王智刚
主任医师 教授
5.0
呼吸与危重症医学科李翀
主任医师 副教授
3.9
呼吸与危重症医学科周军
主任医师 教授
3.8
呼吸与危重症医学科张素娟
主任医师 副教授
3.8
呼吸与危重症医学科刘皓
主任医师 副教授
3.7
呼吸与危重症医学科邱慧
主任医师
3.7
呼吸与危重症医学科万锦平
主任医师
3.7
呼吸与危重症医学科狄洪震
主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科张秋娣
主任医师 讲师
3.6
呼吸与危重症医学科冯春来
副主任医师
3.6
刘峰
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科朱煜明
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科管淑红
副主任医师
3.6
普通内科杨允平
主任医师
3.3
呼吸与危重症医学科张明
副主任医师 讲师
3.6
呼吸与危重症医学科徐雄
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科闫廷赞
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科徐乾乾
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科周倜
副主任医师
3.6
呼吸与危重症医学科彭万达
主治医师
3.5
崔德月
主治医师
3.5
雾化吸入装置使用后,面罩或咬嘴内壁可附着细菌。为避免交叉感染,可选择一次性使用管路、面罩或口含器,如需重复使用,应做到专人专用。每次使用后对储药池、管路、面罩彻底清洗消毒,晾干后封闭存放,避免雾化吸入装置成为新的感染源。 对于雾化吸入祛痰问题,患者朋友建议了解一下以下问题。 痰液潴留、咳痰困难是临床最为常见的呼吸系统症状之一,不仅降低患者生活质量,更可能影响临床预后。常用祛痰治疗包括物理祛痰及药物祛痰,后者的给药途径包括口服、静脉和雾化吸入;其中,雾化吸入祛痰总体上安全、快速、有效,适用于伴有痰液黏稠、咳痰困难的慢性阻塞性肺疾病、急慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张症、肺炎、肺脓肿以及围手术期等多种疾病。 痰量增多、痰液黏稠不易咳出是下呼吸道感染、慢性气道疾病等呼吸系统疾病的常见临床表现,也可见于围手术期、神经肌肉疾病等患者。痰液潴留会造成咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难等不适,重者可阻塞气道,甚至危及生命。因此,在病因治疗的基础上,重视痰液管理有利于减轻症状、缩短病程、改善预后。痰液管理的主要措施为物理排痰和药物祛痰,其中雾化祛痰治疗可使药物直达气道、起效迅速、局部药物浓度高而全身不良反应小,在气道疾病痰液管理中具有独特优势;且应用方便,对吸气流速无要求,因此也对于儿童、老人等配合治疗有困难的患者,合并浓稠黏液分泌过多时,也可考虑给予雾化祛痰。雾化祛痰治疗在临床实践中已被广泛采用,然而尚存诸多问题,如药物选择不当、配伍禁忌的药物混合雾化、超说明书用药、装置操作不恰当等现象;为了促进其规范、合理使用,中华医学会呼吸病学分会组织呼吸、儿科、药学等相关领域专家制定符合我国实践情况的雾化祛痰临床应用专家共识,以期为各级医疗机构医务工作者开展规范的雾化祛痰提供参考。 一、总论 (一)痰液形成和潴留的机制 黏液的分泌和清除对于气道完整性和肺部防御极为重要。健康人每天约分泌黏液10~100 ml,形成厚度约为2~5 ?m的黏液层,从细支气管延伸到上呼吸道。黏液是由气管、支气管中杯状细胞分泌的黏蛋白及黏膜下腺体分泌的水、糖类、蛋白质、脂类及矿物质组成的混合物,其中水分占97%,固体物质占3%。正常情况下,黏液在气流和纤毛的作用下从下呼吸道转移到咽部。但当黏液的分泌量或成分改变、纤毛清除功能下降、咳嗽能力不足时,可造成黏液无法有效排出,潴留于气道,与鼻咽、口咽分泌物、细胞碎片和微生物共同形成痰液。 气道黏液的分泌量或成分的改变由气道上皮黏蛋白表达以及分泌增加所致,与吸烟、空气细颗粒物暴露、细菌或病毒感染等因素相关。长期吸烟人群气道上皮黏蛋白水平明显高于正常人群;PM2.5暴露可激活EGFR-ERK/AKT通路导致黏蛋白分泌增加。