首发反复贫血的胃肠间质瘤1例误诊及文献复习丁江华 龚升平(解放军第171医院血液肿瘤科,江西九江,332000)摘要:目的 探讨胃肠间质瘤(GISTs)的诊断与治疗原则。方法 借鉴首发反复贫血的GISTs一例的误诊教训,研究GISTs不典型表现及早期诊断与治疗。结果 应用GISTs的发病特点及免疫组化,及时纠正了一例GISTs误诊,但诊断明确时已出现肝转移。结论 GISTs发病率极低,临床表现不典型,应用特异性免疫组化,可早期诊断。治疗首选伊马替尼,二线选择舒尼替尼。胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是发生于胃肠道的间叶性肿瘤,发病率极低,临床症状不典型,极易误诊。我科收治一例,首发反复贫血,误诊时间达2年余。现报告如下。一、临床资料:患者,男性,40岁。因反复贫血于2005年1月住院治疗。患者自2005-1始无明显诱因出现劳力性心悸、胸闷气促,无发热、牙龈出血,无呕血、黑便。开始在当地卫生院予“补血”药物治疗,症状有所缓解。2005-6-27因症状加重入我科治疗。体征:一般情况良好, 皮肤及面色苍白, 无出血点, 腹部平软, 肝、脾未触及, 咽无红肿, 四肢活动自如, 神经系统检查阴性。患者否认有发热、头痛、咳嗽、恶心、反酸等症状。辅助检查:血常规示:RBC2.64×1012/L,HGB55g/L,WBC、PLT均正常。血清铁蛋白:3ug/L。骨髓常规示:铁染色:细胞内、外铁(-),缺铁性贫血骨髓像。胃镜报告:浅表性胃炎。肠镜示:未见异常。大便OB(+)。遂予琥珀酸亚铁治疗4月。因头昏、乏力症状明显好转,患者自行停药。2006-11-20再次症状加重,至当地县医院治疗,诊断:缺铁性贫血,行胃肠道检查均无明显异常,大便OB(+)。予输血、补充铁剂治疗病情好转出院,期间复查HGB一度升高至90g/L。2008-2-2开始解暗红色血便,入当地县医院治疗,肝脏CT检查示:肝右叶多发性低密度影(考虑转移瘤)。AFP正常。止血治疗无效,后转入我院。肠镜示:回盲部、升结肠、横结肠及降结肠可见阶段性血水,吸引干净后未见异常。诊断:小肠出血?患者转院至武汉同济医院治疗,胶囊内镜示:小肠见一不均质肿块,有活动性出血。后在该院行剖腹探查,术后病理示:小肠间质瘤,免疫组化示:CD117(+ +),CD34(+ + +),Vimentin(+ + +)。最后诊断:小肠间质瘤。患者因经济原因拒绝甲磺酸伊马替尼治疗,自动出院。二、讨论1983 年由Mazur 和Clark 等[1]首次提出GISTs系发生于胃肠道黏膜下的一种罕见肿瘤,约占胃肠道恶性肿瘤的0.2%,发病率为(10-20)/1000000人/年。该病多发于40~70岁,男性多于女性,多见于胃(占60%~70% ),其次为小肠(20%~40% ),结肠与直肠(5-15%),食管(<5%),亦发生于腹腔其他部位(如大网膜、肠系膜和腹膜后腔)。其主要在肌壁间生长可突向黏膜下或黏膜外甚至主体在外,临床表现复杂,缺乏特异性,主要表现为上消化道出血,约占40%~65%,其他尚有厌食、反酸、喘气、恶心、呕吐、吞咽困难、消瘦、腹痛与腹胀梗阻性黄疸等。GISTs转移方式为种植转移(如腹膜、大网膜、肠系膜等浆膜表面)与血行转移(肝脏转移),亦有手术疤痕与针径转移,而腹外脏器与淋巴结转移少见[2]。病理形态上主要由梭状细胞和上皮细胞构成。GISTs肿块大小不一,直径最小几毫米,最大35cm,平均为5-8cm。研究发现[3],GISTs来源于胃肠道的基质间质细胞或间充质细胞。免疫组化:95%表达C-Kit基因,95%CD117 抗原阳性、60%~70%CD34 抗原阳性、30-40% SMA (平滑肌肌动蛋白) 阳性、约5%S-100 (神经标志物) 阳性,罕见结蛋白(典型肌肉的中间丝蛋白) 阳性。其中最具诊断意义的抗体是CD117和CD34。CD-117是C-Kit 原癌基因产物,是一种酪氨酸激酶跨膜受体蛋白,在GIST s表达率为95%~100%,是诊断本病的特异抗体之一;CD34是一种糖基化跨膜蛋白, 存在与人体造血干细胞和血管内皮细胞中,在诊断本病中具有很高特异性与敏感性(70%~85% ),是区别真正平滑肌瘤和神经源性肿瘤的重要标记物。