维生素D,也被称作阳光维生素,是人皮肤响应阳光而产生的,其有助于维持身体的钙水平,保持骨骼,牙齿和肌肉健康。缺乏维生素D可导致骨畸形,例如儿童佝偻病,以及成年人骨软化症,出现骨痛和压痛。 冬季里洒在脸上的阳光着实让人感觉到惬意,而且它还能带来有益于健康的效果,中波紫外线能够帮助我们合成维生素D。 从一种名为7-脱氢胆固醇的前体分子(存在于人体皮肤中)开始,7-脱氢胆固醇与270至300纳米之间的紫外线波段反应,生成维生素D3。我们不需要花费过多的时间合成维生素D,根据紫外线指数和肤色,将皮肤、手臂和腿部每周两次晒太阳5至30分钟就足够了。衣服和防晒霜能够阻止中波紫外线,所以还需要考虑这个因素,另外个体对晒伤的易受性也要考虑。 最近,一项新的研究发现维生素D补充剂可阻止包括感冒和流感在内的急性呼吸道感染,并且证实具有最低的维生素D基线水平(低于25 nmol/L)的人当中,每天或每周服用维生素D补充剂让他们遭受急性呼吸道感染的风险减少。当然,具有更高的维生素D基线水平的人服用维生素D也会受益,只不过效果更加温和:风险降低10%。总体而言,服用维生素D导致的急性呼吸道感染风险下降相当于可注射的流感疫苗抵抗流感样疾病的保护效应。 那么最近一段时间,维生素D功能研究取得哪些最新进展呢?小编对此进行了盘点,以飨读者! 1.BMJ:重磅!维生素D可阻止急性呼吸道感染 在一项新的研究中,来自英国、美国、瑞典、以色列、意大利、加拿大、新西兰、比利时、芬兰、澳大利亚、波兰、印度和日本的研究人员发现维生素D补充剂可阻止包括感冒和流感在内的急 性呼吸道感染。 这项新的研究涉及大约11,000名参与者,这些参与者参加了在14个国家开展的25项临床试验。这些研究人员对来自这些参与者的原始数据进行一番新的分析后获得上述的研究结果。单独而言 ,这些临床试验产生互相冲突的结果:一些临床试验报道维生素D阻止呼吸道感染,而其他的临床试验报道它没有效果。 论文通信作者、英国伦敦大学玛丽皇后学院的Adrian Martineau教授说,“这项大型的合作研究产生首个确凿的证据证实维生素D确实阻止呼吸道感染。将来自10,933名临床试验参与者中的每 一个人的原始数据汇集在一起,并进行分析,这就允许我们解决了一个棘手的问题:为何维生素D在一些临床试验中有效果,而在其他的临床试验中没有效果?” “结果就是维生素D补充剂的保护效应在具有最低维生素D水平的那些参与者体内是最强的,而且每天或每周服用这种补充剂的效果要比间隔更长时间服用更好。” 在具有最低的维生素D基线水平(低于25 nmol/L)的人当中,每天或每周服用维生素D补充剂让他们遭受急性呼吸道感染的风险减少。当然,具有更高的维生素D基线水平的人服用维生素D也会 受益,只不过效果更加温和:风险降低10%。总体而言,服用维生素D导致的急性呼吸道感染风险下降相当于可注射的流感疫苗抵抗流感样疾病的保护效应。 2.PLoS ONE:提高活性维生素D水平能够帮助改善肌肉强度 英国伯明翰大学的研究人员发现,随着年龄增长肌肉功能会逐渐下降,如果能够提高活性维生素D水平可以帮助改善肌肉强度。该团队希望这项发现能够对补充剂研究的设计有所启示,并可以 解答保持肌肉健康所需的最优维生素D水平的问题。 该研究发表在2月15日的《Plos One》上。过去有研究发现,肌肉质量缺乏与惰性维生素D的水平相关。 该研究基于一种先进的技术,这种技术使得研究人员可以量化活性和惰性形式的维生素D,评估它们对多种肌肉功能的影响。 有116名年龄在20至74岁之间的志愿者参与了这项研究。研究人员对他们的惰性和活性维生素D水平以及一些身体特征(包括肌肉量与脂肪量)进行了测试。 身体成分健康并且体脂低的女性体内惰性维生素D水平通常不高,惰性维生素D是维生素缺乏的标志。这与另一项发现相符合,即体脂高的女性体内惰性维生素D的水平更低。这表明了维生素D 和身体成分之间的关系。 然而,活性维生素D与体脂没有关系,而是与肌肉量有关。肌肉量大的人血液中活性维生素D的含量更高。 在该研究中,活性维生素D与肌肉质量之间的正向关联并没有在男性身上体现。 3.J Nutr:重磅!维生素D或可延长寿命 和口服维生素D药片相比,简单地口服维生素D喷雾剂将使维生素D更快被吸收,也许可以帮助延长寿命。 一项最新发表在Journal of Nutrition上的研究表明体内维生素D水平更高伴随着更长的端粒,而端粒是公认的生物老化标志物。 多项研究已经发现和传统胶囊及药片制剂相比,口服维生素D喷雾可以将血清维生素D含量提高2.5倍。一项由BetterYou和City Assays(桑德威尔和伯明翰医院NHS信托的一部分)进行的一项 先导研究成功地揭示了口服高剂量维生素D喷雾显著提高维生素D水平并解决维生素D缺陷问题的方式。 BetterYou创始人兼董事总经理Andrew Thomas说道:“我们不能低估维生素D缺陷的影响。我们知道升高维生素D水平可以使免疫系统更加强大,可以更好地对抗疾病。然而这项研究却发现了 维生素D含量与寿命的关系,这是极其重要的。维生素D缺陷可以通过口服维生素D喷雾解决,通过升高维生素D含量到最佳水平,可以让机体能够更好地对抗一些自身免疫疾病,如MS、糖尿病 及乳腺癌等。” BetterYou表示他们很荣幸能与谢菲尔德大学的科学家共事,他们进行了一项为期3年的临床试验,检测了补充维生素D对肠易激综合征(IBS)患者生命长度的影响。 