细菌感染时,炎症因子聚集改变痰液成分、痰量及流变学特征,同时可导致胞外Toll样受体2/4(Toll-like receptor 2/4,TLR2/4)介导的p38 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路激活,引起黏蛋白分泌增加。病毒感染可激活胞内的TLR3受体,促使p38-MAPK活化,导致黏蛋白分泌增加。纤毛清除功能下降多由炎症或机械通气导致的纤毛功能受损或纤毛丢失导致。 慢性气道炎症性疾病患者中普遍存在下呼吸道痰液潴留。研究显示,慢阻肺患者气道上皮中杯状细胞数目、黏蛋白分泌明显增加,近50%的患者存在咳痰症状;哮喘患者的气道黏液清除功能较正常人明显下降,约20%~40%的患者痰量增加;超过90%的支气管扩张症患者存在咳嗽,且多伴有咳痰(75%~100%)。此外,在外科术后、机械通气、神经系统疾病患者中,由于胸腹活动受限、伤口疼痛、意识水平降低等因素引起咳嗽能力不足,继而导致痰液潴留的现象也十分常见。 (二)祛痰管理的常用方法 临床常用祛痰方法包括危险因素干预、物理祛痰以及药物祛痰。 1. 危险因素干预:如积极戒烟、减少颗粒物暴露、防治呼吸道感染。吸烟是气道黏液高分泌最常见的危险因素,因此戒烟对于祛痰管理尤为重要。 2. 物理祛痰:包括指导患者深呼吸和有效咳嗽、胸背部叩击、体位排痰以及呼气末正压(positive end expiratory pressure,PEEP)和胸壁高频振荡(high-frequency chest wall oscillation,HFCWO)等。湿化疗法也是物理祛痰方式的一种,通过湿化气道可降低分泌物黏稠度以促进排出。有报道通过吸入空气中饱和的岩盐气溶胶微粒(直径1~5 μm,浓度3 mg/m3以上),可改善支气管内容物的流变性,从而促进黏液廓清。 3. 药物祛痰:给药途径有雾化吸入、口服及静脉滴注。药物雾化吸入除在局部发挥祛痰作用外,同时可湿化气道。具体药物及其用法详见以下内容。 二、雾化祛痰治疗的规范流程 (一)常用雾化吸入装置 雾化吸入装置是一种将药物转变为气溶胶形态,并经口腔(或鼻腔)吸入的药物输送装置。小容量雾化器是目前临床最为常用的雾化吸入装置,其储液容量一般3 h)或肺挫裂伤重(如胸膜腔闭锁等),并出现咳嗽咳痰症状或有痰难以咳出时,可在术后雾化吸入祛痰药物帮助清除气道分泌物。 (六)气道介入手术 1. 临床意义:支气管镜术中及术后常引起患者不适,呼吸道黏膜损伤、出血、气道水肿可引起咳嗽、咳痰、支气管痉挛等各种并发症。因各种良恶性气道狭窄置入硅酮支架或金属覆膜支架后还会因纤毛受支架覆盖以及支架段气道弹性消失而使痰液潴留的几率显著增加。另一方面,由于患者常合并呼吸系统基础疾病,支气管镜术前即存在痰液滞留的情况亦十分常见。针对4 000多例支气管镜操作患者的研究显示,高达39.1%的患者术前存在咳痰症状。痰液滞留不仅影响支气管镜操作视野,严重者甚至可能导致气道阻塞、呼吸衰竭。因此对于术前存在气道痰液滞留,或术后引发咳痰的患者,应及时予以祛痰。术前雾化祛痰对于降低痰液黏稠度、提高镜检视野清晰度、缩减操作及麻醉时间有一定意义。 2. 推荐意见:诊断性支气管镜检查以及痰液黏稠、咳痰困难需要支气管镜吸痰的患者,可在操作前雾化吸入祛痰药物。对于支气管镜检查或治疗术后出现咳痰、痰潴留症状的患者,可雾化吸入祛痰药物以帮助痰液排出。而对于支架置入患者,建议术后常规雾化吸入祛痰药物以减少痰潴留,直至咳痰、痰潴留症状消失或显著减轻。如检查提示痰液滞留较多或有痰栓形成时,可依据患者情况增加雾化祛痰的频次和用药天数。 (七)儿童 1. 临床意义:儿童(尤其是婴幼儿)由于气道管腔狭小、肺泡数量少以及纤毛清除能力弱等因素,黏液分泌增多、腺体增生时更容易堵塞气道,导致多种危害,如严重通气功能障碍、诱发或加重呼吸道感染,甚至引起呼吸衰竭和死亡。因此儿童发生痰液增多时,应积极给予祛痰治疗。雾化吸入黏液溶解剂或黏液调节剂可安全有效地改善患儿咳黏痰症状。雾化吸入祛痰对患儿配合度要求低,尤其适用于儿童祛痰治疗。 2. 推荐意见:对于3岁以下无法正确使用咬嘴(口含法)的儿童,应使用面罩吸入方式,年长儿童可使用雾化口含嘴或成人专用雾化面罩。儿童患者咳嗽能力较弱,雾化治疗时应由家长帮助其拍背、促进痰液排出。