然而,对于C-Kit阴性表达的GISTs,PKC-θ(蛋白激酸C的一种亚型)表达阳性具有重要诊断意义[4]。GISTs的诊断比较困难,术前确诊率低。影像学检查是术前诊断的主要手段,联合上消化道造影、胃镜、B超和CT可明显提高诊断阳性率。绝大多数GIST主要是由于c-kit基因突变,引起Ⅲ型酪氨酸激酶持续活化,细胞增殖失控,导致肿瘤形成和进展。甲磺酸伊马替尼是选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂,其作用靶点主要包括c-Abl、Bcr-Abl、kit受体以及血小板源性生长因子受体(PDGFR),先后被美国FDA批准用于慢性粒细胞性白血病(CML)与GISTs治疗。美国NCCN-GISTs治疗指南,将甲磺酸伊马替尼作为GISTs术后的辅助治疗、晚期不可切除GISTs 的新辅助治疗或姑息性治疗的首选用药。GISTs 对传统的放化疗不敏感,对局部可切除的病灶,以手术治疗为主。部分患者为了保存器官功能,可考虑应用伊马替尼新辅助化疗。复发/转移性GISTs首选伊马替尼治疗,开始剂量400-600mg/d。如出现进展,可提高伊马替尼剂量至800mg/d,或者应用舒尼替尼二线治疗,尤其是存在c-kit基因外显子9突变时[5]。研究表明c-kit基因突变与疗效密切相关[6]。在c-kit基因突变的患者中,甲磺酸伊马替尼对外显子11突变者(约占20-60%)疗效最佳,对外显子9突变者(约占10-15%)疗效次之,但要求高剂量伊马替尼(800mg/d)治疗,而外显子13突变者(约<5%)对伊马替尼耐药。PDGFR亦参与GISTs发病机制,其与c-kit同位于4q12上。体内外试验均证实,与c-kit相似,PDEFR突变亦预示GISTs对伊马替尼的疗效[7]。7-12% GISTs患者存在PDGFR基因突变。其中,外显子14、12突变者对伊马替尼敏感;外显子18突变患者,除密码子842点突变、密码子840-847缺失替代者对伊马替尼耐药外,其余密码子突变者对伊马替尼敏感。本例患者首发反复贫血,被误诊时间达2年余。分析原因如下:①思维狭窄:该病人反复贫血,诊断缺铁性贫血,多次行胃肠镜检查未见异常,但大便OB(+)持续存在未引起重视,仅予补充铁剂治疗,而未进一步查明原因,导致长时间误诊。临床医师对患者诊查不全面或选择检查方式不当是误诊的主要原因。②病情的特殊性与罕见性: GISTs临床上十分罕见,医务人员对GISTs认识不足,尤其是基层医院,对病情诊断有时受专业知识限制或者说偏重某一症状而忽视全面诊查。特别是该患者经补充铁剂治疗后病情一度明显好转,给早期诊断带来一定困难, 等到确诊时已为中晚期,失去了诊治最佳时机,也延误了手术与治疗。因此,我们应以此为鉴,提醒各位临床医师要掌握更多相关学科的专业知识,诊治过程中仔细检查,综合分析,多了解一些新的专业知识,合理应用现代化设备检查,以提高对疾病的诊断率。参考文献[1]Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors: Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol, 1983;7:507-519.[2]Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor(GIST). Annais of Oncology, 2006; 17(suppl 10):280-286.[3]Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, et al. Gastrointestinal pacemarker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajar. Am J Pathol, 1998; 152:1259-1269.