咳嗽是临床最常见的症状之一。咳嗽是一种反射性防御动作,通过咳嗽可以清除呼吸道分泌物及气道内异物。但是咳嗽也有不利的一面,例如咳嗽可以使呼吸道内感染扩散,剧烈的咳嗽咳导致呼吸道出血,甚至诱发自发性气胸等。因此如果频繁的咳嗽影响工作与休息,则为病理状态。按其病程分为急性咳嗽时间<3周、亚急性咳嗽3~8周、慢性咳嗽(8周,胸片无明显病变)。急性咳嗽病因诊断相对容易,常见病因为普通感冒和急性支气管炎,以止咳化痰对症治疗、抗感染为主。 慢性咳嗽的常见病因包括:CVA、UACS[又称鼻后滴流综合征(postnasal drip syndrome,PNDS)]、EB和GERC,这些病因占呼吸内科门诊慢性咳嗽病因的70%~95%.其他病因较少见,但涉及面广,不仅与呼吸系统疾病有关,还与其他系统的疾病有关。多数慢性咳嗽与感染无关,无需使用抗菌药物治疗。咳嗽原因不明或不能除外感染时,慎用口服或静脉糖皮质激素。(一)鼻后滴流综合征 UACS 1、定义:鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉等部位,直接或间接刺激咳嗽感受器,导致以咳嗽为主要表现的综合征被称为PNDS.由于目前无法明确上呼吸道咳嗽感受器所致,200 6年美国咳嗽诊治指南建议用UACS替代PNDS. UACS是引起慢性咳嗽最常见病因之一,除了鼻部疾病外,UACS还常与咽喉部的疾病有关,如变应性或非变应性咽炎、喉炎、咽喉部新生物、慢性扁桃体炎等。 2、临床表现:(1)症状:除咳嗽、咳痰外,可表现为鼻塞、鼻腔分泌物增加、频繁清嗓、咽后黏液附着、鼻后滴流感。变应性鼻炎表现为鼻痒、打喷嚏、流水样涕、眼痒等。鼻-鼻窦炎表现为黏液脓性或脓性涕,可有疼痛(面部痛、牙痛、头痛)、嗅觉障碍等。变应性咽炎以咽痒、阵发性刺激性咳嗽为主要特征,非变应性咽炎常有咽痛、咽部异物感或烧灼感。喉部炎症、新生物通常伴有声音嘶哑。(2)体征:变应性鼻炎的鼻黏膜主要表现为苍白或水肿,鼻道及鼻腔底可见清涕或黏涕。非变应性鼻炎鼻黏膜多表现为黏膜肥厚或充血样改变,部分患者口咽部黏膜可见卵石样改变或咽后壁附有黏脓性分泌物。(3)辅助检查:慢性鼻窦炎影像学表现为鼻窦黏膜增厚、鼻窦内出现液平面等。咳嗽具有季节性或提示与接触特异性的变应原(如花粉、尘螨)有关时,变应原检查有助于诊断。 3、诊断:UACS/PNDS涉及鼻、鼻窦、咽、喉等多种基础疾病,症状及体征差异较大 ,且很多无特异性,难以单纯通过病史及体格检查作出明确诊断,针对基础疾病治疗能有效缓解咳嗽时方能明确诊断,并注意有无合并下气道疾病、GERC等复合病因的情况。 4、治疗:依据导致UACS/PNDS的基础疾病而定。 对于下列病因,治疗首选第一代抗组胺剂和减充血剂:(1)非变应性鼻炎;(2)普通感冒。大多数患者在初始治疗后数天至两周内产生疗效。变应性鼻炎患者首选鼻腔吸入糖皮质激素和口服抗组胺药治疗。避免或减少接触变应原有助于减轻变应性鼻炎的症状。细菌性鼻窦炎多为混合性感染,抗感染是重要治疗措施,抗菌谱应覆盖革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌,急性不少于2周,慢性建议酌情延长使用时间。内科治疗效果不佳时,建议咨询专科医师,必要时可经鼻内镜手术治疗 .(二)咳嗽变异型哮喘 CVA 1、定义:CVA是一种特殊类型的哮喘,咳嗽是其惟一或主要临床表现,无明显喘息、气促等症状或体征,但有气道高反应性。 2、临床表现:主要表现为刺激性干咳,通常咳嗽比较剧烈,夜间咳嗽为其重要特征。感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。 3、诊断:诊断的原则是综合考虑临床特点,对常规抗感冒、抗感染治疗无效,支气管激发试验或支气管舒张试验阳性,以及支气管舒张剂治疗可以有效缓解咳嗽症状。 