肿瘤内科

从以激活人体系统性免疫反应为目的的“免疫增强”疗法，到针对肿瘤免疫逃逸机制的“免疫正常化”疗法，肿瘤免疫治疗如同正在浮出水面的一座冰山，展现出光明的发展前景。在深入理解“免疫正常化”理念后，我们也能够更加清晰地看到药物的作用机制对其疗效的决定性作用，这有利于在临床治疗中进一步挖掘优势组合疗法，不断刷新肿瘤患者的生存获益数据。山东第一医科大学第三附属医院肿瘤内科刘蒲香2018年，是中国肿瘤免疫治疗的元年，多个PD-1抑制剂上市，象征着中国肿瘤治疗正式进入“免疫时代”。2018年12月，由我国创新型生物制药企业君实生物自主研发的首个国产PD-1抗体特瑞普利单抗上市，我国免疫治疗药物赛道“鸣枪起跑”。从作用机制角度来看，特瑞普利单抗在强效阻断PD-1通路的同时，还具有独特高效的内吞作用，在肿瘤微环境中发挥了促进“免疫正常化”的作用，在机制优势的助推下，特瑞普利单抗以黑色素瘤适应症作为起点，在多个瘤种全面布局，成为中国肿瘤医生手上的一把抗癌利器。国际主流设计——特瑞普利单抗安全、稳定PD-1抑制剂的结构是其功能的基础。大多数治疗性抗体都是IgG，IgG中的IgG4亚型由于不易引起ADCC、ADCP和CDC效应，是制备PD-1抗体的最佳类型，也是目前国际主流PD-1抑制剂的抗体类型。然而在体内，天然型IgG4两个识别抗原的可变区会发生交换，即形成单价（半抗体分子）或者进一步形成双特异性抗体。核心铰链区228 位的丝氨酸是“半抗体交换”所需的关键元素，通过点突变将丝氨酸替换为脯氨酸（S228P），可阻止IgG4 的Fab 段交换。2019年，特瑞普利单抗公布的两项基础研究对其结构和作用特点进行了总结，指出特瑞普利单抗为IgG4亚型抗体，且在铰链区228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸（S228P）点突变，以减少可能的Fab链置换，确保抗体稳定性。此外，PD-1蛋白常伴有糖基化修饰，当以PD-1为作用靶点时，可能影响抗体与PD-1的结合，进而影响治疗效果。特瑞普利单抗与完全糖基化或糖基化缺失的 PD-1 蛋白的结合亲和力没有明显差异，即特瑞普利单抗与PD-1 结合不受PD-1蛋白糖基化修饰影响，在体内各种微环境中均能与PD-1蛋白高效结合。亲和力是影响单抗类药物疗效、临床的最佳剂量和部分毒副作用程度的重要因素之一，由结合区域、结合面积与抗原决定簇之间的空间构象等共同决定。从结构来看，特瑞普利单抗重链（HCDR）的所有三个CDR都参与了与PD-1的相互作用，而其轻链（LCDR1和LCDR3）中的CDR1和CDR3则参与对PD-1的识别。特瑞普利单抗与PD-1的结合主要位于PD-1的FG环上，结合力主要由HCDR3和LCDR1贡献，并存在多个氢键相互作用。特瑞普利单抗具有一个长的HCDR3环，含有18个氨基酸，可与PD-1的FG环形成多重接触（图1）。当特瑞普利单抗与PD-1结合后，可引起FG环构象变化，有利于增强亲和力。亲和力还可用平衡解离常数（KD）表征，KD值越小，解离越慢、亲和力越高。特瑞普利单抗与PD-1结合的KD值为0.3nmol/L。酶联免疫吸附试验（ELISA）证实特瑞普利单抗能有效地同时阻断配体PD-L1和PD-L2与PD-1的结合，半数抑制浓度（IC50）分别为0.8 nM和1.3 nM（图2），该结果表明，特瑞普利单抗具有高亲和力，能够更牢固地结合T细胞上的PD-1，同时缓慢解离，长效阻断肿瘤表达的PD-L1和PD-L2与T细胞PD-1的结合，达到恢复T细胞的正常功能，阻止肿瘤逃逸的目的。对内诱导内吞——特瑞普利单抗降低T细胞表面PD-1表达从“免疫正常化”的治疗目标出发，PD-1单抗不仅要在阻断PD-L1与PD-1结合方面“出类拔萃”，还要在其他方面表现出更多惊喜——例如通过下调T细胞表面PD-1表达等，解除PD-1蛋白在胞内的抑制信号，恢复T细胞正常功能。特瑞普利单抗研发初期即发现具有强效诱导PD-1内吞作用，特瑞普利单抗结合PD-1后，阻断PD-1和其配体的相互作用，同时诱导PD-1的内吞，降低PD-1在T细胞膜表面的表达，效果与特瑞普利单抗作用时间和浓度正相关。流式细胞检测结果显示，随着特瑞普利单抗浓度的升高及给药时间的延长，T细胞膜表面PD-1表达下降。免疫荧光检测试验利用293T.hPD1细胞，通过荧光显微镜观察特瑞普利单抗诱导的PD-1内吞作用。在37℃条件下，用0.3g/mL CypHer5E标记的特瑞普利单抗与293T.hPD1细胞共孵育。