[4] Duensing A, Joseph NE, Medeiros F,et al. Protein kinase C theta (PKCtheta) expression and constitutive activation in gastrointestinal stromal tumors(GISTs). Cancer Res.2004;64:5127-5131.[5] Demetri GD, Desai J, Fletcher JA, et al. SU11248, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, can overcome imatinib (IM) resistance caused by diverse genomic mechanisms in patients (pts)with metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST) . J Clin Oncol, 2004, 22: a3001.[6]Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol.2003;21:4342-4349.[7]Hirota S, Ohashi A, Nishida T, et al. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology, 2003;125: 660-667.
低剂量地塞米松方案在多发性骨髓瘤中应用进展丁江华(解放军第171医院肿瘤血液科 江西九江 332000) 近年来多发性骨髓瘤 (MM) 治疗取得了较大进展,大剂量化疗和自体造血干细胞移植改善了患者的总生存率和无病生存率,但复发仍不可避免。仅有异基因造血干细胞移植可以根治MM,但因年龄和供体的限制,只有少数患者可以接受这一治疗。寻找新的治疗方法成为临床关注的焦点。因此,有学者研究低剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤,取得满意的近期与远期疗效,作者综述如下。一. 低剂量地塞米松的来由及作用机制多发性骨髓瘤无论是否行造血干细胞移植,其一线方案马法兰/强的松(MP)、阿霉素或脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松(AVD/DVD)、沙利度胺或来那度胺与地塞米松(TD/LD)、硼替佐咪/地塞米松(BD)±沙利度胺或来那度胺(BLD/BTD)及大剂量地塞米松单药方案,均包含糖皮质激素,且地塞米松用量较大(如AVD方案仅一周期地塞米松剂量达480mg)。然而,多发性骨髓瘤以老年人多发,98%为40岁以上,其中40%病人年龄大于70岁,中位年龄68岁,加之MM病人多数有高血压、糖尿病及心脏病等基础病,难以耐受大剂量糖皮质激素带来的毒副作用(易感染、消化道出血、高血糖及高血压)。因此,低剂量化疗,尤其是低剂量激素是否与大剂量激素对MM具有等同的疗效,成为学者们研究的新课题。目前认为[1~2]低剂量糖皮质激素治疗MM的作用机制包括:①抑制白介素6分泌;②抑制白介素1-β分泌;③抑制核转录因子(NF-kB);④诱导MM细胞凋亡。沙利度胺作为NCCN治疗指南中推荐的一线药物,治疗MM的机制[3]包括:①抑制骨髓内新生血管生成;②上调内皮细胞上ICAM-1、VCAM-1、Selectin等粘附分子,从而发挥免疫调节作用;③抑制IL-6分泌及NF-KB活性,从而抑制细胞增殖及促进细胞凋亡。由此可见,沙利度胺与低剂量地塞米松在作用机制有交叉重叠性,提示二者联合方案可提高临床疗效。沙利度胺/地塞米松(TD)方案是NCCN指南推荐的标准一线方案。来那度胺作为沙利度胺的衍生物,药效比沙利度胺强100倍,且无致畸毒性。研究[4]表明,来那度胺与地塞米松联合,在诱导MM细胞抑癌基因Egr1、Egr2、Egr3、p15、p21和p27表达和激活Caspase3、8、9与诱导MM细胞凋亡具有协同效应。但是,地塞米松对来那度胺刺激T细胞产生IL-2和NK细胞产生IFN-γ及颗粒酶B的免疫调节作用具有拮抗效应,而且呈剂量依赖性。低剂量地塞米松与来那度胺(L-lowD)联合,既可达到最大的抑瘤效应,又可达到最小的免疫调节拮抗效应。