吸入用祛痰药物应用于儿童患者时,应根据临床反应和治疗效果调整用药剂量和次数。 (八)孕妇 1. 临床意义:妊娠时雌激素水平上升可引起上气道黏膜水肿、充血、黏液分泌增加以及纤毛清除功能降低,合并呼吸系统疾病时更易出现咳痰困难问题,在孕晚期尤为明显。若痰液不易咳出,咳嗽剧烈,对孕妇和胎儿均产生不良影响。N-乙酰半胱氨酸的FDA妊娠等级为B级,必要时可在医生指导下使用。 2. 推荐意见:当孕产妇因咳嗽、咳痰需祛痰治疗时,应谨慎选用安全的祛痰药物。 (九)机械通气患者 1. 临床意义:机械通气患者因通气模式改变、意识水平下降引起的咳嗽反射不足等原因,容易发生痰液潴留。如不及时清除,可引起呼吸道堵塞,甚至呼吸衰竭。痰液潴留影响病原体的排出,增加坠积性肺炎、呼吸机相关肺炎发生风险。对于气管插管患者,存在细菌生物膜也是增加感染风险和治疗难度的重要因素。祛痰管理是机械通气或插管患者的标准治疗措施,主要方式包括物理祛痰及药物祛痰。雾化吸入黏液溶解剂可降低机械通气患者分泌物的黏稠度,有助于痰液祛除,同时可抑制和破坏细菌生物膜,减少呼吸机相关肺炎的发生。在雾化吸入装置的选择上,如呼吸机本身未配备雾化功能,建议选择超声雾化器或振动筛孔雾化器,并关闭或下调基础气流量。如关闭基础气流,建议将雾化器置于吸气肢管路距Y形管15 cm处,当基础气流存在时,建议将雾化器置于加热湿化器进气口处。 2. 推荐意见:应根据患者情况选择合理的祛痰方法,当痰量过多、浓稠时,可采用雾化吸入N-乙酰半胱氨酸或氨溴索联合物理方法进行祛痰。机械通气患者雾化吸入祛痰药物的同时应适当增加吸痰次数,避免痰液堵塞气道。 (十)神经系统疾病 1. 临床意义:神经系统疾病患者由于意识障碍、咳嗽中枢受损、肌肉无力等因素,常存在咳嗽反射受损,痰液不能有效排出,增加肺部感染发生风险。而咳嗽反射受损引起的吸入性肺炎也可导致痰量增多和痰液性状改变。此外,当患者存在肢体活动受限或长期卧床时,也会增加痰液潴留风险。因此有效祛痰是神经系统疾病患者气道管理的重要措施,对于防治肺部感染具有积极意义。 2. 推荐意见:对于咳痰困难、长期卧床的患者,可采用雾化吸入祛痰药物联合深呼吸、体位引流、拍击胸背、吸痰等物理祛痰方式帮助提高祛痰效果。雾化吸入治疗前应评估患者的咳痰能力。 黏液高分泌和(或)排出障碍见于多种呼吸系统疾病和围手术期、气道介入治疗等情况,雾化祛痰是这些患者临床治疗的重要组成部分。循证证据显示,雾化吸入祛痰药物可帮助改善症状、提高治疗效果以及降低疾病远期风险,在大部分情况下具有较好的安全性。为了确保雾化祛痰治疗的疗效和安全性,应掌握雾化祛痰药物的适用人群、雾化吸入方法和不良反应观察及处理。
ABPA如何治疗的呢?有激素治疗、抗真菌治疗、靶向药治疗等,以下内容来自于黄丹辉老师在2020年中华医学会呼吸病学分会年会上会议上的报道。希望给变应性支气管肺曲霉病患者带来帮助。 变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopuinonaryaspergillosis. ABPA)是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病,表现为慢性哮喘和反复出现的肺部阴影,可伴有支气管扩张。该病相对少见,临床上常被误诊为支气管哮喘、支气管扩张等。少见情况下,其他真菌也可引起与ABPA相似的表现,统称变应性支气管肺真菌(ABPM), ABPA的治疗目标包括控制症状,预防急性加重,防止或减轻肺功能受损。虽然Hinson等早在1952年就初步描述了ABPA,但目前仍缺少统一的ABPA治疗标准。迄今为止,临床专家开展了一系列研究探讨采用不同方案治疗不同时期ABPA患者的获益情况。总体来说,糖皮质激素(以下简称激素)是治疗ABPA的基础药物;抗真菌药物通常与激素联合使用治疗活动期或激素依赖期ABPA,或单独应用在缓解期ABPA;而1gE单抗,抗1L-5单抗可能对于激素依赖及反复复发ABPA患者具有一定疗效。 首先了解一下ABPA的发病机制。 目前认为ABPA发生是由于遗传易感的哮喘或囊性纤维化个体产生了高频率或强度的曲霉特异性CD4+Th2细胞反应。 ABPA发病始于易感个体吸入曲霉菌孢子直径3-5μm的曲霉菌孢子被吸入进支气管深部,在此生长为菌丝。烟曲霉可以产生多种蛋白,包括过氧化氢酶、磷脂酶、蛋白酶、溶血素等多种物质,多种曲霉蛋白可以破坏上皮完整性并引起单核炎性反应。