BetterYou的口服维生素D喷雾剂可以为各个年龄的人群带来各种好处,最主要的好处在于口服喷雾剂使用方便、吸收快,而传统胶囊、药片制剂达不到这个效果。同时使用这种口服喷雾剂不 需要水,也不需要与食物一起服用。 4.Cell Chem Biol:维生素D或是科学家开发抗癌疗法的关键 日前,一项发表于国际杂志Cell Chemical Biology上的研究报告中,来自日本京都大学的研究人员通过研究鉴别出了维生素D帮助控制机体脂质平衡的一种新途径,该研究或为科学家们后期 开发新型疗法来治疗人类代谢性疾病和癌症提供新的思路。 研究者Motonari Uesugi表示,这项研究中我们发现,一种名为25-OHD的维生素D代谢产物能够抑制调节脂质产生的蛋白质的功能,随后就会导致这些名为固醇调节元件结合蛋白(Sterol regulatory element-binding proteins,SREBPs)的蛋白质不能够刺激产脂质基因的表达。 这项研究中研究人员首次通过研究发现25-OHD能够抑制SREBPs。他们发现,25-OHD能够诱导SREBP分裂活性蛋白(SCAP)发生破裂,SCAP蛋白是SREBP激活所需要的护卫蛋白,同时研究者还阐 明了25-OHD如何将SCAP降解为小型的氨基酸。蛋白质SREBP和SCAP如今被越来越多的科学家认为是潜在的药物靶点,研究者也希望以这两种蛋白为靶标来开发治疗癌症和代谢性疾病的新型疗法 ;同时理解25-OHD在SREBP-SCAP相互作用及脂质产生过程中的重要角色对于后期开发新型疾病疗法提供了新的线索和希望。 5.维生素D会影响多发性硬化 40多年来,研究人员们一直认为维生素缺乏会导致多发性硬化的产生,高剂量的维生素D能够预防或控制该症状。免疫和神经系统都需要维生素D。重要的是,它帮助形成保护神经的防护外壳(髓鞘)。发生多发性硬化时,患者的免疫系统会攻击自身的神经系统。神经细胞和其他组织之间的通信出错,导致肌肉功能、视力、记忆等的损失。 最近,更多的证据出现,表明维生素D会影响多发性硬化。 有患病风险的人搬到阳光充足的地区居住能够降低多发性硬化发生的机率。一项有来自22个国家22162名多发性硬化患者参与的研究发现,住在两极附近会导致多发性硬化症状的出现早两年。 一项2016年对芬兰人口的研究调查了怀孕早期的维生素D水平。他们发现,怀孕期间缺乏维生素D会加倍孩子患多发性硬化的风险。 澳大利亚国立大学流行病学家Robyn Lucas说,存在一致的证据表明,血液中维生素D含量低与多发性硬化的风险升高有关,没有证据表明补充维生素D能够改善这种症状。她说:“维生素D不是晒太阳时产生的唯一化学物质,一些其他的化学物质对降低多发性硬化风险也非常重要。” 现在正在进行一些研究,测试维生素D补充和与日照相关的非维生素D成分对高风险患多发性硬化人的影响。 6. Sci Rep:缺乏维生素D或增加个体慢性头痛的风险 doi:10.1038/srep39697 日前,刊登在国际杂志Scientific Reports上的一项研究报告中,来自东芬兰大学的研究人员通过研究发现,维生素D的缺乏会增加个体慢性头痛的风险。 在这项名为库奥皮奥缺血性心脏病危险因素研究(KIHD)中,研究人员在1984年至1989年间对大约2600名年龄在42-60岁之间的的男性进行研究,评估了参与者机体血清维生素D的水平以及其头痛的发生率,结果表明,在68%的男性中,其血清维生素D的水平低于50 nmol/l(该水平为维生素D缺乏的阈值),同时研究者发现,250名男性都会出现每周至少一次的慢性头痛发生,相比其它个体而言,报告慢性头痛的男性往往机体血清维生素D的水平也较低。 研究者根据个体机体血清维生素D的水平将研究对象分为四组,相比机体维生素D水平较高的个体而言,维生素D水平较低的个体患慢性头痛的风险是前者的两倍,而且在6-9月期间所检查的男性个体患慢性头痛的频率更高。本文研究为阐明机体低水平维生素D和慢性疾病风险增加之间的关联积累了一定数据,研究者发现,机体维生素D水平较低和慢性头痛风险增加直接相关。 7. 糖尿病的锅谁来背?肠道菌和维生素D来搅局! 众所周知,高脂饮食可以引发一些列的代谢性综合疾病,尤其会使糖尿病和心脏病的发病风险大幅上升。近日,来自中国四川大学和美国Cedars-Sinai医疗中心的科学家发现,维生素D缺乏是小鼠患上这类高脂饮食诱发代谢综合症的必要条件,在小鼠患上代谢综合症的过程中,小鼠肠道菌群会发生不同程度的菌群紊乱。 如果这一发现同样能够在人体中得到验证,那么日光浴和维生素D补充剂或许可以作为一种可行和可负担得起的方法来改善甚至预防包括一些糖尿病和心脏病在内的代谢综合征。 除此之外,研究人员还发现高脂肪饮食会显着影响肠道中不同菌群之间的数量平衡,进一步导致脂肪肝的发生并在一定程度上升高了小鼠的血糖水平。维生素D的摄入不足加剧了肠道菌群的失衡并进一步导致了全面的脂肪肝和代谢综合征。 另外,研究人员还发现维生素D缺乏会减少机体内防御素的产生。防御素是保持健康肠道菌群所必需的抗微生物分子。与研究人员的预期一样,口服合成防御素能够恢复维生素D缺乏小鼠肠细菌的平衡并在一定程度上降低小鼠的血糖水平和改善脂肪肝。 