内吞效应发生后，含有标记抗体的内涵体被酸化，使CypHer5E发出荧光并可视。6小时后，可以在293T. hPD1细胞的胞质区域中清楚地看到点状荧光和荧光囊泡（点或小荧光圈）积聚。截至目前，已有研究证实PD-1抑制剂中的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和特瑞普利单抗存在诱导PD-1内吞作用。有研究结果证实，特瑞普利单抗诱导PD-1内吞后，肿瘤持久缓解，患者OS显著获益。数据显示，在使用特瑞普利单抗后长期生存受益患者中，PD-1受体显著下调（平均下调治疗前的30%）；初始缓解后疾病进展的患者，在末次用药后的3~6个月，仍存在PD-1下调的现象，表明初始缓解的患者疾病进展后也可获得生存获益；出现疾病进展的患者中，PD-1起初表现出下调，但在90天左右开始出现明显的上调，或预示疾病将迅速发生进展。近年来，特瑞普利单抗的临床数据不断获得国际认可，做为国内首个批准上市的国产 PD-1单抗，2018年12月，特瑞普利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。2020年4 月和5月，其用于治疗复发/转移性鼻咽癌和尿路上皮癌两项新适应症上市申请分别获得NMPA受理，并于2020年7月纳入优先审评程序。2020年3月、5月和9月，特瑞普利单抗分别在黑色素瘤、鼻咽癌和软组织肉瘤领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认证。与此同时，特瑞普利单抗注射液用于鼻咽癌的治疗获得FDA突破性疗法认定，成为首个获得FDA突破性疗法认定的国产PD-1抑制剂。

胃癌围术期治疗进展手术方式选择CLASS02研究是中国腹腔镜胃肠外科研究组开展的前瞻性、多中心、开放标签、非优劣性、随机试验，其结果显示，对于Ⅰ期胃癌，由经验丰富的外科医生实施的腹腔镜全胃切除（laparoscopic total gastrectomy，LTG）联合淋巴结清扫与开腹全胃切除术（open total gastrectomy，OTG）的安全性相当。接受LTG和OTG的患者术后30天内的总发病率和死亡率没有显著差异（19.1%∶20.2%），两组患者术中和术后并发症的发生率（分别为2.9%∶3.7%和18.1%∶17.4%）也没有显著差异[1]。基于CLASS01[2]和CLASS02研究结果，无论对于进展期胃癌还是Ⅰ期胃癌，在经验丰富的外科医生操作下，LTG可以作为OTG的安全替代方案应用于临床。但我国各地医疗资源和水平差别较大，笔者认为仍需在有经验的中心开展LTG，特别是进展期胃癌。围手术期胃癌治疗研究进展十余年来，基于CLASSIC、MAGIC、RESOLVE等多项随机对照临床试验结果，进行胃癌围术期化疗的理念已达成共识。而随着胃癌分子分型研究的不断深入、靶向及免疫药物的不断研发，临床实践中围术期治疗方案的选择仍然面临许多挑战。特别是针对某些特殊类型胃癌[包括人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）阳性、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染型]，越来越多的证据表明传统化疗并不是围术期治疗的最佳选择，未来的胃癌围术期治疗不仅需要考虑分期，还需结合肿瘤的基因状态来综合决策。2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上公布的PETRARCA研究结果显示，对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma，GEA），曲妥珠单抗（8/6 mg/kg，q3w)＋帕妥珠单抗（840 mg，q3w）＋FLOT（多西他赛50 mg/m2；奥沙利铂85 mg/m2；亚叶酸钙200 mg/m2；5-氟尿嘧啶 2600 mg/m2，q2w）组的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率明显优于单用FLOT组（分别为35%和12%，P＝0.02），达到了主要研究终点；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。遗憾的是，由于JACOB试验未达到主要研究终点，PETRARCA研究也提前终止。