2010年NCCN指南将L-lowD方案列入MM治疗标准一线方案。二. 低剂量地塞米松及其联合方案的临床研究Tiplady CW等[2]首次应用持续低剂量地塞米松(low-D)方案治疗15例复发难治性MM,ORR为40%,中位MST达20月,且毒副作用轻。Myers等[5]应用持续低剂量地塞米松联合沙利度胺(T-lowD)治疗进展期MM,PR率达43%,毒副作用轻微。深静脉血栓(DVT)形成是沙利度胺主要的毒副作用,发生率为8~36%[6],严重患者生存质量。为减轻DVT发生,有学者应用低剂量沙利度胺与低剂量地塞米松(Low-TD)联合治疗MM。Palumbo A等[7]将分别应用Low-TD方案(T:100mg/d,d1-28;D:40mg/d,d1-4;每4周为一周期)与标准TD方案(200 mg/d,d1-28;D:40mg/d,d1-4、9-12、17-20;每4周为一周期)各120例难治复发性MM,结果发现Low-TD组中位PFS显著优于标准TD组(17m vs 11m,p=0.0024),3年生存率亦高于标准TD组(60% vs 26%,p=0.0016),但中位OS无差异(二组均为19m)。因此认为Low-TD方案作为一线挽救方案治疗难治/复发性MM,疗效优于标准TD方案。Murakami H等[8]应用Low-TD方案66例难治性MM,ORR为63.6%,PFS为6.2m,OS为25.4m,41%发生白细胞减少(其中11%为3度白细胞减少),与治疗前全血细胞减少密切相关,而与地塞米松无相关性。Thomas B等[9]应用Low-TD方案治疗34例初诊MM,1例因继发乳腺癌而失访,持续治疗时间6月,28例可评价疗效,CR率57%(16/28),PR率21.4%(6/28),SD10.7%(3/28),ORR为89.3%,仅1例发生DVT。Jain P等[10]应用T-lowD方案(T:200mg/d,d1-21;D:40mg/d,d1-4;每3周一周期)治疗初诊MM20例,完成3~6周期后评价疗效,未观察到血栓形成及3-4度以上血液毒性,6周期完成的后CR为20%,VGPR为30%,PR为45%,ORR为95%,取得满意的疗效。上述研究表明,Low-TD方案治疗难治性MM,可取得与标准TD方案等同甚至更高的疗效。 Klueppelberg U等[11]应用低剂量沙利度胺/地塞米松/唑来膦酸(Low-TDZ)方案治疗34例初诊MM(T:100mg/d,d1-28;D:10~40mg/d,d1-4、9-12、17-20,连续6m改为d1-4/月;Z:4mg/月),直到病情进展。结果发现1年生存率为74.4%,平均起效时间为5.9m,其中42%在4m内起效,PR率62%,MR率28%,PR与VGPR维持1年以上者占67%。有6例发生血栓形成,予阿司匹林81mg/d预防治疗,1例死于第二肿瘤,1例死于心肌梗死,未观察到蓄积性骨髓毒性。令人鼓舞的是,其中有4例接受抗逆转录病毒治疗(HAART)的HIV(+)女性患者,维持缓解时间达2年以上。因此认为该方案长期应用于初诊MM病人是有效的,且无蓄积性骨髓毒性,值得进一步研究。Klueppelberg U等[12]进一步应用Low-TDZ方案治疗45例初诊MM,其中8例HIV(+),6例同时接受HAART治疗,共治疗24m或病情进展为止。结果发现nCR30%,PR68%,HIV(-)病人中位最大效应时间为4.5m,而HIV(+)病人中位最大效应时间为2.5m(p<0.05)。2年生存率达68%,且不受HIV感染情况影响。尽管予阿司匹林预防,仍有13%病人发生血栓形成,未观察其他明显毒副作用。进一步证实该方案可长期应用初诊MM,尤其是HIV(+)病人亦可选择,且起效时间更短,不受HIV病情限制。表明该方案与HAART有协同效应。Teoh G等[13]应用Low-TD(T:50mg/d,d1-28;D:20mg/d,d1-4;每4周一周期)与唑来膦酸(Z:4mg/3周)治疗18例不能耐受标准TD方案的MM患者,治疗时间至少3m,随访时间27.5m,ORR为61%,其中CR61%,PR22%,中位缓解时间为8.2m,未发现DVT。