随着免疫新辅助治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)中的开展,如何评价治疗效果成为大家关注的重点。由于常规化疗和免疫治疗作用机制不同,病理反应及组织病理学特征也有其独特表现。理想临床终点指标的特点为了综合评价试验药物的风险和获益,通常一个临床研究会观察多个终点指标,例如疗效、安全性和生活质量等。而一个理想的临床终点指标须满足以下特点。1. 能够与患者总生存(OS)相关联,且能预测患者OS;2. 观察到所有临床相关事件;3. 容易测量;4. 避免导致出现偏差的机率;5. 尽可能短的观察时间;6. 观察更多患者。OS因直接体现了患者的生存获益,并且可以被准确测量,一直被认为是衡量疗效的金标准,常被作为大型随机研究的首要指标。然而,OS需要观测的时间很长,容易受后续治疗以及其他状况和伴发疾病的影响,某些情况下并不适宜作为主要终点指标。尤其在近年来,肺癌治疗手段越来越多,生存显著延长的背景下。所以,为了加快药物研发进程,让更多患者更早获益,药物监管部门在特定情况下认可OS的一些替代指标可以作为临床研究的主要指标,包括客观缓解率(ORR)、无进展生存(PFS)期等。No.2MPR作为临床研究终点的依据随着健康查体被重视和普及,以及肺癌高危人群筛查,近年来,不仅早期可切除肺癌比例上升,术后规范化随访及有效治疗也使患者预后进一步改善。临床研究中可切除非小细胞肺癌(NSCLC)以OS甚至PFS为主要终点的研究需要10年或更长时间才能完成,极大限制了创新的发展以及新药进入临床实践。在这一趋势下,OS的替代指标应运而生,例如术后辅助治疗的无病生存(DFS)期作为OS的常用替代指标,已经越来越广泛地作为研究的主要终点指标。新辅助治疗在化疗和分子靶向治疗时代,临床研究终点包括病理完全缓解(pCR)、EFS/DFS和OS。由于病理反应具有提高研究效率和加快进度的潜力,且多项研究显示新辅助化疗pCR可以预测生存, 所以pCR(即0%活肿瘤)成为美国食品与药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于乳腺癌新辅助研究作为生存替代的可接受终点。然而,现实是肺癌新辅助化疗pCR率一般<10%,在15项新辅助研究中pCR率仅4%,极大限制了其作为替代终点的应用。研究发现,新辅助治疗OS和DFS随着病理残留肿瘤细胞比例增加,死亡风险也增加。所以显著病理反应(MPR)实际上也更符合作为NSCLC新辅助治疗的替代标准。MPR的定义是新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤<10%。2006年,Betticher等在《英国癌症杂志》(Br J Cancer)发表了NSCLC早期新辅助化疗研究,结果显示,患者中位病理学缓解是 60% ,仅22%的受试者获得MPR,病理学缓解>60%的患者存活更长( 61月 vs. 22月, p=0.03)。Pataer等进行了是否行新辅助化疗的NSCLC患者的组织病理学缓解与生存之间的关系研究,研究结果于2012年发表于《胸部肿瘤学杂志》(J Thorac Oncol),结果显示,病理分期为0、1A和IB期的患者OS和DFS明显长于II期、IIIA期;不同肿瘤细胞残存比例与生存相关(P=0.003); MPR<10%组 OS、DFS优于MPR>10%组(5年OS,85%对比40%,P<0.0001;5年DFS, 78% 对比35%,P<0.001);控制病理分期下,MPR仍与生存( OS、DFS )相关。MDACC的一项回顾性研究对160例接受新辅助化疗(89%紫杉醇或多西紫杉醇+铂类)的患者进行分析显示,病理学缓解(≤10%对比>10%活肿瘤,P=0.002)相比临床RECIST缓解(P=0.03)对OS的预测效果更强。鉴于此,专家(Hellmann, et al. Lancet Oncol, 2014)认为,病理学缓解可以反映疗效,且缓解程度与OS有关。但由于pCR比例较少,限制了其作为替代终点的应用,所以病理学显著缓解MPR(新辅助治疗后残余活肿瘤≤10)可作为新辅助治疗替代终点。No.3MPR在免疫治疗时代的价值和应用近年来免疫治疗发展如火如荼,免疫治疗人群已从晚期NSCLC二线推至一线及局部晚期NSCLC,越来越多的研究也在更早期可手术患者中进行探索。