炎药,病人疼痛可减轻,血沉可降至正常,提示该病软骨破坏的过程中,可能有免疫因素的参与。结合文献总结PPD的临床特点:发病于幼年,可累及的关节包括指间、腕、肘、肩、髋、膝、踝等关节,其中以指间、髋、膝关节受累明显。随年龄增大,骨关节的损害加重。影像学检查:双手关节关节间隙变窄,以掌指关节局部梭形膨大为其典型特征,髋关节表现为关节间隙变窄,关节髋臼面局部增生硬化。双膝关节关节间隙变窄,关节面不整,可出现滑膜骨软骨瘤。与现有文献报道不同,此2例患者血沉均增快,脊柱受累不明显,累及骶髂关节,应与幼年慢性关节炎鉴别。参考文献 [1]Nakamura Y,Weidinger G,Liang JO,et al.The CCN family member WisP3,mutant in progressive pseudorheumatoid dysplasia,modulates BMP and Wnt signaling[J].J Clin Invest,2007,117,3075-3086.[2] Wynne-Davies R,Hall C,Ansell BM.Spondylo-epiphysial dysplasia tarda with progressive arthropathy:a“new”disorder of autosomal recessive inheritance[J].J Bone Joint Surg Br.1982,64:442-445.[3] 叶军,张惠,王彤等.进行性假性类风湿性发育不良症的临床诊断及WISP3基因突变分析[J].中华儿科杂志.2010,48(3):194-198.[4] Hurvitz JR,Suwairi WM,Vall Hul W,et a1.Mutations in the CCN gone family member WISP3 cause progressive pseudorheumatoid dysplasia[J].Nat Genet,1999,23:94-98.[5] Zhou HD,Bu YH,Peng YQ,et a1.Cellular and molecular responses in progressive pseudorheumatoid dysplasia articular cartilage associated with compound hetemzygous WISP3 gene mutation[J].J Mol Med,2007,85:985-996.[6] 邓小虎,黄烽,张江林等.进行性假性类风湿发育不良症的临床分析[J].解放军医学杂志.2006,31(4):351-353[7] Marik I,Marikova O, Zemkova D, et a1.Dominantly inherited progressive pseudorheumatoid dysplasia with hypoplastic toes[J] .Skeletal Radiol.2004,33(3):157-164.[8]Shivanand G, Jain V, Lal H.Progressive pseudorheumatoid chondrodysplasia of childhood[J].Singapore Med J. 2007,48(5):e151-153.[9] Bennani L, Amine B, Ichchou L, et a1. Progressive pseudorheumatoid dysplasia:three cases in one family[J].Joint Bone Spine.2007,74(4):393-5. [10]张利霞,张莉芸,段锐峰.晚发型脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病2例并文献复习[J].实用骨科杂志.2009 ,1 5(10):795-797
汪学群关键词 贝赫切特综合征 沙利度胺 环磷酰胺 糖皮质激素类 治疗 白塞病是一原因不明的以血管炎为病理基础的慢性、进行性、复发性、多系统损害的疾病。以口腔、外阴溃疡、眼炎、皮肤损害为临床特征。该病在我国发病率约为14/10万[1]。目前该病没有很好的标准治疗方案。笔者应用沙利度胺、泼尼松联合小剂量环磷酰胺治疗白塞病6例,病情控制满意,现报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料 选择2000年9月—2009年 1月我院风湿门诊确诊白塞病6例,均符合白塞病1989年国际诊断标准。6例均为女性,年龄30~45岁,6例患者均有低热,体温37.0~38.5℃,6例均有复发性口腔溃疡,4例有复发性外阴溃疡,6例均有双小腿结节性红斑,针刺反应阳性。1例患者曾出现左眼睑周围红斑。1例出现双侧股骨头坏死(在某医院治疗自行停激素9个月后出现双侧股骨头坏死考虑为白塞病血管炎所致)。