总之,单独的高脂肪饮食不足以引起代谢综合征,但弱高脂饮食同时还伴随着维生素D的缺乏,人们将患上代谢综合症的事实则变得更为肯定。维生素D的补充可以改善小鼠的代谢综合征。下一步,研究人员希望能够在人体中验证他们的研究成果。 8. Sci Rep:阳光为抗感染T细胞充能 阳光能帮助我们合成维生素D,最近一项新研究发现晒太阳还能为我们带来另外一个好处。乔治城大学医学中心的研究人员发现阳光除了促进维生素D的合成,还能够为免疫系统中的T细胞的移动提供能量。相关研究结果发表在国际学术期刊Scientific Reports上。 在这项研究中,研究人员发现光线中的低度蓝光能够让T细胞移动得更加迅速。“无论是辅助T细胞还是杀伤T 细胞都需要通过移动到达感染部位来发挥作用。这项研究表明阳光能够通过改变环境直接激活关键免疫细胞。”文章作者Gerard Ahern教授这样说道。 研究人员通过追踪光线激活的分子信号途径进一步研究了蓝光如何促进T细胞的移动。他们发现促进T细胞移动的动力来自过氧化氢的合成,过氧化氢随后激活了一条能够促进T细胞移动的信号途径。过氧化氢是一种由白细胞释放的化合物,当白细胞感知到感染为了杀死细菌或“呼叫”T细胞及其他免疫细胞发起免疫应答就会释放过氧化氢。 “我们发现阳光能够导致T细胞合成过氧化氢,促进细胞移动。我们还知道在免疫应答过程中也会使用过氧化氢让T细胞移动到感染部位,这样就可以共同促进T细胞发挥作用。”Ahern这样表示。 9.研究发现怀孕期间缺乏维生素D 后代易患自闭症 维生素D是儿童在生长发育过程中是不可缺少的成分之一—英国和美国卫生部门此前已建议婴儿最好每日补充维生素D。 不过近日澳大利亚昆士兰大学和荷兰伊拉兹马斯医学中心的研究人员找到新的证据表明, 维生素D在儿童大脑发育中发挥着重要作用。 如果孕期缺乏维生素D,将有可能提高后代患自闭症的风险。 生活中补充维生素D的最好方法是晒太阳和摄入富含维生素D的食物,如鱼类和鸡蛋等。而孕期孕妇补充维生素D可以有效促进钙的吸收,让胎儿牙齿骨骼发育得更加结实。 不过现在研究人员基于4200名孕妇及她们孩子的血样发现, 自闭症与血液中低水平的维生素D存在一定的连续。她们发现, 在妊娠20周出现维生素D缺乏症状的孕妇,她们的孩子在6岁之前出现自闭症症状的可能性更高。 昆士兰大学的 John McGrath教授表示:“这项研究进一步证明, 低水平的维生素D与与神经发育障碍有关。正如孕期服用叶酸可降低婴儿出现脊柱裂的机会一样,这项研究表明,产前补充维生素D可降低孤独症的发病率。” 这项研究成果发表在杂志《Molecular Psychiatry》上。 10.缺乏维生素D会增加精神分裂症风险 维生素D帮助大脑发育,创建连接,并确保脑细胞各司其职。大脑发育出现错误会导致神经精神疾病,比如精神分裂症等严重的精神障碍。 澳大利亚昆士兰大学的神经学教授John McGrath说,维生素D在大脑发育中的重要性表明,维生素D可能在精神分裂症的形成方面起作用,而且越来越多的观测性研究支持这一理论。 很多研究表明,冬季和春季出生以及住在高纬度地区的人更容易患精神分裂症。 一项2010年的研究发现,孕妇缺乏维生素D会增加孩子患精神分裂症的风险。 另一个于2004年发表的对芬兰儿童的研究表明,在生命早期补充维生素D能够降低男性患精神分裂症的风险。 11.维生素D可降低哮喘风险 哮喘是最常见的儿童疾病之一,近半个世纪以来变得越来越普遍。 理论上来说,维生素D的抗炎特性可以使气管健康发育,降低哮喘风险。 一项2016年的研究记录了新生儿体内的维生素浓度,并一直追踪到他们十岁。研究发现,早期的维生素D缺乏与长期哮喘风险的增加有关。这是怎么回事?作者认为维生素D会降低过敏的机率,或者降低细菌感染儿童呼吸道的机率。 对于哮喘来说,维生素D不但起预防作用,还起到治疗作用。 2016年9月的一项研究整理了很多关于哮喘和维生素D的研究数据,以确定维生素D是否能够控制哮喘症状。他们发现,服用维生素D的哮喘患者需要使用抗炎药物治疗严重哮喘发作的情况更少。(来源:生物谷)
(下文发表于《中华胸心血管外科杂志》)应用Konno-Rastan技术治疗儿童复杂性多水平左心室流出道梗阻广东省人民医院 心脏外科丁以群 庄建 吴若彬 复杂的多水平左心室流出道梗阻是指主动脉瓣和/或主动脉瓣环狭窄,合并弥漫性左心室流出道狭窄,可通过扩大左心室流出道及主动脉根部、并行主动脉瓣置换进行外科矫治。外科矫治技术包括Konno-Rastan及Ross-Konno术等多种术式。我院自上世纪九十年代中开展Konno-Rastan术。现针对手术技术及并发症的预防及处理进行回顾性分析。临床资料与方法(一)、临床资料1996年1月至2012年8月,我院共为13例患儿行主动脉根部及左心室流出道扩大、人工机械瓣主动瓣置换(Konno-Rastan术),1996-2005年2例,2006年至2010年3例,2011年至2012年8例。其中男性8例,女性5例,年龄为5岁-15岁,体重12-51kg,中位数为21kg。其中8例诊断为先天性主动脉瓣狭窄,3例为先天性主动脉瓣狭窄合并主动脉瓣上狭窄,1例为先天性主动脉瓣狭窄合并室间隔缺损、主动脉缩窄及右心室流出道狭窄,1例为先天性主动脉瓣狭窄、主动脉瓣球囊扩张术后再狭窄,全部病例均合并继发性室间隔增厚、左心室流出道管状弥漫性梗阻。