此外，“双靶”＋FLOT组患者的中位无病生存期（Disease-free survival，DFS）未达到，FLOT组患者的中位DFS为26个月（HR＝0.576，P＝0.14）[3]。虽然术前联合“双靶”抗HER2的病理缓解率更高，但遗憾的是未能转化为患者的生存获益。针对HER2阴性的胃癌患者，RAMSES/FLOT7研究共纳入180例患者并随机分组，分别接受4个周期术前和术后的FLOT方案（A组），或FLOT方案联合雷莫芦单抗治疗，随后序贯16个周期雷莫芦单抗（B组）。研究结果显示，围术期联用雷莫芦单抗成功提高了R0切除率（B组∶A组：97%∶83%，P＝0.0049），尤其是在T4（100%∶25%）和弥漫型胃癌（95%∶77%）中优势更为明显。但遗憾的是，未观察到主要终点pCR率的提高（27%∶30%）[4]。此外，化疗联合免疫治疗在胃癌围术期中的应用也处于探索阶段，阿替利珠单抗联合FLOT方案作为新辅助治疗方案的安全性已得到初步确认[5]。结合PETRARCA和FLOT7研究结果来看，在FLOT基础上联合靶向治疗可能带来pCR率的获益。尽管R0切除率和pCR率可能与患者预后有关，但联用靶向治疗是否能转化为患者最终的生存获益尚无明确证据。同晚期胃癌一样，未来围术期胃癌治疗领域的研究将继续致力于对获益人群的精准筛选，例如，筛选程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）血管内皮细胞生长因子受体联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥10的胃癌开展围术期化疗联合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）单抗的研究正在进行中（NCT04139135）。综合不同T或N分期，以及基因分子表达特征给予精准的胃癌围术期治疗将是未来临床研究设计的趋势。晚期胃癌治疗进展靶向HER2治疗HER2是胃癌的重要治疗靶点。自从ToGA试验证实了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位之后，一线治疗进展之后的抗HER2药物选择尚无定论。尽管拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的临床研究结果均为阴性，针对HER2阳性胃癌最优治疗方案的探索从未停止。RC48、DS-8201是由抗HER2抗体、连接子和细胞毒药物组成的抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。RC48是我国率先进入人体临床试验的ADC药物。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布的“RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究”显示，该药物在三线及以上HER2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率（objective response rate，ORR）达到23.6%。并且，该研究也纳入了HER2低表达（免疫组化2＋/荧光原位杂交-）的患者，拓宽了传统HER2阳性患者的范围，扩大了目标患者人群[6]。此研究结果已经递交国家药品监督管理局，并获得快速审批通道，预计明年将可能获批此适应证。DESTINY-Gastric01研究结果显示，在三线及以上HER2阳性胃癌患者中，DS-8201相较研究者选择的治疗方案可显著改善患者的ORR（51%∶14%，P＜0.001）和OS时间（12.5个月∶8.4个月，P＝0.01）[7]。基于此，DS-8201已被美国食品和药品监督管理局授予突破性疗法，国内的桥接研究也即将开始。另一方面，关于HER2阳性胃癌的研究集中在对免疫微环境的探索上。理论上，免疫治疗与抗HER2治疗具有协同效应。2020年ASCO年会上公布的Ⅱ期研究PANTHERA显示出很好的有效率和生存数据[8]。无论PD-L1状态如何，均可观察到肿瘤的明显缩小，ORR为76.7%（16.3%完全缓解，60.5%部分缓解）；疾病控制率为97.7%。中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间为8.6个月，中位OS时间为19.3个月，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为10.8个月。