上皮细胞炎性因子释放所引起的炎性反应同样可以导致上皮完整性遭到破坏。支气管上皮的受损可以导致机体对一种以上曲霉蛋白产生以曲霉特异性CD4+Th2为主的过敏反应,主要分为ⅠgE介导的Ⅰ型变态反应或IgG介导的Ⅲ型变态反应。IL-4可能在这一过程中发挥了重要作用。有研究者在哮喘合并ABPA患者中发现特异性增生的T细胞群表型为Th2细胞(IL-4+,IFN-γ-)或Th0细胞(IL-4+,IFN-γ-)。T细胞产生的IL-4与B细胞表面的IL-4受体结合,导致IgE抗体同种型转换及B细胞增生。此外lL-4还可增强气道嗜酸粒细胞炎性反应及抗原暴露引起的气道高反应生相关。激话的免疫反应、真菌的水解酶一方面引起哮喘症状,另一方面加重气道损伤,导致支气管壁增厚、组织重构、支气管扩张乃至支气管纤维化。 ABPA该如何治疗呢? 一、激素 (一)口服激素 口服激素是ABPA的基础治疗,不仅抑制过度免疫反应,同时可减轻曲霉引起的炎症损伤。早期应用口服激素治疗,可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化造成的慢性肺损伤、绝大多数ABPA患者对口服激素治疗反应良好,短时间内症状缓解、肺部阴影吸收。目前临床上对口服激素治疗ABPA的初始方案存在争议。临床实践中有3种常用的泼尼松起始治疗方案。 第一种方案:0.5 mg/kg,口服,1~2周,之后隔日服用该剂量泼尼松6~8周,之后每2周减量5~10 mg,疗程持续3~5个月。 第二种方案:0.75 mg/kg,6周,之后0.5 mg/kg, 6周,之后每2周减量5 mg,疗程持续8~10个月。 第三种方案:0. 5 mg/kg,每日1次,2周;继以0.25mg/kg,每日1次,4~6周,之后每2周减量5 mg,疗程持续4个月。 有一项研究比较了方案1和方案2治疗ABPA患者的获益及不良反应情况。该研究共纳入了92例ABPA患者,结果显示两组患者在治疗结束1年后出现急性加重的次数以及治疗结束2年后进展为激素依赖性ABPA的比例相似;两组肺功能改善情况及距离治疗结束到发生第1次急性加重的时间也相似。不良反应方面,方案2不良反应发生率显著高于另一组患者。因此方案1适用于治疗大多数新发ABPA患者。然而该研究发现在方案1组,13%的患者在治疗6周后没有获得早期应答。基于此,该研究作者提倡在治疗ABPA患者的过程中要定期监测疗效,及时发现无应答者并调整激素剂量。此外,未来临床研究需要进一步探究对于方案1无应答的ABPA患者的临床特征。该研究团队在后续的2项研究中采用方案3治疗活动期ABPA患者,2项研究的结果显示方案3可以使100%的患者获得早期应答,且不良反应发生率较低,中国ABPA专家共识也推荐采用方案3对ABPA患者进行初始治疗。然而这2项研究的主要目的是比较激素与单用抗真菌药物治疗活动期ABPA的疗效差异,并没有直接对比方案1及方案2疗效及不良反应发生率。因此,目前关于方案1及方案2的选择仍存在争议。此外、除了上述3种常用方案,是否还存在更优的治疗方案,未来也需要进一步探索。 米 (二)吸入激素(inhaled corticosteroid, ICS) ICS可以有效沉积在肺支气管树。与口服激素相比,其不良反应更少,因此临床专家推论ICS可以作为口服激素的替代治疗方案。然而早期的一项纳入了32个ABPA患者的研究显示每日吸入400μg二丙酸倍氯米松并没能显著改善ABPA患者的肺功能及症状。之后也有一些小样本病侧研究及病例报道尝试探讨ICS在ABPA的作用然而这些研究的样本量不足,患者使用ICS剂量不一致,大部分患者同时联合使用了口服激素,因此难以准确评价ICS的作用。近期的一项研究纳入了21位ABPA血清型(ABPA-S)患者,患者接受高剂量福莫特罗/布地奈德(24/1600 mg/d)治疗,在6个月的随访时间里,患者哮喘症狱均未达到完全控制,并且患者6个月血清IgE水平较基线值增加了99%。因此单独使用ICS可能无法有效控制ABPA患者的症状、急性加重风险及改善肺功能。中国ABPA专家共识认为当全身激素减量至