由于常规化疗和免疫治疗作用机制不同,所以病理反应及组织病理学特征可能与化疗不同。鉴于目前正在进行的大量新辅助免疫治疗临床研究,精确评价治疗反应尤为重要。2018年《肿瘤学年鉴》(Annals of Oncology)发表了约翰霍普金斯癌症中心(SKCCC)和纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)20例NSCLC患者接受纳武利尤单抗新辅助治疗(II期临床研究:NCT02259621)后获得完全肿瘤切除和胸部淋巴结切除标本的组织病理学反应特征和免疫介导的肿瘤清除特征的结果。研究中只有10%(2/20)的患者在手术切除时有放射学客观反应,45%(9/20)的切除肿瘤显示出MPR。通过放射学和病理学相关性鉴定肿瘤组织,尝试建立了一种新的定量免疫相关病理缓解标准,一种新的评分系统irPRC( 免疫相关的病理反应标准),以期用于抗PD-1/PD-L抑制剂进行新辅助治疗NSCLC术后病理评估。与接受化疗后的肿瘤组织病理评价不同,免疫治疗对肿瘤退缩床的病理特征评估涵盖了增殖/新的纤维化、新生血管、弥漫肿瘤浸润淋巴细胞等。新的病理缓解标准在肿瘤缓解床等基础上增加残留活性肿瘤和坏死。此外,增加“间质”、“纤维化”和“炎症”等特异性描述肿瘤浸润淋巴细胞和再生淋巴管结构。结论认为,irPRC可被用于免疫治疗疗效的标准化病理评估,但需要长期随访以确定irPRC作为无复发生存(RFS)和OS替代指标的可靠性。LCMC3是一项单臂、开放、多中心Ⅱ期研究,旨在评估阿特朱单抗用于ⅠB-ⅢA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性。第一部分评估阿特朱单抗1200 mg每3周两次静脉注射后的MPR;第二部分则是探索性研究,观察12个月的阿特朱单抗辅助治疗效果。另一项新辅助免疫治疗研究NEOSTAR是纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗既往未接受过治疗、适合手术切除的I-IIIA期NSCLC的II期研究,主要终点≤10% 存活肿瘤MPR。两项研究的影像学(RECIST)ORR:7%~22%;病理:MPR率:18%~33%,虽然有影像与病理反应不符合的情况,但总体肿瘤直径变化与病理退缩有较好的相关性,且免疫治疗毒性相对低(≥3级:6-11%),进展率低(≤5%),手术切除率高(~90%)。尽管研究纳入患者例数少,但也说明新辅助免疫治疗的必要研究价值和意义。目前正在进行的多数新辅助免疫治疗研究CheckMate 816、KEYNOTE-617、IMpower030、AEGEAN,等主要研究终点均包含了MPR,预期这些研究结果将进一步证实MPR在新辅助治疗中作为生存替代终点的价值。小结简言之,目前学术界认为MPR可以作为新辅助研究的主要研究终点,潜在加速了药物审批,但是仍然存在争议并面临挑战:1. 影像 RECIST评价与组织病理学反应有差异,如何权衡和统一;2. NSCLC新辅助化疗后MPR腺癌对比鳞癌存在差异,病理反应的最佳临界值是否需要细化;3. 新辅助免疫治疗有别于其他治疗,免疫治疗病理学改变多样,MPR测量、评价复杂繁琐,质量和推广是问题;4. MPR还需要更多前瞻性研究来证实其有效性及与DFS和OS的相关性。
【问题一】肺结节究竟是啥?为什么是我得了肺结节?黄云超院长:简单来说,人体肺部直径≤3CM的肿块可称为肺结节。按照医学标准来说,直径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影,都称为肺结节。肺结节可以这样分类:根据数量来分:孤立性结节(单个病灶)多发性结节(2个及以上的病灶)根据大小来分:微小结节(直径<5 mm)小结节(直径为5~10mm)根据密度来分:实性肺结节亚实性肺结节肺结节形成的原因很多,长期吸烟、空气污染、肺部外伤、肺结核等,甚至感冒后,肺部细菌、真菌等微生物感染,寄生虫感染以及未得到及时治疗形成的炎症,先天性肺部疾病,肺良性肿瘤、恶性肿瘤(原发性肺的恶性肿瘤、转移性肺的恶性肿瘤)等都会造成肺结节。此外,随着城市化、工业化的发展和医疗技术的进步,发现肺结节的检测人群有增多的趋势,大家不必纠结于为什么偏偏是我患了肺结节,更重要的是及时找到专科医生规划治疗或随访。【问题二】怎么判断肺结节是良性还是恶性?