主动脉瓣环直径为12-16.4mm,术前跨主动脉瓣压差为90-151mmHg。其中8例植入St Jude AG19,5例植入St Jude AG17。(二)外科技术经胸骨正中切口开胸,常规次全切除胸腺以充分显露主动脉弓起始部;全身肝素化后,行主动脉插管,上、下腔静脉直角插管,并经右上肺静脉置入左心引流管后开始体外循环,体温下降至30C后阻断主动脉;对于轻度或无主动脉瓣返流的患者,经主动脉根部顺行灌注心肌停搏液;对于合并中度以上主动脉瓣返流的患者,纵行切开升主动脉后,行左、右冠状动脉直接灌注,心内矫治过程中采用冠状静脉窦逆行灌注。探查、评估主动脉瓣叶,如果不可修复,则下延主动脉切口至主动脉右瓣环近左右冠瓣交界处;在肺动脉瓣下方斜行切开右室流出道,显露室间隔;将主动脉切口跨瓣环下延至室间隔,确保切口在右室圆锥乳头肌与前室间沟之间,以防伤及左室面心内膜下走行的左束支;延V形室间隔切口,应用2-0 Dacron带垫片缝线,由左心室面进针、全层褥式缝合,将修剪制备的椭圆形人造血管片的下部缝合、打结固定于室间隔切口的右室面; 切除病变主动脉瓣叶,用3-0 Dacron带垫片缝线将人工机械瓣间断缝合于主动脉瓣环上,然后使用3-0 Prolene缝线将机械瓣未固定部分与人造血管片往返连续缝合,完成人工瓣膜的植入;将人造血管补片的上半部分与升主动脉切口缝合在一起。取经0.6%戊二醛固定的自体心包片,适当修剪后,将其下半部分与右心室流出道切口缝合,上半部分与升主动脉切口边缘1mm左右的血管壁组织缝合,完全包裹人造血管片。开放主动脉,复温,逐步撤停体外循环,逐层止血关胸。结果本组13例患者无手术死亡。呼吸机辅助时间为4小时至74小时,中位数为6小时;ICU滞留时间为1天至6天。第4例患者术后第三天出现突发性晕厥,确诊为III度房室传导阻滞,植入永久性心外膜起搏器,但在起搏器植入术后第七天恢复窦性心律,传导功能正常,将起搏器设定为60次/分,VVI模式备用;第4、5例患者术后三个月复查发现新生室水平残余分流,均位于V形室间隔切口的尖端处;第4例患者因反复心功能衰竭而接受再次手术,修补残余分流,术后心功能状态良好,无残余心内畸形;第5例患者因无明显症状,门诊随访,术后三年罹患类风湿,感染性心内膜炎及肾病综合征,目前内科治疗,拟择期行残余分流修补术;其余患者无不适症状。全部患者随访为1-78个月,终生服用华法令抗凝,目标INR为1.8-2.5。在随访期内,无死亡,未发现人工瓣膜相关性并发症发生。总体死亡率为0%,完全性房室传导阻滞发生率为7.7%(1/13),残余分流发生率为15.4%(2/13),术后早期感染性心内膜炎发生率为0%,远期发生率为7.7%(1/13)。讨论左心室流出道梗阻(Left ventricule outflow tract obstruction, LVOTO)可以表现为局限性及弥漫性梗阻等多种形式。局限性左心室流出道梗阻(Discrete LVOTO)可以通过局部心肌组织及纤维组织切除来达到畸形矫治的目的;弥漫性管状左心室流出道梗阻(Diffuse tunnel LVOTO)则难于通过单纯的左心室侧室间隔肌肉切除来充分疏通。Konno[1]与 Rastan[2] 于1975年分别提出一种主动脉─左心室流出道成形技术,可以有效地治疗弥漫性左心室流出道梗阻,此即我们目前所称的Konno-Rastan术。在过去的二十年间,由于外科技术的进一步完善,Konno-Rastan手术成功率已经有了很大程度的提高,死亡率由25%降至10%左右[3],儿童患者的效果更为理想,死亡率约为4.7-8.3%[4,5]。而人工机械瓣质量的提高和耐久性的增强,使得Konno-Rastan的远期效果更为理想。Konno-Rastan术式的主要缺欠表现在:置入人工瓣膜后易感心内膜炎;置入人工机械瓣膜后需要长期服用抗凝药物;置入人工生物瓣术后儿童患者易发生瓣叶的钙化及褪变。因此有学者提出了多种改良术式,包括改良Konno术及Ross-Konno术等。改良Konno术主要应用于未累及主动脉瓣及主动脉瓣环的弥漫性左心室流出道梗阻,它可以避免人工瓣膜置换所带来的多种并发症,但不适用于左心室流出道多水平梗阻的患者 [6];Ross-Konno术同样可以避免人工瓣膜置换所带来的并发症,并可因不受制于人工瓣膜而应用于新生儿患者,但是在获得同种异体带瓣人造血管的问题上存在困难,同时,一些外科医生对此术式缺乏原理性认同[7][8],使这一技术并未得到广泛的推广。结合本研究的13例病例及文献资料[7,8,9],我们认为Konno-Rastan术的适应征包括以下几个方面:(1)合并主动脉瓣功能异常的弥漫性主动脉瓣下狭窄;(2)弥漫性管状主动脉瓣下狭窄合并主动脉瓣环发育不良;(3)复杂的多水平左心室流出道梗阻;(4)小主动脉瓣环的主动脉瓣置换。而作为外科医生,应在充分解除左心室流出道梗阻的前提下,尽可能保留自体瓣膜,在多种术式间(Konno-Rastan, Ross-Konno, 改良Konno)进行合理的选择。总结Konno-Rastan术早期经验,我们发现存在以下常见的技术难点:a. 