基于上述结果，Ⅲ期临床研究KEYNOTE-811正在进行，未来有望改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南。此外，多项抗HER2药物联合免疫治疗的临床研究（包括Margetuximab联合化疗、抗PD-1单抗、抗PD-1-LAG3双抗，RC-48联合PD-1单抗、ZW25联合PD-L1单抗、KN026联合KN046等研究）都在如火如荼的进行中（NCT02689284、NCT04082364、NCT04379596、NCT04276493、NCT04280341、NCT04040699）。相信在不久的将来，HER2阳性胃癌患者全程治疗的药物布局和临床结局将有重大改变。免疫治疗近年来，越来越多的证据支持免疫检查点抑制剂在晚期胃癌的应用。2020年3月，纳武利尤单抗在中国获批用于接受二线及以上治疗的晚期胃癌，成为首个在国内获批的用于胃癌领域的PD-1单抗。目前的临床研究正在转向前线应用和联合治疗策略。继KEYNOTE-062研究折戟之后，今年ESMO年会上公布的Checkmate-649研究以及在亚洲人群中开展的ATTRACTION-4研究结果在振奋人心的同时也引人深思。CheckMate-649研究在PD-L1 CPS≥5的患者中证实了纳武利尤单抗联合化疗可以延长患者PFS时间和OS时间（14.4个月∶11.1个月，HR＝0.71），并在CPS≥1（14.0个月∶11.3个月，HR＝0.77）和全人群（13.8个月∶11.6个月，HR＝0.80）中也看到了统计学差异。在PD-L1 CPS≥5的亚组中，联合免疫治疗组的ORR达到60%，而单纯化疗组的ORR为45%；两组患者的DOR分别为9.5个月和7.0个月。值得一提的是，CheckMate-649研究的样本量是目前为止晚期胃癌临床研究中最大的（Nivolumab＋XELOX/FOLFOX，N＝789∶XELOX/FOLFOX，N＝792）[9]。对比Checkmate-649和KEYNOTE-062两项研究发现，两者联合化疗的方案不同、样本量不同，入组人群的PD-L1截断值以及后线治疗的差异均有可能对整体研究结果造成影响。即使KEYNOTE-062研究整体未实现阳性结果，亚组分析显示，亚洲人群的OS时间明显优于总体人群，且PD-L1阳性者的获益更显著[10]。KEYNOTE-061研究后续分析结果同样显示，PD-L1评分与更高的有效率有关[11]，说明PD-L1的表达在胃癌免疫治疗中具有价值。另外一项在亚洲人群中开展的Attraction-4研究也验证了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的作用。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的中位PFS时间（10.5个月∶8.3个月，HR＝0.68）和ORR（57.5%∶47.8%，P＝0.0088）均显著优于单纯化疗，但二者的中位OS时间相近（17.5个月∶17.2个月，HR＝0.90）[12]。不同于Checkmate-649，该研究是针对全人群的研究，没有设置分子标志物选择。总之，CheckMate-649研究和ATTRACTION-4研究结果肯定了免疫联合化疗在胃癌一线治疗中的作用，或许在不久的将来，免疫联合化疗会成为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的标准模式。由于免疫治疗单药的局限性，仍需要从基础研究中继续寻找突破点，进行新的免疫联合治疗探索。继2019年REGONIVO研究在微卫星稳定胃癌中获得44%的反应率之后，今年报道的另外一项在日本开展的EPOC1706研究也显示了帕博利珠单抗联合仑伐替尼的卓越疗效[13]。当然，此项研究结果存在一定争议，报道的疗效似乎远远高于临床实践中的真实疗效，是否可以扩大适应人群还需进一步探索。筛选真正能从中获益的患者成为研究的重要方向，比如入组的大多数患者美国东部肿瘤协作组评分为0，治疗有效患者肝转移少见。另外，这项研究仅在日本患者中进行，而KEYNOTE-062研究的亚组分析表明，亚洲人群从帕博利珠单抗中获益更多。因此，该联合治疗在非日裔患者中的表现有待进一步确认。其他如基于Dickkopf-1蛋白靶点的单克隆抗体与帕博利珠单抗联合等也提示有抗肿瘤协同作用[14]。