1.2 治疗方法 6例患者开始治疗给以沙利度胺25 mg 每日2次、泼尼松30 mg 每日1次,每3周静脉点滴环磷酰胺 0.4 g ,同时辅以补钙药物以防止激素骨质疏松等不良反应。治疗前复查血常规、血沉(ESR)、肝肾功能,每3周复查1次。ESR正常后泼尼松渐减量至10 mg每日1次维持。以后根据病情可4周甚至8周或12周应用1次环磷酰胺,沙利度胺有的可减少剂量为25 mg 每日1次。定期门诊随访至少1年。1.3 结果 6例患者发热1~2 d消失,口腔溃疡4~6 d消失,结节性红斑3~7 d消失,外阴溃疡5~7 d消失,ESR3~6周恢复正常,其中1例双侧股骨头坏死患者双髋疼痛3个月后明显减轻。后续维持治疗中,病情一直控制良好,无复发。 2 讨论白塞病目前尚无公认的有效根治办法。也无标准的治疗方案。多种药物均有效,但停药后大多易复发。治疗的目的在于控制现有症状,防治重要脏器损害,减缓疾病进展。沙利度胺是20世纪50年代由德国开发应用的药物,由于出现严重不良反应(致海豹肢畸形儿)而被限制使用,后来经过医药学专家的研究发现其具有免疫抑制和免疫调节作用,有较好的抗炎和抗风湿作用。是一种肿瘤坏死因子抑制剂,可抑制血管生成。Sayarlioglu等[2]应用沙利度胺治疗1例对秋水仙碱、硫唑嘌呤和甲基波尼松龙无效的反复肠穿孔的白塞病的患者,100 mg每日1次,治疗2周症状消失,4个月无复发。Letsinger等[3]采用阶梯治疗方法治疗复发性口腔溃疡,首先应用秋水仙碱,无效者加用氨苯砜,再无效则改用沙利度胺,1个月后溃疡消失。多数研究证明,沙利度胺对本病的口腔和生殖器溃疡治疗起效迅速,并能使复发时间延长或复发后再用沙利度胺仍有效且用量减少[4-5]。中华医学会风湿病学会发布的白塞病诊断治疗指南 [6]提出:在急性中枢神经系统损害或肺血管炎、眼炎时,才使用环磷酰胺,并与泼尼松联合使用。可口服或大剂量静脉冲击治疗(每次用量0.5~1.0 g/㎡体表面积,每3~4周1次)。欧洲抗风湿联盟建议在白塞病大血管受累(有急性深静脉血栓形成的白塞病患者,有肺动脉或外周动脉瘤的白塞病)、脑实质受累时,使用环磷酰胺[7]。但笔者在治疗中发现这6例并无明显内脏受累的白塞病患者,应用小剂量环磷酰胺后,可很快撤减激素,也可减少沙利度胺的剂量,从而减少两药的不良反应。并在以后的维持治疗中,能很好的控制病情。治疗过程中,未出现明显的不良反应。因此,笔者认为,沙利度胺、泼尼松联合小剂量环磷酰胺可作为白塞病的治疗方案。但本研究观察的患者例数较少,有必要大样本的病例治疗观察,以证明此治疗方案的可靠性。【参考文献】1 董怡.贝赫切特病[M]. 蒋明,David Yu. 风湿病学. 北京:华夏出版社,2004:1194-1203.2 Sayarlioglu M, KotanM C, Topcu N, et al . Treatment of recurrent perforating intestinal ulcers with thalidomide in Behet's disease [J] . Ann Pharmacother, 2004, 38 (5) : 808-811.3 Letsinger JA, Mccarty MA, Jorizzo JL. Complex aphthosis : a large case serieswith evaluation algorithm and therapeutic ladder from topicals to thalidomide[J] . J Am Acad Dermatol, 2005, 52 (3 Pt 1) : 500-508.4 Mascaro JM, Lecha M, Torras H. Thalidomide in the treatment of recurrent, necrotic and giant mucocutaneous aphthae and aphthosis [J]. Arch Dermatol, 1979, 115(5):636-637.5 Hamuryudan V, Mat C, Saip S,, et al.Thalidomide in the Treatment of the Mucocutaneous Lesions of the Behcet Syndrome[J]. Annals of Internal Medicine,1998,128(6):443-450.6 白塞病诊治指南(草案) [J].中华风湿病学杂志,2003,7(12) :762-764.7 Hatemi G, Silman A, Bang D, et al . EULAR recommendations for the management of Behcet disease[J].Ann Rheum Dis ,2008, 67(12): 1656-1662.