主动脉纵切口的选择:在纵行切开升主动脉时所面临的最大危险是损伤右冠状动脉开口;当合并有主动脉瓣上狭窄时,这一风险就被进一步放大。因此,在心表探查阶段即应仔细辨别左、右冠状动脉在主动脉根部的开口位置;充分游离主动脉─肺动脉根部间隔,在切开主动脉时应尽可能靠近左右冠状窦交界处。b. 右心室流出道(RVOT)切口的选择:部分医生选择将主动脉切口向下延长,在切断主动脉瓣环和室间隔组织的同时,将RVOT切开;但是我们发现此操作易于伤及肺动脉瓣叶或瓣环,尤其是对于年龄较小的患者。鉴于此,我们会在切开主动脉瓣环前做RVOT切口,这样可以优先保护肺动脉瓣,同时充分显露主动脉瓣环及室间隔,为完成左心室流出道切口做好准备。室间隔切口选择在圆锥乳头肌附着点与前室间沟之间区域,力图避免损伤走行于左心室心内膜下的左束支。c. 室间隔切口补片的缝合:室水平残余分流是Konno-Rastan术后重要的并发症之一,在本组病例中,第3、4例连续发生此并发症。主要原因在于:主动脉瓣狭窄及左心室流出道梗阻导致室间隔继发性肥厚增生,不加垫片地连续缝合室间隔补片易导致室间隔组织被缝线撕裂。在第5例以后,我们选择2-0 带垫片Dacron缝线、全层褥式缝合固定室间隔补片,有效地预防了室水平残余分流的发生。d. 灌注方式的选择:对于灌注方式的选择,我们经历了应用含血停搏液经冠状动脉开口多次直接顺灌、HTK液单次顺灌及单次含血停搏液顺灌+经冠状静脉窦多次逆灌。主动脉根部纵向切开以后,经冠状动脉口直接顺灌易导致右冠状动脉开口损伤;部分置入、固定人工瓣膜以后,难于在左冠状动脉开口处进行直接顺灌。应用HTK液灌注虽然可以获得良好的停搏状态及清晰的术野,但如果术中回流血液较多,心脏会在短时间的停搏后即恢复蠕动状态。逆灌可以在不影响手术操作的同时,保持心脏的停搏状态,充分保护心肌。因此,我们认为:单次含血停搏液顺灌+多次逆灌是适合Konno-Rastan术的最优灌注方式之一。e. 人工瓣膜的选择:与人工机械瓣相比,生物瓣可以避免术后长期抗凝,从而减少因服用抗凝药物所产生的并发症;但是,对于儿童及青少年患者,生物瓣瓣叶的钙化及褪化速度远远大于成年患者[3],因此原则上应避免选择人工生物瓣。本研究的13例患者均为儿童及青少年,因此全部选择人工机械瓣。f. 切口出血的预防:切口出血是Konno-Rastan术的处理难点之一,这主要是因于主动脉、右心室切口人工补片材料的针孔渗血。目前,我们应用人工补片材料完成室间隔及主动脉切口的修补以后,应用经0.6%戊二醛处理的自体心包片修补RVOT切口,并将此补片上延,包裹主动脉切口的缝合缘。应用本改良补片方法后,切口出血不再是技术难点。综上所述,Konno-Rastan术可以有效地治疗儿童复杂的多水平左心室流出道梗阻,但由于手术操作复杂,可导致较高比例的手术并发症;完善手术操作是提高手术成功率的关键要素之一。
华法林是心脏外科手术后经常应用的一种很重要的药物。这种药物使用是否得当,与疾病的治疗是否达到其最终目的(延长预期寿命,提高生活质量)有着极密切的关系。下面,就华法林的抗凝治疗中常见的问题,基于我本人的知识和经验,尽可能简明扼要地用非专业用语来逐一解答。什么是华法林? 上世纪20年代,北美的畜牧场主发现有些牲畜会得一种出血性疾病。这种疾病似乎有流行性,患病的牲畜会因为小的外伤出血不止或内出血而死掉。后来人们发现,这种疾病和牲畜进食的青储饲料中有霉变的三叶草有关。1929年,有人发现患病的牲畜出血不止是因为其凝血酶功能障碍。1940年,人们将这种物质提纯,检验其化学结构并人工合成,命名为香豆素(Coumarin)。香豆素的分子结构与维生素K相似,它能够与维生素K竞争,干扰后者在肝脏合成凝血因子过程中发挥作用。1948年,人们开始利用这类药物作为灭鼠剂。1948年,华法林(Warfarin,化学名称苄丙酮香豆素,为香豆素的衍生物)得以人工合成。此药物于1954年得到美国联邦食品及药物管理局批准,用于人体。 1953年,苏联领导人斯大林病逝。根据其死亡前的出血症状,美国情报机构认为,可能是贝利亚和赫鲁晓夫用华法林毒死了斯大林。纯的华法林是白色无味粉末,很适合用来下毒。1955年,美国总统艾森豪威尔患急性心肌梗死,也曾用此药进行抗凝治疗。为什么要进行华法林抗凝治疗? 华法林具有抗凝作用,所以被用来防止人体内血栓的形成。 正常的情况下,血液在心脏及血管中通畅地、不停地流动着,血液接触到的地方都被一层血管内皮细胞所覆盖,不存在血液与血管外组织的直接接触,不存在血液与异物的直接接触,也不存在血流受阻或停滞。当这三个“不存在”中的任何一个出现时,凝血过程被激活,血栓形成。心血管手术后,外来的异物直接接触血液,受到创伤、失去血管内皮细胞覆盖的组织暴露于血管腔内或心腔内,房颤或室壁瘤导致局部血流缓慢甚至停滞,这些都会导致心脏或血管内血栓形成。另外,体质的原因或外科手术的刺激导致的血液高凝状态也可以导致血栓形成。 目前常见的需要接受华法林治疗的情况有:植入了人工心脏机械瓣膜,心房纤颤,深静脉血栓,肺动脉栓塞,静脉系统植入了人工血管(如全腔静脉-肺动脉吻合术),周围动脉植入人工血管,心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室内血栓形成可能,抗磷脂抗体综合征。 在阜外医院,应用华法林最多的是瓣膜手术后的病人。