诊断标准:(1)慢性咳嗽,常伴有明显的夜间刺激性咳嗽;(2)支气管激发试验阳性,或呼气峰流速日间变异率>20%,或支气管舒张试验阳性;(3)支气管舒张剂治疗有效。 4、治疗:CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同。大多数患者吸人小剂量糖皮质激素联合 支 气管舒张剂(β2-受体激动剂或氨茶碱等)即可,或用两者的复方制剂如布地奈德/福莫特 罗、氟替卡松/沙美持罗,必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗。治疗时间不少于8周。有报道抗白三烯受体拮抗剂治疗CVA有效,但观察例数较少。(三)慢性嗜酸粒细胞性支气管炎 EB 1、定义:一种以气道嗜酸粒细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎,气道高反应性阴性,主要表现为慢性咳嗽,对糖皮质激素治疗反应良好。 2、临床表现:主要症状为慢性刺激性咳嗽,常是惟一的临床症状,干咳或咳少许白色黏液 痰,可在白天或夜间咳嗽。部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感,常为咳嗽的诱发因素。患者无气喘、呼吸困难等症状,肺通气功能及呼气峰流速变异率(PEFR)正常无气道高反应性的证据。 3、诊断:EB临床表现缺乏特征性,部分表现类似CVA,体格检查无异常发现,诊断主要依靠诱导痰细胞学检查(附件2)。具体标准如下:(1)慢性咳嗽,多为刺激性干咳或伴少量黏痰。(2)X线胸片正常。(3)肺通气功能正常,气道高反应性检测阴性,呼气峰 流速日间变异率正常。(4)痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例≥2.5%。(5)排除其他嗜酸粒 细胞增多性疾病。(6)口服或吸入糖皮质激素有效。 4、治疗:EB对糖皮质激素治疗反应良好,治疗后咳嗽很快消失或明显减轻。通常采用吸入糖皮质激素治疗,二丙酸倍氯米松(每次250~500g)或等效剂量的其他糖皮质激素,每天2次,持续应用4周以上。初始治疗可联合应用泼尼松口服,每天10~20mg,持续 3~5天。(四)胃食管反流病 GERC 1、定义:因胃酸和其他胃内容物反流进入食管,导致以咳嗽为突出表现的临床综合征,属于胃食管反流病的一种特殊类型,是慢性咳嗽的常见原因。发病机制涉及微量误吸、食管 -支气管反射、食管运动功能失调、植物神经功能失调与气道神经源性炎症等,目前认为食管-支气管反射引起的气道神经源性炎症起主要作用。除胃酸外,少数患者还与胆汁反流有关。 2 临床表现:典型反流症状表现为烧心(胸骨后烧灼感)、反酸、嗳气等。部分胃食管反流引起的咳嗽伴有典型的反流症状,但也有不少患者以咳嗽为惟一的表现。咳嗽大多发生在日间和直立位,干咳或咳少量白色黏痰。进食酸性、油腻食物容易诱发或加重咳嗽。 3、诊断标准:(1)慢性咳嗽,以白天咳嗽为主。(2)24h食管pH值监测Demeester积分 ≥12.70,和(或)SAP≥75%.(3)抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失。但需要注意,少部分合并或以非酸反流(如胆汁反流)为主的患者,其食管pH值监测结果未必异常,此类患者可通过食管阻抗检测或胆汁反流监测协助诊断 . 对于没有食管pH值监测的单位或经济条件有限的慢性咳嗽患者,具有以下指征者可考虑 进行诊断性治疗。(1)患者有明显的进食相关的咳嗽,如餐后咳嗽、进食咳嗽等。(2)患者伴有典型的烧心、反酸等反流症状。(3)排除CVA、UACS及EB等疾病,或按这些疾病治疗效果不佳。