现在很多人知道健康肠道环境是有益生菌定植的。但要问,健康肺环境里本来是无菌的还是有菌的?传统观点认为下呼吸道即肺环境是无菌的,其实不是的,健康肺环境里是有细菌的,是处于微生态的动态平衡状态。 人体微生物群(microbiota)是指在人体共生或致病的全体微生物,微生物组(microbiome)指全部微生物的基因组,即检测到人体各部位微生物群落的宏基因组序列,其中每个序列代表独立的微生物,通过对序列集合的分析得到的微生物种类及其丰度。微生物组学的研究可以加深对人体微生物种群结构、人与微生物交互作用、人体微生物功能差异、微生物和疾病等问题的理解。人体皮肤、口腔、咽喉、阴道和胃肠道等黏膜表面存在大量的微生物,在疾病发展中起重要作用。美国2007年启动了人类微生物组学项目(HumanMicrobiome Project, HMP),旨在研究人体微生物群及其与人类疾病和健康的相互关系。其中研究最充分的是肠道,在人体肠道内,有数千亿计的微生物群,包含多达15000种以上的细菌,其基因总和约是人类基因量的100倍以上,对人体的生理代谢起着极为重要的作用,被称为是人体内的一个“新系统”或“新器官"。 由于传统观点认为下呼吸道是无菌的,因此未被纳入最初的HMP项目。尽管后来发现健康者肺内也存在微生物群",但是目前对于肺微生物组学的研究远远落后于胃肠道领域。近年来,已经开展了下呼吸道微生物组学和哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、间质性肺疾病等疾病关系的研究,建立了标本采集技术等方法学,初步了解了健康人以及部分慢性气道疾病患者呼吸道微生物组学的主要特征和差异。 一、健康人呼吸道微生物组学 目前越来越多的证据表明下呼吸道是有菌的,有大约70%以上的细菌不能用传统的培养力法培养,其他20%~30%的细菌培养难度也很大,基于识别细菌特有的核糖体RNA技术为进一步研究微生物组学提供了可能。近年来通过高通量测序研究发现不同健康个体的呼吸道微生物群有所不同,但总的来说,在门水平最常见的是变形菌门(Proteobacteria)、厚壁菌门(Firmicute),和拟杆菌(Bacteroidetes);在属水平,假单跑菌(Pscudomomas)、嗜血杆菌(Haemophilus),链球菌(Streptococcus)、普雷沃菌(Prevotella) 梭杆菌(Fusobacteria)和韦荣球菌(Veillonella)占主要地位。 肺部微生物组的研究难度较大,主要的挑战来源于细菌密度很低,特别是健康人,仅为100-1000细菌/ml,不同测序方法和采样部位可影响微生物组的结果,目前发表的文献多为单中心小样本的研究,采用的标本包括支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)、保护性毛刷标本、肺组织标本、诱导痰标本和下呼吸道抽吸物的标本。采样部位不同得到的微生物组群的结果也不同,同时可能受到经鼻、经口支气管镜时上气道的污染以及镇静时误吸等因素的影响。Morris等 收集了64名吸烟及非吸烟的健康志愿者口咽部标本和肺泡灌洗液,采用16S rRNA测房技术分析,发现上、下呼吸道微生物组大多数存在同源性,仅仅是数量上有差异,比如在下呼吸道有更丰富的肠杆菌和嗜血杆菌等。下呼吸道菌群总量减少的原因可能是纤毛规律性摆动,将大多数细菌排出气道所致。对健康人群微生物组学的研究是进一步研究疾病状态下微生物组学的基础。 二、呼吸系统微生物组的形成及与免疫的关系 婴儿微生物组的形成时间尚不明确。通常认为子宫是无菌的环境,但进一步研究发现孕期可能存在低水平的细菌定植,在剖宫产婴儿的脐血、早产儿的胎粪和胎盘中均存在细菌。健康婴儿上呼吸道微生物群的研究发现嗜血杆菌、链球菌和莫拉菌属丰度增加,而差异球菌和棒状杆菌属降低,很多因素会影响早期肺的微生物群变化,如分娩方式、母乳喂养/人工喂养、抗菌药物应用、环境和生活习惯等。由于伦理的限制,关于婴儿期微生物群的研究很少。通过小鼠研究显示微生物群对于机体免疫的建立和发展至关重要,特别是变态反应,早期特定微生物的存在可能是决定个体出现或远离疾病的重要因素。 呼吸系统疾病不仅和肺部微生物生态失调有关,肠道微生物组和肺部健康与疾病也有关,因此,目前认为存在肠道-肺交互作用,呼吸系统疾病,包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化和呼吸道病毒感染都存在肠道疾病的症状。研究证实,肠道微生物多样性下降和儿童时期的哮喘相关。 