Teoh G等[14]进一步应用Low-TD与唑来膦酸(Z:4mg/3周)治疗22例初诊MM,取得了ORR100%的疗效,但nCR与CR分别为20%与35%。上述研究表明,Low-TDZ方案治疗无论是初诊还是不能耐受标准TD方案的MM病人,均有较高的近期与远期疗效,尤其是对免疫功能低下的病人,耐受性好,无须调整剂量。 Ruedas A等[15]应用低剂量来那度胺与低剂量地塞米松(Low-LD)方案治疗14例年龄>70岁的复治MM病人,来那度胺5-10mg口服,第1-21天;地塞米松20-40mg/d,第1、8、15、22天服用,每4周为一周期,取得了PR78%与SD14%的疗效,ORR为92%。Rajkumar SV等[16]进行III期临床试验,参与该试验的445例多发性骨髓瘤患者均有多症状且未接受过治疗,平均年龄65岁。随机分为两组,周期为28天。在第1~21天,一组服用来那度胺25mg/d,同时一组按标准高剂量,在第1~4天、9~12天、17~20天服用地塞米松40mg/d;另一组为低剂量组,在第1、8、15、22天服用地塞米松40mg/d。第一个间期分析显示,低剂量组的总生存率显著上升:一年生存率为96.5%,而高剂量组为86%(P <0.001)。总生存率在年龄低于65岁(一年生存率低剂量组为98%,高剂量组为90%,P=0.015)和65或高于65岁(一年生存率分别为95%和83%,P=0.004)的病人中也出现显著差异。此外,低剂量组病人毒性更低。主Ⅲ级或者更高毒性包括血栓栓塞(高剂量组22.1%、低剂量组6.1%)、感染/肺炎(15.7%和7.5%)、高血糖(9.7%和6.6%)。Ⅲ级或更高非血液毒性在高剂量组发生率为65%,而低剂量组为54.9%,而相应的Ⅳ级或更高毒性的发生率分别为20.3%和13.1%。由于两组差异显著,效果明显,在间期分析之后,便根据临床试验数据监控委员会的建议停止试验,并发表生存率数据,将所有患者转到低剂量地塞米松组。Rajkumar SV等[17]对上述试验进行随访3年,发现4周期内高剂量组CR+PR为79%,低剂量组CR+PR为68%,3年生存率并无显著性差异(75% vs 74%, p=0.04)。但是治疗4月内高剂量组52%发生III度以上毒副反应,而低剂量组仅35%发生III度以上毒副反应(p<0.0001);治疗4月内高剂量组有12例死亡,而低剂量组有1例死亡(p=0.003);最常见的3种III度以上毒副反应,2组发生率分别为:DVT(26% vs 12%,p=0.0003);感染(16% vs 9%,p=0.04);疲乏(15% vs 9%,p=0.08)。尽管来那度胺/低剂量地塞米松组并没有取得较来那度胺/高剂量地塞米松更高的疗效,但考虑到来那度胺/低剂量地塞米松组毒副作用明显减轻,NCCN仍推荐将来那度胺/低剂量地塞米松列入MM治疗标准一线方案。三、小结与展望 糖皮质激素作为多发性骨髓瘤治疗方案的主要药物,其标准用法为大剂量激素。而大剂量激素带来的严重毒副反应,往往导致MM病人治疗终止甚至因此而死亡。低剂量地塞米松及其联合方案治疗无论是初诊还是难治复发性MM,都取得了较大剂量地塞米松等同甚至更高的疗效。更令人鼓舞的是毒副作用明显减轻,特别是对免疫功能低下(包括HIV感染)的病人还取得了较好的疗效。目前研究主要集中于低剂量地塞米松与沙利度胺或来那度胺联合,尚在进行试验的还有与新一代免疫调节剂Pomalidomide[18]、新的大环内酯类抗生素Clarithromycin[19]及单抗Bevacizumab[20]等药物的联合。如果这些试验能取得理想的结果,将改写MM的治疗历史,显著延长MM病人生存期,提高MM病人的生存质量。参考文献[1]Berenson JR, Crowley JJ, Grogan TM, et al. 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亚砷酸持续输注联合小剂量维A酸治疗APL临床观察332000 江西九江 解放军第171医院血液肿瘤科丁江华1 陈乐华2 龚升平1 [摘要] 目的 探讨亚砷酸(ATO)持续输注联合小剂量维A酸(LD-ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的有效性及安全性。