服用标准剂量质子泵抑制剂(如奥美拉唑20mg,每天2次),治疗时间不少于8周。抗反流治疗后咳嗽消失或显着缓解,可以临床诊断GERC。 4、治疗:(1)调整生活方式:体重超重患者应减肥,避免过饱和睡前进食,避免进食酸性、油腻食物,避免饮用咖啡类饮料及吸烟。(2)制酸药:常选用质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等)或H2受体拮抗剂(雷尼替丁或其他类似药物),以质子泵抑制剂效果为佳。(3)促胃动力药:如有胃排空障碍者可使用多潘立酮等。单用制酸剂效果不佳者,加用促胃动力药可能有效。内科治疗时间要求3个月以上,一般需 2~4周方显疗效。对上述治疗疗效欠佳时,应考虑药物剂量及疗程是否足够,或是否存在复合病因。必要时咨询相关专科医师共同研究治疗方案,少数内科治疗失败的严重反流患者,抗反流手术治疗可能有效,因术后并发症及复发等问题,应严格把握手术指征。
误诊为肺癌的播散性新生隐球菌感染1例Misdiagnosed as lung cancer disseminated C. neoformans infection in 1 case【关键词】隐球菌性脑膜炎;肺隐球菌病;肺癌;误诊key words:cryptococcal meningitis;pulmonary cryptococcosis;lung cancer;misdiagnosis患者男,45岁,农民,因阵发性头痛,呕吐,伴咳嗽1个多月,于2011年2月11日入院。患者在1个月前“感冒”后出现头痛,阵发性,不剧,伴轻度眩晕感及眼睛复视。呕吐剧烈,每次5~10 分钟,3~5次/天,食后即吐,无明显恶心感,呕吐时伴眼球充血及脸部其他部位充血明显,近来加剧。患者偶有发热,口腔温度最高达38 ℃,轻微咳嗽,无咳痰、咳血,无胸闷、胸痛,无畏寒。无腹痛、腹泻。外院CT检查左肺下叶占位性病变,外院以“左肺癌脑转移?”转来我院以明确诊断及治疗。一般情况可,胃纳差,睡眠尚可,大小便无殊,体质量未见明显下降。患者平素体健,否认“肺结核”病史,嗜烟,50支/天,持续20年,嗜酒,黄酒0.5斤/天,持续20年。入院查体:生命体征平稳;视神经乳头水肿;双侧颈部、锁骨上及腋窝未及淋巴结肿大;两肺呼吸音清,未闻及干湿啰音;心律齐,未闻及病理性杂音;肝脾肋下未及;神经系统检查未见明显异常。入院后头颅CT检查:未见明显异常。本院胸部CT检查显示:左肺下叶3.6 cm×3.6 cm团块影,边缘较光整,内密度较均匀,动态增强后病灶未见明显强化,余肺内未见明显密度异常影,纵膈内未见淋巴结肿大,双侧未见胸腔积液(图1)。CT报告意见:左肺下叶团块影,肺癌不除外。第一次胸穿病理学诊断:较多胞浆透亮,细胞核温和的上皮样细胞。ECT影像:左第八肋间代谢异常增强。实验室检查:血常规示白细胞8.2×109/L,中性粒细胞82%,C反应蛋白1.7 mg/L,血沉18 mm/h,入院后治疗方案以完善检查,明确诊断为主,支持治疗为辅。入院后第9天神经科医师再次会诊,认为头痛和呕吐明显,不排除颅内感染可能,有必要做脑脊髓液检查,找隐球菌和抗酸杆菌。脑脊髓液检查结果:脑脊液压力>300 mmH2O,葡萄糖2.8 mmol/L,细胞458×106/L,中性粒细胞占0.20,淋巴细胞占0.80,脑脊液墨汁染色检到隐球菌,培养确定为新生隐球菌,胸穿病理切片PAS染色见真菌孢子(图2)。更正诊断为播散性新生隐球菌感染:新生隐球菌脑膜炎、肺新生隐球菌病。遂转入上海华山医院,增加血及脑脊液隐球菌抗原乳胶凝集实验,结果均显示>1:1280强阳性,首选两性霉素B脂质体抗真菌治疗,两性霉素脂质体从50mg/d开始应用,逐渐加量到150mg/d,累计总药量2.65g;并辅以两性霉素B鞘内注射,累计总量1.6g;甘露醇降颅压。