早期抗菌药物使用可以改变肠道微生物群,从而加重变应原暴露后的气道过敏性疾病。研究发现,万古霉素治疗后肠道细菌负荷并没有下降,但微生物组的组成发生了变化,拟杆菌都被清除,取而代之的是乳酸菌过度生长,这和肠道Treg细胞下降相关,表现为加重肺部过敏性气道炎症反应。应用链霉素后加重Th1/Th17驱动的肺部炎症、过敏性肺炎,而万古霉素不加重这一类疾病。不同抗菌作用的药物影响不同微生物群的组分改变,参与不同呼吸系统疾病的发生。研究发现,小鼠应用广谱抗菌药物(氨苄西林、新霉素、甲硝唑和万古霉素)去除肠道微生物群后,损害了肺炎链球菌感染后的肺部机体防御机制。 三、微生物组对肺部疾病发生发展的影响 肺部微生物定植是一个动态的过程,可以受外界因素影响,增加某些呼吸系统疾病的易感性,还可以对急性加重和稳定期造成影响。以慢阻肺为例。 1.稳定期慢阻肺患者下呼吸道微生物组学的变化。慢阻肺居全球慢性病死因的第4位,特征是持续性气流受限,呈进行性发展,与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或颗粒的慢性炎症反应增强。在发达国家,导致慢阻肺的主要原因是吸烟,而在发展中国家,来源于生物燃料的室内空气污染也起重要作用。目前并不清楚为什么只有部分吸烟者发展为慢阻肺,同时也不清楚为什么有的不吸烟者也会发展为慢阻肺。 细菌感染在慢阻肺的发病和急性加重过程中起着非常重要的作用,但是依靠传统的细菌培养模式,难以获得准确的下呼吸道微生物组信息。迄今为止,大多数研究采用的都是以培养为基础的技术,发现稳定期慢阻肺患者主要的定植细菌是流感嗜血杆菌和肺炎链球菌,下呼吸道细菌定直可能是导致慢阻肺反复急性加重的原因之一。与气道慢性炎症等密切相关,但稳定期常规培养的阳性率不足30%.。Sethi等采用BALF标本比较了26例吸烟已戒的稳定期慢阻肺患者、20例吸烟已戒的非慢阻肺者和15名健康的非吸烟者下呼吸道微生物群的情况,发现大约1/3的稳定期慢阻肺患者可培养获得潜在致病细菌,而戒烟的非慢阻肺没有发现潜在的致病细菌,健康非吸烟者中仅1名可培养出潜在致病细菌。其他数项支气管镜采样的研究采用的也是以培养为基础的技术,并得到相似结果,即约30%的稳定期慢阻肺患者在远端气道存在潜在的致病细菌。最常见的致病细菌是流感嗜血杆菌,部分慢阻肺患者也培养到肺炎链球菌、卡他莫拉菌和铜绿假单胞菌。 由于不能更细致全面地观察菌群变化,因而细菌定植在慢阻肺发病和疾病进展中的作用尚缺乏深入研究。 应用检测细菌16S rRNA测序技术,是研究慢阻肺下呼吸道微生物群的里程碑式的进展,成为近年来慢阻肺疾病机制的研究热点.Hilty等研究了5例慢阻肺患者鼻、口腔和支气管毛刷的微生物组学,发现慢阻肺患者气道微生物群和8名对照组相似,和健康对照相比,慢阻肺患者变形菌门更常见,而拟杆菌门少见。Erb-Down-ward等收集了7名正常吸烟者、4名慢阻肺患者和3名健康对照者的BALF进行分析,发现3组患者在细菌拷贝数方面没有差异,但3组之间的细菌种类有重叠,同时中度慢阻肺患者的细菌菌群多样性下降,研究者提出可能存在肺"核心”微生物菌群,75%以上的标本包括假单胞菌、链球菌、普雷沃菌和梭杆菌,而50%以上的标本中还可发现嗜血杆菌、韦荣球菌和卟啉单胞菌(Porphyromonas)。Pragman等采用22例慢阻肺患者和10例健康对照者的BALF进行研究,发现口腔菌群可能是下呼吸道微生物群的来源。CabreraRubio等通过对慢阻肺患者的痰液、BALF和支气管黏膜活检等区域样本测序,发现链球菌、普雷沃菌、莫拉菌、嗜血杆菌、不动杆菌、棱杆菌和奈瑟菌最常见,痰标本微生物群的种类不同于远端支气管(BALF、支气管活检)标本的微生物群,而BALF和支气管黏膜活检的细菌组成类似。ErbDownwad等采用移植后切除的肺组织进行研究,成分分析显示以假单胞菌、嗜血杆菌和窄食单胞菌(Stenotrophomomas)为主. Sze等对非吸烟者、吸烟非慢阻肺者和重度慢阻肺患者远端肺组织的微生物组学进行了研究,发现细菌数多于对照组,厚壁菌门显著增多,其中以乳酸菌属(Lactobacillus)增多为主。以上研究结果提示,除常规培养发现的细菌外,在慢阻肺患者的肺组织和气道内确实存在一些过去不曾检出的细菌,而这些菌种导致的菌群变化或许与疾病进展相关。由于BALF和支气管黏膜活检的细菌组成类似,通过采集气道内标本来研究菌群变化与疾病的关系就具有了可行性。 