病历摘要:患者,米小刚,男,30岁,主因“确诊系统性红斑狼疮6年余,发热、乏力9日余”入院。92年9月无明显诱因出现发热,体温39℃~41℃,乏力,伴双膝关节、双腕关节、掌指关节、近端指间关节对称性疼痛,静点“青霉素”、“先锋必”抗感染治疗,效差,加用地米5mg/日后体温降至正常,停地米后反复,遂入我院呼吸科住院治疗。住院期间发现胸腔积液,尿蛋白阳性,确诊为“系统性红斑狼疮”,予强的松90mg/日晨顿服,病情控制较好,一年后渐停药,此后间断发热,乏力,多关节疼痛,并于1996年面部出现蝶形红斑,自服强的松,剂量不定。99年3月,出现寒战、高热、乏力、纳差,无咳嗽、咳痰、咽痛、尿频、尿急、尿痛、腹泻及脓血便,无明显午后低热、盗汗,先后静点“环丙沙星”、“青霉素”、“病毒唑”、“罗诗芬”,效差,为求彻底诊治,收住我科。入院查体:背部皮肤有散在充血皮疹,双手大小鱼际、指尖、甲周有红斑。实验室检查:ESR 21mm/h,CIC 105,CRP 8.3 g/ml, WBC 3.1G/L,尿蛋白10mg/d,24小时尿蛋白定量2.55g,ALT 120u/L,AST 81u/L,LDH 637u/L,HBDH 630u/L,三次于体温最高时作血培养均为阴性。因患者无明显感染症状及体征,且广谱抗生素无效,考虑病情活动,当时腰穿测颅压100cmH O,脑脊液蛋白定量1.09g/L(正常0.08--0.43),球蛋白实验阳性,及时增加强的松用量至40mg,20mg早晚分次口服,鞘注甲氨喋呤10mg 及地塞米松10mg,甲强龙0.5g/日连续冲击,环磷酰胺首次400mg,一周后800mg冲击治疗。出院时各项指标均降至正常。讨论:系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病,当病变累及中枢及周围神经系统时称为狼疮脑病。国内外较大宗病例调查发病率差别很大。临床表现不特异,可以表现为癫痫,脑血管病,颅神经麻痹,意识障碍或幻觉,妄想等精神症状。有实验表明,脑脊液中高水平的IL-6与中枢神经系统狼疮的活动性相关。临床上可根据患者的精神神经症状,脑脊液检查(颅压、白细胞记数及蛋白定量),脑电图,头颅CT及核磁共振(MRI)等项检查确诊为狼疮脑病,治疗时可给予甲强龙(MP)0.5或1克/日连续静点三日,口服强的松40mg~100mg/日和静点环磷酰胺(CTX)400mg~800mg/2周作为维持治疗,对于颅压高或脑脊液生化蛋白定量高的患者,可予每周一次甲氨喋呤10mg及地塞米松10mg鞘注治疗。本例患者已发热起病,无感染症状及体征,无神经精神症状,头颅CT未见明显异常,作腰穿后发现颅压正常,但脑脊液蛋白定量高出正常上限2倍余,球蛋白实验阳性,及时按上述治疗方法治疗,体温降至正常。据Cauli A;Montaldo C报道,随机抽查了40例SLE患者,其中15名患者头颅MRI有异常,均表现为脑白质多发性、小病灶性的TR加权像的强信号,在这15例患者中,只有7例精神症状。故本文提示,临床上确实存在无神经系统症状的狼疮脑病,容易漏诊,应于重视。在广大基层医院,没有条件做CT及MRI检查的情况下,腰穿是一简便快捷的诊断方法,脑脊液的变化实质上反映了狼疮脑病的病理特点,包括小血管炎使炎症细胞增多和蛋白渗漏增加及自身免疫反应使脑内蛋白合成率提高,及时按狼疮脑病治疗以使病情缓解。
总访问量 323,152次
在线服务患者 129位
科普文章 25篇
领导风采