治疗20天后,患者头痛缓解,复视明显好转,无明显恶心呕吐,无发热,生活完全能自理,复查肺部CT:左肺下叶团块影无明显缩小,血及脑脊液隐球菌抗原乳胶凝集实验,仍显示>1:1280强阳性,脑脊液检查压力>300 mmH2O,仍能检到隐球菌。但患者因经济问题,自动出院,嘱患者坚持应用5-氟胞嘧啶和氟康唑抗真菌,定期检测肝肾功能。讨论 隐球菌属在真菌分类学上归入半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科,引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌[3]。新生隐球菌首度于1984年被发现,是一种产荚膜的酵母菌。在体外培养为无荚膜或仅有小荚膜,进入人体内后很快形成厚荚膜,有荚膜的隐球菌菌体直径明显增加,致病力明显增强[1-3]。由于原发性隐球菌肺炎发病率低,症状不典型,与肺癌、肺炎、肺结核相似,故容易误诊。肺隐球菌感染的临床表现多种多样,从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合征[4]。主要表现为咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴发热,部分患者可出现胸痛、咯血、乏力、盗汗等。尤其要注意的是,多数的免疫功能正常者,临床常见慢性隐匿起病的无症状患者,仅在体检时胸部X线检查发现,本病例即以头痛为起病症状,检查时才发现胸部有肿块。肺是隐球菌感染的主要门户,并且可以发展成为播散性新生隐球菌感染。本病例患者推测为肺部慢性隐匿起病已经有很长一段时间,头痛出现时表明隐球菌已经侵入颅内。肺隐球菌感染患者胸部X线及CT表现多样,通常分为单发或多发结节块状影、片状浸润影和弥漫混合病变等3种类型,临床常需与肺癌和肺转移癌相鉴别[4],确诊主要依靠组织病理检查和病灶内脓液穿刺标本的病原学涂片和培养,以及血清隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验阳性有临床疑似诊断价值[1-5]。新生隐球菌孢子随尘埃被吸入到肺脏存活下来后,往往随血流转移到脑,引发隐球菌脑膜炎。隐球菌性中枢神经系统感染通常表现为脑膜炎或脑膜脑炎,极少数表现为单个或多个局灶性肿块损害[6]。新生隐球菌脑膜炎为机会性感染,早期症状很少为特异性,有如头晕、头痛或轻度发烧,早期诊断极不容易。隐球菌脑膜炎常常以阵发性头痛伴呕吐为表现,在该病例中,误诊断为肺癌脑转移导致的症状。新生隐球菌引起的脑膜炎,常导致神经系统永久的损伤,该病例中导致明显的视神经损伤。不管隐球菌性中枢神经系统感染是否伴发其他部位感染,其治疗选择是一样的[1.5]。两性霉素B脂质体对人体细胞膜胆固醇亲和力减低,而与隐球菌细胞膜上的胆固醇亲和力较高,从而改善了两性霉素B的体内过程和毒理学特性,大大降低了肾毒性以及发热、寒战及恶心等输液反应。本患者治疗后症状改善非常明显,但是实验室和影像学检查无明显改善,文献提示播散性新生隐球菌病的治疗持续时间长,两性霉素B 0.7~1mg / ( kg/d)联合氟胞嘧啶100mg/( kg/d), 至少4周;再续用氟康唑200mg/d,6~12个月,血清隐球菌抗原持续阳性不能作为维持治疗指标[1]。该患者以头痛,咳嗽等类似上呼吸道感染的症状发病,刚开始诊断为“上呼吸道感染”,胸部发现团块阴影后,考虑为“肺癌脑转移?”,第一次胸穿病理检查诊断,未考虑到隐球菌感染,从而未及时做PAS染色,最后通过腰穿后脑脊液检查、细菌检查等明确诊断,误诊时间达一个多月,一定程度延误病情及增加了患者家庭的经济负担,误诊原因主要为播散性新生隐球菌感染发生率低,临床表现不典型;临床医师包括病理科、放射科医师等对播散性隐球菌感染的认识不足;未能及时做胸穿标本微生物培养以及血和脑脊液隐球菌抗体的乳胶凝集实验等其他一些辅助检查。