现有应用分子生物学技术进行慢阻肺患者微生物组学的研究得出的结果并不完全一致,可能与检测方法、采样部位和方法等有关。但大部分研究结果显示,慢阻肺患者肺部细菌量和健康人相似,重度慢阻肺患者下呼吸道微生物群的多样性下降,变形菌门数量增多。由于大部分的慢阻肺急性加重是由细菌感染诱发的,因此,这种改变可能是细菌性急性加重的后果。此外,在急性加重期抗菌药物治疗后,下呼吸道微生物群的多样性下降;随着病情加重和持续时间延长,多样性进一步下降。然而,尚无研究明确表明慢阻肺患者下呼吸道和肺内微生物组多样性下降是导致特定细菌过度生长或细菌负荷上升的原因。 Molyneaux等在稳定期轻度慢阻肺患者诱发实验性鼻病毒上呼吸道感染,并探讨了鼻病毒感染对呼吸道微生物群的影响。结果显示,部分慢阻肺患者在鼻病毒感染15天后诱导痰中的细菌拷贝数增加了6倍,原有微生物群中流感嗜血杆菌显著过度生长,这种变化可持续到病毒感染后42天;相比之下,非慢阻肺或吸烟者均未出现类似变化,提示慢阻肺患者上呼吸道病毒感染后更易于合并细菌感染。另外,并非所有患者在上呼吸道病毒感染后均出现菌群改变,这种个体差异可能是慢阻肺"频繁急性加重”表型的原因之一。 采用小鼠慢阻肺模型的研究发现慢阻肺微生物狮的变化通过增加ⅠL-17A介导的炎难反应和自身抗体产生而发挥作用。 2.慢阻肺急性加重下呼吸道微生物组的变化 慢阻肺急性加重定义为呼吸道症状的急性恶化,导致需要额外治疗。急性加重是导致健康状态恶化、气道和全身炎症反应加重及肺功能快速下降的重要原因。细菌感染在急性加重中占有重要地位。常规培养技术显示流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌是常见的引起急性加重的细菌。 重症慢阻肺患者,铜绿假单胞菌也较为常见。但是,由于稳定期也存在这些细菌的定植,因此急性加重可能不单纯是细菌的存在,病原微生物和宿主的交互作用成为研究的热点。关于慢阻防急性加重期的微生物组研究显示无论是稳定期还是急性加重期慢阻肺患者的微生物组都存在高度异质性,例如,部分慢阻肺患者在急性加重初期出现流感嗜血杆菌或卡他莫拉菌显著增加,而其他患者仅出现轻微的变化。“细菌性表型”的慢阻肺急性加重以变形菌门为主,而“嗜酸粒细胞性表型”的慢阻肺急性加重以厚壁菌门为主。Wang等 对英国3个中心281例慢阻肺患者基线和急性加重的716份痰标本的16S rRNA进行了纵向研究,结果发现,急性加重期微生物组成与稳定期大致相同,仅韦荣球菌在急性加重期轻度下降。莫拉菌的丰度和细菌的α多样性呈负相关。细菌性和嗜酸粒细胞性急性加重的微生物存在显著不同。41%的急性期慢阻肺患者存在呼吸道微生物生态失调(dysbiosis),特别见于嗜酸粒细胞性炎症的患者,和急性加重的严重程度、肺功能下降等直接相关。频繁急性加重患者微生物群的稳定性下降,细菌性和嗜酸粒细胞性急性加重的患者在未来还容易出现同一类型的反复急性加重,而病毒性急性加重没有这一趋势。同时,慢阻肺急性加重期不同治疗药物如糖皮质激素和抗菌药对患者的微生物组组成和数量均有不同的影响。总之,不同的研究揭示慢阻肺的急性加重也存在不同的表型,微生物组学的变化在不同能急性加重亚型中作用不同。为今后急性加重的分层和个体化治疗提供了方向。 3.慢阻肺下呼吸道微生物组学的临床意义 下呼吸道微生物组学领域的研究尚处于早期阶段,且下呼吸道菌群负荷低,早年研究标本采集难以避免口腔和(或)鼻咽部菌群污染等因素,目前仍无直接证据证实下呼吸道微生组学的变化和慢阻肺有直接的因果关系,但已有数据显示其能影响慢阻肺的发生发展。 稳定期慢阻肺患者下呼吸道可以定植潜在的致病菌,更为重要的是和非定植慢阻肺患者、戒烟非慢阻肺患者、健康非吸烟者相比,痰和支气管肺泡灌洗液中的细胞因子或趋化因子在有细菌定植的慢阻肺患者显著增高,如TNF-a、IL-8、白三烯B4和中性粒细胞及中性粒细胞降解产物水平;如髓过氧化物酶(MPO)、中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶-9等。同时MPO水平还会随定植菌水平增加而增高。不同定植菌对气道炎症影响程度也不相同,分别检测有流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和卡他莫拉菌定植的慢阻肺患者痰MPO活性,结果显示铜绿假单胞菌定植患者痰中MPO活性最高,而在卡他莫拉菌定植患者MPO活性最低。