方法 6例初治APL采用ATO持续输注联合LD-ATRA方法治疗,ATO按10mg/d加入5%葡萄糖500ml稀释,持续输注18h;ATRA按15mg/(m2.d),连续口服1周。观察疗效、外周WBC、出凝血指标及不良反应。结果 6例均达到CR,获CR时间为(25.3±1.03d),无早期死亡与CNS-L发生。所有病例在治疗1周后,出凝血指标均恢复正常。外周血WBC均有增多,仅1例WBC超过30×109/L。不良反应轻,主要为Ⅰ~Ⅱ度肝功能损害,Ⅰ度恶心呕吐。结论 ATO持续输注联合LD-ATRA方法治疗APL,具有疗效好,不良反应轻等优点,值得进一步研究。[关键词] 急性早幼粒细胞白血病 亚砷酸 持续输注 小剂量 维A酸Treatment of Acute promyelocytic leukemia with intravenously continuous infusion arsenic trioxide and low-dose all-trans retinoic acidDing Jiang-hua, Chen Le-hua, Gong Sheng-ping Oncology Department of NO 171st hospital of PLA, Jiang-xi Province, Jiu-jiang , 332000, China2Medicine Department of Lushan area hospital, Jiang-xi Province, Jiu-jiang City, 332000 )[Abstract] Objective: To explore the effect and safety of intravenously continuous infusion arsenic trioxide (ATO) and low-dose all-trans retinoic acid (ATRA) for patients with acute promyelocytic leukemia(APL). Methods: 6 consecutive newly diagnosed patients were treated. ATO was continuously infused intravenously that was diluted in 500ml of 5% glucose at 10mg daily dose for 18 hours. 15mg/m2 ATRA was administered orally continuously daily for a week. The complete remission rate, change of leukocyte and coagulopathy index and side effects were observed. Results: 6 patients with APL achieved complete response(CR). The median time of CR were (25.3±1.03d).No early death and DIC were observed. The abnormal coagulopathy index became normal after a week. Leukocytosis was observed in all patients, but only one had leukocytosis of more than 3000/uL. Side effects were generally mild. Grade 1 or 2 toxicity included liver function damage. Grade 1 toxicity included nausea/vomiting. Conclusion: Treatment with intravenously continuous infusion ATO and LD-ATRA is an effective, and less toxic regimen in patients with APL. Results requires further study.