尤其需要指出的是微生物培养和乳胶凝集实验敏感性、特异性高,且简单易行,在隐球菌病的诊断中起重要作用[1.7]。总之,临床各科医师只要提高对该病的警惕性,隐球菌病是可以早期诊断及有效治疗的。参 考 文 献[1] 翁心华, 朱利平, 温海, 等. 隐球菌感染诊治专家共识. 中国真菌学杂志, 2010, 5(2):65-68.[2] 徐作军. 肺隐球菌的诊断与治疗. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 2(5):295-296.[3] Barchiesi F, Cogliati M, Esposto MC, et al. Comparative analysis of pathogenicity of Cryptococcus neoformans serotypes A, D and AD in murine cryptococcosis. J Infect, 2005, 51(1):10-16.[4] 赖国祥, 张玉华, 林庆安, 等. 国内22年肺隐球菌病回顾性分析. 中国实用内科杂志, 2005, 25(2): 176-178.[5] Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. Practice guidelines for the management of cryp tococcal disease. Infectious Diseases Society ofAmerica. Clin Infect Dis, 2000, 30(4): 710-718.[6] Larsen RA, Bauer M, Thomas AM, et al. Amphotericin B and fluconazole,a potent combination therapy for cryptococcal meningitis. Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48(3): 985-991.[7] Sciaudone G, Pellino G, Guadagni I, et al. Disseminated Cryptococcus neoformans infection and Crohn's disease in an immunocompetent patient. J Crohns Colitis, 2011, 5(1):60-63.
病史:患者,男,64岁,农民。因“膀胱癌术后1月,右腰酸痛4天伴发热1天”于2014年8月7日收住入院。患者1月前在我院诊断为“膀胱癌”,于2014年7月11日行“膀胱部分切除术+右侧输尿管膀胱再植术”,术中右侧输尿管留置双“J”管,术后病理报告提示低级别乳头状尿路上皮癌。术后每周给吡柔比星针30mg膀胱灌注化疗。4天前于排尿时出现右腰酸痛,不剧,能忍,无他处放射痛,无尿急尿痛,无排尿困难,无肉眼血尿,无畏寒发热,无恶心呕吐,排尿后可自行缓解,未重视,未治疗。1天前于洗澡后出现畏寒,无寒战,自测体温38.1℃,无头晕眼花,无胸闷气促,无咳嗽咳痰,无尿急尿痛,无肉眼血尿,未予治疗。今再次出现发热,最高体温39.6℃,门诊拟“膀胱肿瘤术后,复杂性尿路感染”再次收入我院治疗。病来意识清,精神可,胃纳可,夜眠安,小便如上述,大便无殊。检查:T:39.6℃,R:22次/分,P:90次/分,BP:120/85mmHg。体格检查:查体意识清楚,双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音,心率齐,未闻及心脏杂音,下腹部可见一长约10cm手术疤痕,全腹软无腰痛及反跳痛,右肾区叩痛(+)。