因此,细菌定植并非简单地与人共生共存,它至少具有2个方面的作用:诱导机体的炎症细胞和结构细胞产生更多的炎症因子和趋化因子,吸引更多炎症细胞到达病变部位,使炎症反应增强和持续;破坏原有组织结构,参与慢阻肺的慢性炎症过程。同时,定植菌也可以启动特异性获得性免疫反应,表现为肺组织局部出现B细胞淋巴样滤泡及黏膜、血清1gG抗体产生。 除了肺微生物组对慢阻肺发病机制的潜在作用外,肠道微生态可能也会对肺发生影响。例如,吸烟和戒烟均可明确引起肠道微生态变化,而炎症性肠病是慢阻肺的众多合并症之一 ,因此,吸烟可能通过影响肠道微生态并进而导致系统性炎症和相关疾病。 四、结合传统医学观点审视肠道微生态环境和肺部微生态环境 中医即传统医学,从这个角度看看肠道微生态环境和肺部微生态环境。 中医认为,肺部疾病的病根不在肺,在脾胃肾营养来源于脾脏,它的热气来源于膀胱。一旦膀胱虚衰,肺就得不到太阳的温照,常常受寒;中焦断源,肺就得不到营养的供应,这样肺哪有不病之理?这叫肺病——病于胃,毁于脾,伤于肺。足太阳膀胱经、足少阴肾经、足太阴脾经三经不能互助,肺必生大病,肺出现种种症状,症状虽多,它的病根在于脾胃。所以从传统医学临床诊治肺部疾病,肯定要明思维,清诊断,不头疼治头和脚疼治脚,顾头不顾尾,肯定会苦了病人和毁了病人。从传统医学看,胃的本性是热,它需要脾津的供应,才能得到营养平衡。一旦脾津被耗,阳动者损阴,本身脾阴被损,脾脏不能保护自身,阳明热不断的熏蒸,脾津更损,脾损者,肺就得不到长生,何谓长生?肺的长生靠脾,脾的长生靠肾,长生而生,人就无病,一旦某一脏失去了长生,必生大病。所以,从传统医学看,肺病的治疗关键在于清除胃热和大肠热。肺与大肠为表里,这两经有表里之称。肺病者大肠必病,大肠病者肺必病。大肠称腑,为六腑之一,阳明胃也称腑,阳明者为胃腑,胃为水谷之海,能纳百味,胃要无病,百物入口,马上就知道酸甜苦辣,这就是阳明的本能。阳明无病,它的本能最强,之所以有水谷之海之称,又有敏感之腑之称。阳明好比湖与海,大肠好比太平洋;阳明好比转运站,大肠好比垃圾场。阳明者胃也,盛五谷,纳百味,所以叫水谷之海。百味通过阳明消化、吸收、转化,日夜不停的运送。它不能病,它病了热必然过极,它的本性是热,外邪入里,借助阳明的热气必然化热,化热必然多汗,耗伤阳明的本能,耗伤脾阴的储蓄,阴阳就失去了平衡。 上面一大串“阴阴阳阳“的阐述,其实就是描述了肠道微生态环境和肺部微生态环境的区别、关系、转化。 现代医学,人类下呼吸道微生物群的发现和技术的进步为认识呼吸系统疾病的发病机制提供了新的思路。新近的研究结果将促使人们重新认识宿主微生物相互作用及其和疾病的相关性,这将有利于发现新的治疗方法。但是,目前尽管全球范围内都在进行微生物组在健康人和呼吸系统疾病患者中的研究,但现有研究基本都是观察性研究结果。对于这种现象的机制及与疾病发生发展的因果关系尚不明确。例如,目前关于慢阻肺下呼吸道微生物组的研究仍然存在诸多环节待完善,需要多中心、大样本试验,对多种相关因素展开独立分析和开展进一步纵向研究,即通过对同一群患者长期随访,描述出慢阻肺发生、进展及急性加重过程中下呼吸道微生物组的动态变化,以及下呼吸道微生物组失调是否加快慢阻肺疾病进展。因此,总体上呼吸系统疾病微生物组学的研究仍处于起步阶段,下呼吸道微生物群在疾病中的作用还远未阐明。对微生物机制上的变化,需要结合代谢组学、转录组学共同分析。未来对于呼吸系统疾病如在慢阻肺的治疗中,保持相对稳定的下呼吸道微生物组,甚至移植正常菌群,也许会延缓慢性气道炎症的进展,甚至逆转疾病的进程。 反观传统医学,传统医学已经把肠道微生态环境和肺部微生态环境区别、关系、转化、甚至治疗讲得非常清楚,而且用这套理论有效治疗了临床肺部疾病,比如“培土生金法“治疗慢性肺部疾病,其实从实质上就是从调理肠道微生态环境,从而来改善促使肺部微生态环境的平衡。这个也许是提示我们现代医学研究肺环境微生态平衡的切入点。因为肺环境微生态平衡才是肺健康之本,也正应了传统医学的至理名言“正气存内,邪不可干”,肺环境微生态平衡就是我们人体的正气,有了这个肺环境微生态平衡的正气,肺自然就保持了健康。
总访问量 5,492,284次
在线服务患者 19,979位
科普文章 313篇
年度好大夫 1位