[Key words] APL; arsenic trioxide; intravenously continuous infusion; low-dose; ATRA急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)是急性髓细胞性白血病(AML)中的一种特殊类型,自应用全反式维A酸(ATRA)及亚砷酸(ATO)后,其预后大为改观,成为AML中预后最好的一种。但是,ATRA与ATO在APL治疗过程中均易发生高白细胞血症(高白)。而高白易导致脑血管事件致死和中枢神经系统浸润(CNS-L),严重影响患者早期生存率。为此,作者应用ATO持续输注联合小剂量ATRA(Low-dose ATRA,LD-ATRA)治疗6例APL,不仅有效地避免了高白的产生,而且取得了满意的近期疗效,现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料 2005年5月-2009年4月本院APL患者初治6例。男5例,女1例,年龄20-48岁,平均年龄33岁;所有患者起病时均有发热、贫血、牙龈出血或皮肤瘀斑,其中肝脾肿大3例,浅表淋巴结肿大4例。2 332000 江西九江 庐山区人民医院内科 1.2 实验室检查 入院时所有病例均行外周血、骨髓检测、细胞学化学染色及PML-RARα融合基因检测,均为阳性。全部病例均有凝血功能异常:Fbg<2.0g/L,APTT、PT延长。1.3 治疗方法 所有病例均应用LD-ATRA 15mg/(m2.d),口服,连续1周;ATO10mg+5%GS 500ml 持续输注18h,1次/d,连续4周。WBC超过30×109/L者,加用小剂量柔红霉素(DNR)或小剂量羟基脲(Hu),同时预防性应用保肝类药物。根据临床表现适时给予输注血小板、新鲜冰冻血浆与红细胞。 CR后采用化疗、ATO、ATRA序贯治疗,化疗方案选用柔红霉素或三尖杉酯碱+阿糖胞苷(DA/HA)与中剂量阿糖胞苷(MD-Ara-c)方案。CR后常规行鞘内注射,预防CNS-L。2 结果2.1 疗效 CR 6例(100%),无早期脑出血死亡,获CR时间为(25.3±1.03d)。截止至2009年4月,6例CR者中,无1例发生CNS-L,均持续CR。2.2 出凝血指标变化 所有病例在双诱导治疗1周后,临床出血症状明显改善,凝血指标均恢复正常:Fbg升高至(2.0-4.0g/L),APTT、PT缩短至正常范围。2.3 外周血WBC变化 治疗前6例WBC为(0.8-2.1)×109/L。治疗过程中6例均出现WBC增多(16-31.8)×109/L,仅1例WBC超过30×109/L,予DNR40mg 1次/日,地塞米松10mg/日,连续3天治疗后,WBC降至10.5×109/L。2.4 不良反应 按WHO关于急性与亚急性毒性反应评价标准分为0~Ⅳ级。详见表1。表1 6例APL患者的临床特点、疗效及不良反应序号性别年龄(岁)WBC(×109/L)获CR时间(天)不良反应治疗前治疗中1男200.81622Ⅰ度肝损2男301.318.625Ⅱ度肝损3男361.621.725Ⅰ度恶心呕吐4男261.217.324Ⅰ度肝损、Ⅰ度恶心呕吐5女401.822.526Ⅱ度肝损、Ⅰ度恶心呕吐*6男482.131.827Ⅰ度肝损、Ⅰ度恶心呕吐、头痛3 讨论近年来,随着对APL发病分子机制的深入研究,诱导APL细胞分化与凋亡的药物(ATRA与ATO)取得了突破性进展,使得APL成为预后最好的一种白血病。目前二者的标准用法为:ATRA 45mg/m2/d,po,d1-45;ATO 0.15mg/kg/d,输注2-4h,d1-28。但是,无论是ATRA还是ATO,在诱导APL细胞分化过程中都不可避免地产生高白细胞血症,最高达治疗前100倍以上,而在此时加用化疗药物极易诱发DIC、脑血管事件发生,导致早期死亡。高白的产生基础是ATRA与ATO促分化作用。