持续性房颤的病人。单纯使用阿司匹林抗凝,其效果不如使用华法林。如果病人同时装有人工心脏瓣膜,无论是否为生物瓣,均应该使用华法林抗凝。如何检查华法林治疗的强度? 从华法林的历史就可以看出,其抗凝治疗是一把双刃剑,用好了,可以有效地防止血栓形成,用得不好,或者血栓依然形成,或者引发致命性的出血。华法林的抗凝强度是可以检测的,这个指标被称为凝血酶原时间(Prothrombin Time, 简称PT)。实验室报告PT有3种方式:凝血酶原时间,单位为秒;凝血酶原活动度 (Prothrombin Time Activity Percentage, 简称PTA),单位为百分比;国际标准化比率 (International Normalized Ratio, 简称INR)。在心脏外科手术后预防血栓发生的抗凝治疗中,现在都参考INR,它可以消除不同批次检验试剂在活性上的的差异。这个化验不复杂,是医院的基本临床检验之一,只要可以做手术的医院,都应该可以进行这个化验。至于化验值是否准确,就不好评价了。一般来说,一个医院,每天这个化验进行的数量越多,化验室技术员的操作就应该越规范,经验也越多,化验值的误差就越小。这个化验抽血前不用空腹,进食对检验结果没有影响。我的抗凝值应该在多少就合适? 这是一个几乎所有服用华法林的病人都会提出的问题。答案:因人而异。抗凝治疗的标准只有一个,即在保证不发生血栓形成的前提下,尽量减小出血的风险。不同的病人,血栓形成的可能性是不一样的。使用机械人工心脏瓣膜的病人,其发生血栓的可能性大于无瓣膜疾病的单纯房颤病人;二尖瓣位机械瓣血栓发生率较主动脉瓣位高。不同的病人,其发生血栓和出血时的抗凝程度也可能是不同的。相对于白人和黑人,亚洲人种在抗凝程度较低时不易发生血栓,在抗凝程度稍高时却容易发生出血。因此,合适的抗凝值首先要看抗凝治疗的对象。 美国心脏病协会在其瓣膜疾病的外科治疗指南中建议,主动脉瓣位使用双叶瓣或Medtronic-Hall倾碟瓣的病人,其INR应保持在2.0-3.0;使用其他倾碟瓣或球笼瓣(老式瓣膜,国内早已不用)的病人,其INR应保持在2.5-3.5。所有二尖瓣位使用机械瓣的病人,无论瓣膜种类,INR应保持在2.5-3.5。主动脉瓣位使用机械瓣的病人,如果有高危因素,如有血栓史、房颤、高凝状态或左心室功能不良等,INR亦应达2.5-3.5。 国内的情况不同。医生发现,当使用上述标准时,病人出血并发症的发生率很高,而略低于上述标准时,血栓的发生率并无上升;中国人抗凝治疗的并发症中,出血多于血栓形成。日本和台湾医生也发现了他们本地区病人(与中国人同种族)按照美国心脏病协会的建议值进行抗凝治疗时,出血的发生率明显升高。 基于我个人的知识及经验,对心脏外科相关病人的华法林抗凝治疗建议如下:除了有明显白人特征的新疆少数民族(如哈萨克族,维吾尔族等)的病人外,使用人工机械瓣的中国人,如果为单纯主动脉瓣,INR应该保持在1.8-2.3;如果是单纯二尖瓣或主动脉瓣加二尖瓣,INR应该保持在1.8-2.5;如果有三尖瓣人工机械瓣,INR应该保持在2.0-2.5。病人使用生物瓣但合并房颤,或者无瓣膜病单纯房颤,其INR应该保持在1.8-2.3。没有房颤的病人,使用生物瓣,或者在二尖瓣、三尖瓣位植入瓣膜成形环,手术后半年内必须进行华法林抗凝治疗,INR应该保持在1.5-2.0。接受全腔-肺动脉吻合手术的病人,手术后头三个月应该进行华法林抗凝治疗,INR应该保持在1.8-2.3。新疆少数民族、白人及黑人病人,抗凝治疗标准应参照美国心脏病协会的相关指南。 目前国外有这样的网站 (如www.warfarindosing.org),可以帮助病人计算华法林的剂量。当然,它依赖的大量统计数据来自欧美国家,计算出的结果也是以他们的抗凝强度为指标,不适应于我们中国人。但是,从这个网上计算器上,你可以看出在华法林的剂量计算上哪些因素应该考虑进去,每个因素的权重有多大。我们自己也应该有中国人的类似的东西,但现在还没有。这些都是我们医务工作者应该努力去做的。病人应该如何自己进行抗凝治疗? 需要接受华法林抗凝治疗的病人,在手术后拔除气管插管可以饮水后就开始口服华法林,首剂5-6mg。从此开始至出院,病人在术后恢复期间,每天都会被抽血,检查INR,由医生根据每天的检查结果调整华法林用量,以求尽早达到预期的抗凝强度,并在病人出院前使其华法林剂量达到一个相对稳定的水平。这一阶段的INR值和每日的华法林剂量都记录在一张抗凝治疗记录单上。在病人出院时,这张记录单会给病人,做为其日后抗凝治疗的重要参考数据。所以,出院时别忘了拿这张记录单。 出院后,病人就需要根据出院前一两天的华法林剂量开始自己服药。我们建议病人每天固定在晚上服药。这样做有两个好处。一是去医院检查INR都是在上午,拿到结果可能就到中午了,有问题的话可能还要找医生咨询,有可能最后决定服药剂量已经到下午了。如果早晨或上午服药,剂量不合适,但已经服用,只能第二天再调整了,不方便。二是固定时间服药,长此以往,养成习惯,不会漏服。 在医院时,每天检查INR。出院时,病房医生会给病人开3张化验单。这3张化验单是为了方便病人术后复查。病人也可以到医院的简易门诊开化验单。出院后,一般2-3天化验一次。出院时的那张抗凝记录单这时就应该起作用了。