辅助检查:前列腺B超:II度增大,中央沟消失,表面欠光滑,未及结节,无触痛。诊疗经过:患者入院后给吡柔比星针30mg膀胱灌注化疗,查尿常规:白细胞酯酶:500(+++)/μL,尿亚硝酸盐(+),尿潜血:50(+++)/μL,红细胞(镜检):2~4/HP,白细胞(镜检):+++/HP。查急诊血常规+CRP:WBC:32.6×109/L,N:87.5%,CRP:40.09mg/L。结合患者的临床表现、血常规及尿常规,复杂性尿路感染诊断明确。在应用抗菌药物之前,先留取尿标本行细菌培养。患者1月前在我院住院期间,尿培养提示弗劳地枸橼酸杆菌,细菌定量:2300 CFU/ml,仅对阿米卡星、呋喃妥因、复方新诺明敏感。因当时无发热及尿常规无异常,未予抗菌药物治疗。本次入院尿常规提示尿亚硝酸盐(+),革兰阴性菌感染可能性较大,予替加环素50mg ivgtt q12h联合复方新诺明960mg tid抗感染治疗。应用抗菌药物第2天,患者体温正常,精神较前好转,继续抗感染治疗。第3天尿细菌培养结果回报弗劳地枸橼酸杆菌(详见图1),细菌定量:≥105CFU/ml(药敏结果与1月前一致),患者弗劳地枸橼酸杆菌感染诊断成立。8月12日行膀胱镜检查,可见膀胱内粘膜光滑,无出血,无异常肿块,右侧输尿管口可见双“J”管,异物钳拔除双“J”管顺利,膀胱镜检查顺利,安返病房,无不适。患者近来体温平稳,8月13日停替加环素,继续应用阿米卡星和复方新诺明。8月21日复查血常规,尿常规及尿培养均未见明显异常,予出院,出院后继续复方新诺明960mg bid治疗,门诊随访。 图1尿培养细菌定量及药敏结果分析与体会:1.患者“膀胱癌术后,右腰酸痛伴发热1天”,尿常规白细胞增加,血常规+CRP:WBC:32.6×109/L,N:87.5%,CRP:40.09mg/L。膀胱肿瘤术后,急性肾盂肾炎诊断明确,并且病原菌为多重耐药的弗劳地枸橼酸杆菌。2.该患者诊断明确,最主要问题是在病原学未确定时,早期如何选择抗菌药物,也即早期判断为何种病原菌感染。首先,患者尿亚硝酸盐(+),提示革兰阴性菌的感染;其次,患者1月前在我院住院期间,当时无明显尿路感染,尿培养提示弗劳地枸橼酸杆菌,细菌定量:2300 CFU/ml,药敏结果提示仅对阿米卡星、呋喃妥因、复方新诺明敏感,以上信息为选择抗菌药物提供重要的依据。对于多重耐药菌的感染,我们采用联合抗菌药物治疗,取得良好的效果。同时在应用抗菌药物之前,留取标本行细菌学培养以明确病原菌,可以在后续的治疗中掌握主动,这一点也需引起临床医生的重视。3.弗劳地枸橼酸杆菌为肠杆菌科枸橼酸杆菌属细菌,有周身鞭毛,无芽孢,无荚膜。本菌是条件致病菌,可引起胃肠道感染、败血症、尿路感染、颅内感染等。弗劳地枸橼酸杆菌罕见表现对碳青霉烯类药物耐药,国内报道主要耐药机制为产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniaeCarbapenemase,KPC)及金属酶IMP。我院在今年的耐药监测中,仅发现此1株碳青霉烯类抗菌药物耐药且产KPC的弗劳地枸橼酸杆菌。但该菌表现对替加环素、阿米卡星、呋喃妥因、复方新诺明敏感,联合治疗后取得良好的效果。参考文献:1.骆俊,朱德妹,徐晓刚,等.泛耐药弗劳地柠檬酸杆菌产β内酰胺酶及同源性.中华传染病杂志,2006,24(5):291-295.2.王彩虹,陈坚,黄金伟,等.质粒介导KPC-2型碳青霉烯酶弗劳地柠檬酸盐杆菌的研究.中华检验医学杂志,2009,32(11):1233-1236.3.王辉,俞云松,王明贵,等.替加环素体外药敏试验操作规程专家共识.中华检验医学杂志,2013,36(7):584-587.