黄云超院长:无论您的肺结节属于什么分类,都先别着急盲目给自己下诊断。因为任何类别的肺结节都不可能全是良性或者全是恶性。那怎么判断呢?首先,一旦发现肺部有结节,在低剂量螺旋CT检查的基础上,再做三维成像,综合判断这个结节的恶性程度有多大。医生会从以下几个方面来综合判断:1. 看大小:无任何原因新发生的大于1.5厘米的实性结节或大于8mm的混合磨玻璃结节,都属于高危结节,或是恶性肿瘤的概率较大一些。2. 看形状:肺结节的形状越“古怪”,其恶性的可能就越大。所谓古怪的形状有分叶、毛刺、胸膜牵拉、含气细支气管征和小泡征、偏心厚壁空洞等。如结节呈古怪形状,只能由专业医生帮助指导。3. 看生长速度:恶性肺结节增大的速度较快,而良性肺结节较慢。若是炎症引起的话,结节可能在短时间内增大,在消炎或经过其他治疗后结节会明显缩小,甚至消失,建议定期复查。其次,判断肺结节是良性还是恶性,是非常专业的事情,患者不要自己查资料判断,专业的事情交给专业的医生来处理。【问题三】肺结节=肺癌吗?黄云超院长:这是完全不同的两个概念。绝大多数的肺结节都是良性的,只有少部分肺结节是肺癌。对于肺癌来说,它也分为原发性肺癌和转移性肺癌。有的人发现肺癌的时候,也有可能是身体其它器官发生肿瘤而导致的转移性肺癌。所以简单把肺结节和肺癌画等号的理解是不对的,发现肺结节后尽早到医院进行检查,明确结节的性质才是关键。【问题四】肺结节就一定要手术吗?黄云超院长:不一定。如果新发生结节大于5毫米,建议3个月、6个月、12个月和24个月持续检查。医生让你定期随访,不是说这个肺结节没有恶变可能。真正的原因是,肺癌的发生是长期的过程。从普通的肺部炎症到原位癌,再到非浸润性癌,再到浸润性癌是需要很长时间。而且不同结节判断良恶性也是一个过程,医生和患者都需要观察时间,针对不同的个体制定不同的治疗随访方案。对那些大于1.5厘米或在8-15毫米但长相古怪的实性结节,经过医生诊断通常是手术切除。而对于大小在8-15毫米但长相不古怪的实性结节,通常是定期复查,如果变大则按照高危结节处理。对直径小于5毫米的实性结节,通常是1年随访一次。【问题五】肺结节的高危人群是哪些?黄云超院长:(1)每年吸烟大于400支,或曾经每年吸烟大于400支,但戒烟时间不足15年者;(2)有环境或高危职业暴露史(如石棉、铍、铀、氡等接触者);(3)合并慢性阻塞性肺病(COPD)、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者;(4)既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者,尤其一级亲属家族史;(5)一般年龄在45周岁以上人群需特别注意。【问题六】肺结节治疗过程中,最重要的是什么?黄云超院长:定期随访非常重要!对于肺结节的患者来说,无论您是已经做了手术的,还是定期随访观察的,按照医生的医嘱定期到医院随访复查都非常重要。很多患者连续2次复诊发现结节没有明显增大,就放松了警惕,导致肺结节有可能发生恶变而没被发现,也有可能最初就是恶性,只是增长的速度较慢。
肺切除手术后如何康复?1、体位---病人术后返回病房不能垫枕头且头偏向一侧,待完全清醒可予半坐卧位。2、活动---早期活动促进机体恢复。未拔胸管前可在床上进行上肢及下肢的伸展屈曲动作,拔除胸管后可下地活动,范围根据病情而定。3、排痰---术后清醒即可行排痰,有痰时随时咳出,没有痰时每2小时咳嗽排痰一次。喝水,化痰药、雾化吸入有利于排痰。4、管道---术后停留胸管及尿管,医生会根据你的病情决定停留时间。全肺切除病人胸管必须钳夹,由医生根据你的病情进行开放引流。通常胸管停留时间为48-72小时。尿管的停留时间为24-48小时,若有镇痛管,待拔除镇痛管后方能拔除尿管,拔尿管前钳夹尿管24小时,每3-4小时放尿一次,切忌自行拔管。5、饮食---手术当天禁食,术后第一天根据你的饮食习惯进食,宜选择营养丰富、易消化吸收的食物。6、吸氧---氧气的浓度及流量由医护人员调节。7、监护---术后24小时生命体征必须进行密切监测。监测的项目有心电监护、呼吸监护、经皮氧饱和度和血压监测等。8、探视---监护室不留陪人,以保证病人的休息及减少感染的发生,但必须有家属留在病房。家属请遵守探病制度。
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