对于肿瘤免疫生物学的持续探索将会逐渐加深我们对免疫调节机制的理解，为未来免疫精准治疗提供更多依据。转化研究进展尽管胃癌的综合治疗和全程管理逐步走向系统化，但结果仍不尽如人意。而随着转化医学平台的不断构建，基础研究的成果不断应用于临床，让胃癌的个体化治疗逐渐成为可能，同时也为突破胃癌研究瓶颈带来新的希望。2020年发布的胃癌领域转化研究进展主要集中在针对胃癌免疫微环境及PD-1耐药机制的深入探索上。首先，一项来自荷兰阿姆斯特丹自由大学的研究分析了71例GEA和来自癌症和肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的453例GEA的免疫微环境，结果发现不同分子分型的肿瘤免疫微环境差别较大，EBV、MSI-H型肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞浸润程度更深；基因组稳定型（genomically stability，GS）肿瘤具有更多巨噬/B细胞，约50%具有三级淋巴结构，适合接受免疫治疗；染色体不稳定型（chromosomal instability，CIN）肿瘤大部分为“冷肿瘤”，表现为T细胞耗竭和肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,，TAM）浸润，可能与MYC和细胞周期通路富集有关[15]。此外，笔者团队有多项研究探索了影响患者免疫治疗获益的因素，不同的肠道菌群[16]、肿瘤拷贝数变异负荷都会影响免疫治疗的效果，并建立了基于24个特征基因表达的评分模型（IO-Score），在独立验证集中验证了IO-score对免疫治疗疗效有很好的预测作用，显示出肿瘤与免疫微环境之间的复杂性[17]。另外，新辅助化疗也会导致肿瘤免疫微环境出现显著变化，而对新辅助化疗无反应的人群往往具有更高的微卫星不稳定和肿瘤突变负荷[18]。在PD-1耐药机制探索方面，日本国立癌症中心研究所的研究发现，RHOAY42突变可以激活PI3K-Akt通路，促进Treg细胞脂肪酸代谢，从而导致Treg细胞浸润增多，效应T细胞浸润减少，进而导致抗PD-1单抗治疗耐药；而阻断PI3K信号通路或联合应用抑制Treg细胞的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4，可逆转PD-1单抗治疗耐药[19]。另一方面，腹膜转移作为胃癌治疗的难点，近些年也逐渐成为转化研究的热点内容。美国德州大学MD安德森癌症中心的研究根据CDH1突变、CIN、转化生长因子-β表达、微环境免疫细胞浸润、免疫检查点表达等重要指标的差别将胃癌腹膜转移分为三种分型：间质型、上皮样型a、上皮样型b。结果显示，不同分型胃癌腹膜转移对化疗的敏感性不同，适于不同的潜在治疗手段[20]。RHOAY42C突变作为弥漫型胃癌中的常见突变，不仅与弥漫型胃癌的发生有关，还可引发GDP-GTP调节改变，活化局部粘着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），从而激活PI3K-Akt、β-catenin、YAP/TAZ等通路；FAK抑制剂能够阻断弥漫型胃癌的生长和成瘤，可能成为潜在的治疗靶点[21]。结语总而言之，尽管2020年胃癌治疗领域的临床研究未见突破性进展，靶向HER2治疗和免疫治疗两个方面仍然有着较大的进步。在精准医学的时代背景下，新的药物、新的治疗方案仍在路上。伴随着新药的不断研发和转化研究的不断深入、多组学大数据分析平台的建立以及人工智能的应用，多个学科的交叉融合必然会为胃癌治疗领域的研究带来新的启迪。参考文献[1]LIU F, HUANG C, XU Z, et al. 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肺结节的测量和评估，看看最新国内外指南如何建议？急诊时间2020-09-30山东第一医科大学第三附属医院肿瘤内科刘蒲香肺结节的恶性风险除与既往肺癌病史、胸腔外恶性肿瘤史等危险因素有关外，还与结节大小和生长速度密切相关。2017年6月，Fleischner 协会推出的CT 影像上肺结节测量指南，推荐了标准化的肺结节测量方法。《中国肺部结节分类、诊断与治疗指南（2016年版）》提出了肺部结节的肺癌风险评估和处理策略。Fleischner协会肺结节CT测量建议1 实性结节的测量方式肺小结节（＜10 mm）的直径由结节长短轴直径的平均值表示，而大的结节及肿块则需要分别记录长、短轴直径（2B 级推荐）。