病人应该将每日的华法林服用剂量和每次INR的结果对应地记录于那张抗凝记录单上。如果INR值在合适的范围,就维持目前剂量,超出范围,就需要调整药物。一般情况下,华法林的增减在1/4片,需要每天增减半片或一片的情况很少。一个很重要的剂量调整技巧是注意INR的变化趋势。如果化验值持续上升或下降,虽然还在所需要的范围,但还是应该调整剂量。如果INR值大于3.0,必须当天停药,第二天继续化验。化验的一个原则是:如果INR值与目标值相差较多,一定要其后的日子每天化验,直至你的INR化验值进入要求的抗凝强度。有一点需要强调,化验单上的“正常范围”(一般是0.8-1.2)是没有服用抗凝药物的正常人群化验值,不是服药后的正常值。服药后应该达到的抗凝强度(我上面已经讲得很清楚了)才是服用病人的“正常值”。 外地病人出院后,在医院附近居住一周左右,一般经过3次化验,INR值稳定了,华法林剂量大致固定了,抗凝治疗和验血的方法基本掌握了,不需要再咨询手术或病房医生了,就可以放心返回家乡了。回到家后,一般需要每周化验一次,如果经过一个月,化验值稳定,华法林剂量也不需太大变化,就可以每两星期化验一次。如果延长化验间隔时间后,INR值和华法林剂量仍然稳定,就可以每月化验一次。我们郑重建议病人每月化验一次,对那些半年甚至一年才化验一次的病人持强烈的批评态度。那样做是对生命不负责任,无论这个生命属于谁。 目前国内市售商品华法林有三种。使用最广泛的是国产华法林,白色糖衣片剂,每片2.5mg。它的优点是来源稳定,价格低廉(每盒80片,20元),缺点是准确分割困难,药物均一度稍差。第二种是进口的芬兰Orion公司生产的华法林 (Warfarin) 。这个品牌有多种剂量的片剂,中国市场上目前销售的是蓝色的3mg片剂。此药的优点是容易被准确分割,药物的均一性好,缺点是来源不稳定,国内很多城市无法买到,价格略高(每盒100片,50元)。第三种是美国生产的可迈丁(Coumadin)。此药的优点是从每片1mg到每片10mg共有9种剂型,且颜色不同,易于区分及调整剂量。缺点是价格昂贵,国内极少有售。如果病人服用某一种华法林,最好不要轻易更换。换药可能导致抗凝强度出现大的变化,临床上由于换药导致的抗凝并发症并不罕见。如果必须更换,在换药后的一至两周内要每日化验INR,直至化验值达到治疗范围,华法林剂量稳定。华法林漏服了怎么办? 不要紧。只要在第二天把漏服的华法林和当天的常规剂量一起服用即可。当然如果漏服数天,就必须按照停药后重新开始服药处理,除了适当加大前几天的剂量外,最重要的是立即复查INR,并在其后的几天内每天复查,直至INR达到适当范围。其实,买个分药盒,上面标好星期一至星期天,把一周的华法林分好,每天服药时检查前一天的盒子内是否有剩药,就不会漏服了。华法林过量怎么办? 华法林过量的症状是各种各样的出血表现。有出血的症状,如伤口出血不止、吐血、柏油便、肌肉血肿、皮肤下青紫、偏瘫或昏迷等,不论INR值是多少,都应该立即就医。处理华法林过量是医生的事,病人或家属要做的就是告知医生该病人华法林治疗的目的及近期服药的情况。一般情况下,若INR在4.0以下,如果没有出血,只要停药并每天检测INR就可以了。同时,静脉注射维生素K1可以中和华法林的抗凝作用。需要记住的是,使用的维生素K1剂量越大,病人体内储存的维生素K1就越多,再次抗凝治疗达到治疗强度的难度就越大,而出血控制后病人是需要抗凝的。一般建议维生素K1的剂量不要超过10mg。哪些因素会改变华法林的抗凝效果? 首先,药量的多少受病人身高体重的影响。若要保持同样的抗凝强度,体重大的病人,所需要的华法林维持剂量一般要比体重小的病人多。有些病人手术后,心脏功能改善,食欲增加,消耗减少,在手术后一两个月内开始体重逐渐增加,血浆白蛋白浓度也明显上升,这时候一定要注意检查INR,调整由于体重增加而需要增加的华法林剂量。 第二个主要的影响因素是人体华法林代谢上存在的体质上的差异,说的白一点,就是人对华法林的敏感性不同。上面我们讲到,白人与我们黄种人在华法林抗凝强度上有较大的差异。在华法林的药物作用中有两个重要的酶 (VKORC1和CYP29C),不同的基因类型和类型组合,会导致病人对华法林的敏感性和代谢速度存在明显的差异,继而造成病人在华法林维持剂量和目标抗凝强度上的差异。目前阜外医院已经小范围地开展了病人有关基因型的检测,这将为事先筛选那些对华法林极度敏感和不敏感的病人提供非常大的帮助。 食物可以对华法林抗凝治疗效果产生影响。在降低华法林抗凝作用方面,食物主要通过其中含有的维生素K发生作用。人体的维生素K来源有两部分,主要的是食物来源(叶绿醌),次要的是人体肠道内细菌产生(甲萘醌)。大量进食富含维生素K的食物肯定会影响做为维生素K拮抗剂的华法林的药效。我在这里没有列出那些富含维生素K的食物,因为在日常生活中,这些食物不可避免,每天都在食用,你的华法林维持剂量中已经包括了这些维生素K的剂量了。问题的关键是保持食物种类的恒定,不能这一段时间大量进食水果蔬菜,过一段又天天大鱼大肉。绿色蔬菜和一般水果人们每天都在食用,但是对于我们不经常食用的水果和蔬菜就要小心了。紫菜、人参、鳄梨(大量食用)会减弱华法林的抗凝效果。临床工作中,我们最常遇到的不是因为食物出的问题,而是使用做为补品的含有维生素K的复合维生素制剂(善存、施尔康等)导致的问题。