ATO治疗APL的主要机制为双重作用:低浓度时(0.1-0.5mmol/L)诱导早幼粒细胞分化,高浓度时(0.5-2.0mmol/L)诱导早幼粒细胞凋亡[1]。而ATRA治疗APL的主要机制仅为诱导早幼粒细胞分化成熟。二者在治疗过程中均产生APL分化综合征,发生率高达50%[2]。本病如不早期识别并予积极治疗,患者将死于进行性缺氧和多器官衰竭。高白导致脑血管事件致死和CNS-L屡见报道[3~4]。因此,如何在疗效不降低的同时避免高白的产生,成为一个重要的课题。近年来有学者就此进行了探讨与研究。国内周晋等[5]首先设计了改良的静脉给药方法-“ATO持续缓慢静脉输注”治疗 APL(即以0.16mg/kg计算ATO总量,以5%葡萄糖500ml稀释后按8-10滴/分持续缓慢静脉点滴,约l8~21h完成)。以持续低浓度静脉输注法静点作为治疗组,以常规速度静点作为对照组,同时检测APL细胞表面标记CD33及髓细胞成熟标记CD11b,结果发现治疗组凋亡率明显高于对照组(2 8.5 % v s 8.5%,P<0.0 1);并且治疗组 CD33(+)/CD11b(-)比率较少,CD33(-)/CD11b(+)比率较少,而CD33(-)/CD11b(-)比率增多,说明“三氧化二砷持续缓慢静脉输注” 可以减少分化,促进凋亡,减轻高白血症。周晋等[6]进一步研究发现,治疗组ATO促凋亡有效浓度在0.2mg/L以上的持续时间为18.4±3.3h,显著高于对照组9.4±1.6h,而且治疗组获CR时间显著短于治疗组(26.4±2.0d vs 35.7±4.8d)。国内陈国强等[7]对LD-ATRA治疗APL进行药代动力学研究,发现LD-ATRA同样可达到诱导APL细胞分化的最低浓度(10-6M),进一步临床研究发现CR率为92%(24/26),而且无DIC与RAS发生。Wang GJ等[8]应用三种方案治疗初治APL:LD-ATRA(10mg 3次/日)、ATO(10mg/d)、ATO+LD-ATRA,三组CR率分别为83.8%、90%、92.5%(p>0.05),但ATO+LD-ATRA组与ATO组相比,前者获CR时间明显短于后者(28d vs 39d)。尽管ATO+LD-ATRA组早期死亡率明显低于LD-ATRA组(2.5% vs 13.9%),但仍有部分病例因APL分化综合征致高白细胞血症而早期死亡。Castaigne S等[9]研究LD-ATRA(25mg/m2/d)治疗APL,结果发现CR率为80%(24/30),中位CR时间为45d,9例出现高白(14-43×109/L),8例出现RAS,3例早期死亡。同时与标准剂量ATRA(SD-ATRA)进行药代动力学比较,LD-ATRA的血浆峰浓度和平均AUC并不低于SD-ATRA。因此,认为LD与SD-ATRA在CR率、高白发生率、RAS发生率与药代动力学方面无显著性差别。尽管国内外学者对于LD-ATRA治疗APL持有不同意见,但是ATRA治疗后可迅速(1周内)改善APL促凝血功能,有效预防DIC发生,成为国内外学者的共识[10~11]。鉴于此,作者应用ATO持续输注联合LD-ATRA双诱导方案治疗APL,取得了满意的临床疗效,6例病例均达CR,不良反应轻,无DIC与RAS发生。分析原因如下:1、本方案应用LD-ATRA仅为1周时间,不仅改善了APL促凝血功能,而且阻断了白细胞的进一步增多,预防了DIC的发生;2、选择ATO持续输注给药法,维持了ATO血药浓度平稳,使其持续处于有效促凋亡浓度,减少其诱导分化作用,降低了高白发生率,避免和减轻了DIC的发生;3、目前认为CNS-L与高白发生密切相关[12-13]。本研究中治疗方案高白发生率与高白程度均极低,可部分解释本组6例均未发生CNS-L。综上所述,ATO持续输注联合LD-ATRA双诱导方案治疗APL,具有疗效好、不良反应轻等优点。但因本病发病率低,仅占AML的15%~30%,故积累病例有一定难度,有待于扩大例数进一步研究。参考文献[1]Zhao WL, Chen SJ, Shen Y, et al. 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