2 部分实性结节的测量测量方法和实性结节相同，小的亚实性结节（＜10 mm）需要记录结节（包括磨玻璃密度或者囊性成分在内）的长、短轴直径平均值。大结节需要分别记录长、短轴的直径。所有实性成分＞3 mm 的亚实性结节需要测量实性成分的最长径（2B 级推荐）。3 测量值的单位测量结果和均值需记录为最接近的整毫米数，如5.7 mm，记录为6 mm（1B 级推荐）。4 需要测量结节的种类＜3 mm 的肺结节不需要测量，推荐用微结节描述。多发肺结节只需测量最大的或者形态学最可疑的结节。测量的每个肺结节均需准确描述其位置（1C 级推荐）。5 影像层厚测量肺小结节（＜10 mm）和结节中的小的实性成分需使用薄层影像（1.5 mm）。稍大的结节或肿块可以使用较厚层的影像测量（1B 级推荐）。6 影像方位常规应使用横断面影像测量，除非结节最长径位于冠状面或者矢状面。不推荐倾斜层面测量（2B 级推荐）。7 重建算法小肺结节（＜10 mm）的测量需使用高空间频率（锐利）算法，而重建算法对于＞10 mm 的肺结节的测量影响较小（1C 级推荐）。8 窗宽窗位推荐使用肺窗测量肺结节，包括亚实性结节的实性成分，尽管应用软组织窗评价结节密度随时间的变化有一定优势（2B 级推荐）。9 辐射剂量降低辐射剂量时应保证影像质量。过度降低辐射剂量以及应用降低影像噪声的算法会对肺结节的测量产生较大影响（2B 级推荐）。10 CT扫描的呼吸要求进行肺结节大小测量的CT 扫描需在深吸气时进行（2B 级推荐）。11 肺结节大小改变当肺结节的平均直径增加或减少＞2 mm（近似到最接近的毫米值）时可以确定肺结节大小有变化。对一些边界难以区分的结节，直径的细微改变不能可靠地反映结节大小的变化（2A 级推荐）。12 随访对比判断结节的阶段性生长应使用最近一次的CT 扫描，但评估结节的长期生长时，推荐与更早的检查进行对比，以增加对比的可靠性（1 级推荐）。中国肺部结节的肺癌风险评估和处理策略肺实性结节肺癌高危结节标准：直径15 mm或表现出恶性CT征像（分叶、毛刺、胸膜牵拉、含气细支气管征和小泡征、偏心厚壁空洞）的直径介于8 mm-15 mm之间的肺实性结节。处理策略：肺癌高危结节均应由胸外科、肿瘤内科、呼吸科和影像医学科医师集体会诊，决定是否需要进行进一步检查（包括支气管镜、CT增强扫描、正电子发射（positron emission, PET）-CT扫描，经皮肺穿刺活检）明确诊断，以及采取什么方法进行治疗。对于高度怀疑为恶性者且适合于外科手术治疗者，首选外科治疗。对肺癌可能性较小的病例可抗炎治疗5天-7天，休息1个月后复查，结节增大或无变化者，由多学科会诊，决定是否进入临床治疗；结节缩小可在2年内进行随访。肺癌中危结节标准：直径介于5 mm-15 mm且无明显恶性CT征象的非实性结节。处理策略：应在3个月后进行随访观察其生长特性，发现结节生长纳入高危结节处理，无生长性则继续随访2年。肺癌低危结节标准：直径低危结节建议1年后随访，发现生长则纳入高危结节处理，无生长行年度随访。CT随访过程中的新发结节根据其直径大小进行进一步处理，高危结节处理同基线扫描，鉴于新发结节的恶性可能性相对较大，其随访频率较基线扫描结节高。肺部分实性结节的风险评估及处理策略鉴于部分实性结节的恶性概率在三种结节中最高，因此其肺癌风险度评价标准不同。（1）直径>8 mm的部分实性结节定义为高危结节，应由胸外科、肿瘤内科、呼吸科和影像医学科医师集体会诊，决定是否需要进行进一步检查（结节薄层三维重建CT扫描，薄层增强CT扫描，经皮肺穿刺活检）明确诊断、手术切除或3个月后进行CT复查。若结节3个月后没有缩小或增大时，考虑为恶性可能，建议手术切除。若结节缩小，建议6个月、12个月和24个月持续CT监测，无变化者建议长期年度CT复查，随访时间不小于3年。（2）直径8 mm的部分实性结节定义为中危结节，建议3个月、6个月、12个月和24个月持续薄层CT扫描，并作结节的薄层三维重建。如果结节具有生长性建议手术，无变化或缩小建议继续长期CT随访，随访时间不小于3年。肺磨玻璃密度结节风险评估及处理策略（1）直径>5 mm的纯磨玻璃密度结节定义为中危结节，建议3个月、6个月、12个月和24个月持续CT检测，结节具有生长性建议手术，无变化或缩小建议继续长期CT随访，随访时间不小于3年。（2）直径的处理多发肺结节的处理原则主要基于危险度最高的结节。对于多发高危险度结节，应考虑多原发肺癌的可能性，尤其是多发部分实性及亚实性结节。对此类结节，建议多学科会诊。确定