病人手术后,亲戚、朋友、家人们认为手术伤了身子,需要补补,馈赠的礼品或有意购买的补品中往往有这些东西。服用这些制剂后,病人的华法林用量很大,而停用后INR迅速上升至危险水平。另外,芒果、鱼油、葡萄柚、蔓越橘(小红莓)、丹参、龟苓膏、葫芦巴籽可以增强华法林的抗凝作用。 影响华法林抗凝效果的药物有不少,其机理比较复杂。为了简单起见,我们把这些药物分成两类。一类是可以增强华法林抗凝作用的药物,其中最常见的是对乙酰氨基酚,包括百服宁、泰诺林等,是常用的减轻感冒症状的药物,很多感冒药中都含有此类成分。所以,服用华法林的病人,在感冒应时慎用这些药物或含有此类成分的复方制剂。阿司匹林是心脏病人常用的药物,它可以增强华法林的抗凝作用(一是其抗血小板聚集的作用与华法林的抗凝作用叠加,二是它在血液中与华法林竞争血浆蛋白结合,提高了华法林的游离度,间接增大了华法林的剂量)。如果阿司匹林与华法林同时服用,建议病人恒定阿司匹林的剂量,在同服开始时注意检测INR,直至其稳定。广谱抗生素可以增强华法林的抗凝作用。除了影响华法林的代谢等因素外,抗生素可以抑制肠道菌群,减少肠道细菌产生的维生素K,减少人体维生素K的来源。常用的心血管药物中,地尔硫卓(合心爽)、乙胺碘呋酮(可达龙)和他汀类降脂药会增加华法林的抗凝效果。抗霉菌药物氟康唑(大扶康)也可以增强华法林的抗凝作用。第二类可以减弱华法林抗凝作用的药物比较少,除了含有维生素K的制剂外,常用的有利巴韦林,利福平,消胆胺,卡马西平,巴比妥类和美沙拉嗪。总之,服用其他药物前应该仔细阅读其说明书,如果需要,就应在用药过程中反复检测INR,避免药物相互作用带来的未被察觉的抗凝强度的变化。 65岁以上,特别是75岁以上的老年人,凝血功能下降,血管脆性及通透性增加,有些还合并脑血管病变(如脑血管淀粉样变)。这样的病人很容易发生脑出血,抗凝治疗时一定要谨慎。以色列前总理沙龙,患有脑血管病变同时抗凝过度,发生大量脑出血,经全力救治,虽然存活,但大脑失去正常功能。 瓣膜替换的病人,术后抗凝治疗中,开始的两年,特别是开始的第一年容易发生抗凝治疗并发症,出现血栓或出血。病人手术后早期,心脏内的异物表面尚无纤维蛋白沉着,没有覆盖血管内皮细胞,可以引发凝血反应的裸露异物面积比较大。病人开始自己检测抗凝治疗,经验不足,不能及时发现问题,调整华法林剂量。所以,手术后早期,病人一定要多化验,注意调整华法林剂量,没有把握时一定多咨询有抗凝治疗经验的医生。华法林抗凝治疗中,身体其他部位需要手术时怎么办? 在华法林抗凝治疗时,如果病人需要接受外科手术,是一个相对麻烦一些的问题,因为抗凝治疗可能导致手术部位出血增多。解决办法是在手术前停用华法林数日,同时用肝素替代治疗。因为肝素的半衰期很短,手术前停用肝素后,病人凝血功能即完全正常,消除了手术后出血的风险。但是,这样做的风险在于会使病人有一个没有华法林抗凝治疗的时期,而肝素的抗凝效果不能完全代替华法林。因此,手术前一定要仔细评估,是手术后出血给病人带来的危险大,还是无华法林抗凝给病人带来的危险大。 各个部位的手术,对术后出血的容许程度是不一样的,同时,术后止血的难易程度也是不同的。例如拔牙,这个手术创面小,手术部位显露好,可以进行有效的压迫止血,即使术后出血稍微多些,也不会有太大的问题。而颅内手术就不同了。脑组织血管丰富,手术野显露差,止血相对困难,如果手术后手术部位仍有出血,会导致颅内血肿,压迫脑组织。因此,对于拔牙、皮肤、手指等部位的小手术(特别是门诊手术),根本无需进行肝素替代治疗,而对颅脑、脊柱等关键部位的手术就必须慎重。 如果进行肝素替代治疗,第一重要的是从停用华法林开始一直到手术后服用华法林使抗凝强度达到要求这一段时间内,每天检查INR。一般在手术前4-5天停用华法林,这段时间经皮下注射低分子肝素5,000单位,12小时一次,手术前12小时停用肝素。手术后伤口出血停止后,立即开始应用低分子肝素,剂量及方法同前,同时开始服用华法林,至INR达到规定的抗凝强度后停用肝素。如果病人系血栓高危,低分子肝素的用量可增为100U/Kg体重。停服华法林后,INR达到1.2以下凝血功能就正常。如果是急诊手术,可以在手术前尽早静脉注射维生素K1,INR值可以在12-24小时内达到正常范围。合适的维生素K1的剂量是可以迅速降低INR值至正常范围,同时又不会对术后的华法林抗凝造成抵抗(如果病人体内有过多的维生素K,服用华法林后INR值不会马上上升)的。手术中止血应该非常仔细。临床工作中,我们经常有一些病人由于人工机械瓣膜功能障碍接受急诊手术,术前没有停用华法林,手术系二次手术,需要锯开胸骨,组织粘连严重,创面大。但是,只要止血彻底,术后出血并不比一般常规第一次手术严重。而有些出血多的病人,以为是华法林抗凝所致,但再次开胸后发现有容易手术止血的活跃出血点。 华法林剂量个体差异大,治疗窗窄,与其他药物的相互作用复杂,天然食物对其抗凝作用有影响,长时间用得很合适,保持理想的抗凝强度的确不容易。要记住,服用华法林,很重要的一条就是在没有把握的情况下,不要凭着侥幸心理盲目服药,一定要去医院检测INR。瞎子走夜路,危险啊!
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