乳腺癌,发现早、治疗有序,治愈的可能性比较大;就算是晚期,也能有满意疗效。主要措施有:一、手术治疗是乳腺癌的主要治疗方法之一,还有联合辅助化学药物治疗、内分泌治疗、放射治疗及生物治疗等。对早期乳腺癌病人手术治疗是首选。全身情况差、主要脏器有严重疾病、年老体弱不能耐受手术者属手术禁忌。手术方式有多种,主要区别切除的范围。目前尚无任何一类手术方式能够适合各种情况的乳腺癌。手术方式的选择还应根据疾病分期、病理分型及辅助治疗的条件而定,同时要结合患者本人的意愿。乳腺癌自发病开始即是一种全身性疾病,因而主张保乳手术以缩小手术范围,而加强木后综合辅助治疗。手术方式有如下几种:(1)乳腺癌根治术(radical mastectomy):手术切除全乳、胸大肌、胸小肌及腋窝淋巴结淸扫,现已少用。(2)乳腺癌扩大根治术(extensive radical mastectomy):在上述手术范围的基础上,同时切除胸廓内动、静脉及其周围的淋巴结(即胸骨旁淋巴结),现亦少用。(3)乳腺癌改良根治术(modified radical mastectomy):有两种术式,一是保留胸大肌,切除胸小肌;一是保留胸大、小肌。早期乳腺癌应用根治术及改良根治术的生存率无明显差异,且该术式保留了胸肌,术后外观较好,现为常用的手术方式。(4)单纯乳房切除术(simple masleclomy):手术切除整个乳腺,包括腋尾部及胸大肌筋膜。该术式适宜于原位癌、微小癌及年迈体弱不宜行根治术者。(5)保留乳房的乳腺癌切除术(breast -conserving surgery):手术包括扩大切除肿块及腋窝淋巴结消扫。适合于临床I期II期的乳腺癌患者,且乳房具有适当体积,术后能保持外观效果者。多中心或多灶性病灶、无法保证切缘无癌细胞浸润者禁忌施行该手术。术后必须辅以全乳放疗等。国内现采用保乳手术的病例逐渐增多。(6)前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy):前哨淋巴结是指接受乳腺癌引流的第一站淋巴结,可采用示踪剂显示后切除活检,对腋窝前哨淋巴结病理结果阴性的乳腺癌病人可不做腋窝淋巴结清扫。国内采用此术式的病例亦逐渐增多。(7)乳房整形和再造术(breast reconstruction surgery):适用于保乳手术后外观不满意及全乳切除病人。按时间分为即刻再造和延期再造;按方法分为假体再造、自体组织再造、假体与自体组织联合再造。已逐渐在国内医院中推广。二、化学药物治疗(chemotherapy)简称化疗。化疗在乳腺癌综合治疗中亦占有重要地位。由于手术已尽量去除了肿瘤负荷,残存的肿瘤细胞易被化学抗癌药物所杀灭。适应证:①浸润性肿瘤最大直径>2cm;②淋巴结病理结果阳性;③激素受体阴性;④HER-2阳性;⑤组织学分级3级。辅助化疗应于术后早期应用,给予4~8个疗程(对应于不同化疗方案)。目前常用的化疗方案有:①以蒽环类为主的方案,如CA (E) F、A (E) C方案(C:环磷酰胺,A:多柔比星,E:表柔比星,F:氟尿嘧啶)。②蒽环类与紫杉类联合方案,如TAC;(T:多西他赛)。③蒽环类与紫杉类序贯方案,如AC—T/P (P:紫杉醇)或FEC—T。④不含蒽环类的联合化疗方案,适合于老年、低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的病人,如TC。化疗前病人应无明显骨髓抑制,化疗期间应定期检查血常规及肝、肾功能。应用蒽环类药物者要注意心脏毒性。新辅助化疗用于局部晚期乳腺癌病人,目的是探测肿瘤对药物的敏感性,并缩小肿瘤,降低乳腺癌分期,提髙手术成功机会。多采用蒽环类与紫杉类联合化疗方案,建议于第二疗程末全面评估疗效,有效者可继续既定疗程,无效者则需改变治疗计划。三、放射治疗(radiotherapy)是乳腺癌局部治疗的手段之一,可降低局部复发率。在保留乳房的乳腺癌切除术后,放射治疗是其治疗方案的重要组成部分。全乳切除术后放疗指征:①肿瘤最大直径≥5cm,或肿瘤侵及皮肤、胸壁。②腋窝淋巴结转移≥4枚。③腋窝淋巴结转移1~3枚的T1/T2,包含下列因素之一者放疗更有意义:年龄≤40岁;腋窝淋巴结清扫数目<10枚时转移比例>20%;激素受体阴性;HER-2阳性等。乳腺癌晚期,如果有脑转移病灶,选择头部伽玛刀最为合适。四、内分泌治疗(endocrinotherapy)乳腺癌细胞中ER含量高者,称为激索依赖性肿瘤,对内分泌治疗有效。而ER含量低者,称为激素非依赖性肿瘤,对内分泌治疗效果差。因此,对手术切除标本应常规测定雌激素受体(ER)和孕激索受体(PR),可帮助选择辅助治疗方案,对判断预后也有一定作用。内分泌治疗的一个重要药物就是他莫昔芬的应用,其属于非甾体激素的抗雌激索约物,可在靶器官内与雌二醇争夺ER,抑制肿瘤细胞生长,从而降低乳腺癌术后复发及转移,减少对侧乳腺癌的发生率,适用于ER、PR阳性的乳腺癌病人。用量为10mg,口服,一日2次,|疗程5~10年。该药物的不良反应有潮热、出汗、恶心、呕吐、静脉血枪形成、眼部副作用、阴道干燥或分泌物增多、子宫内膜增厚,少数病例可能发生子宫内膜癌。近年来发展的芳香化酶抑制剂如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等能抑制肾上腺分泌的雄激素转变为雌激素过程|中的芳香化环节,从而降低雌二醇,用于绝经后激素受体阳性乳腺癌效果优于他莫昔芬,常见有骨痛、乏力等骨相关副作用。五、分子靶向治疗(biotherapy)近年临床上逐渐推广使用的曲妥珠单抗注射液,系通过转基因技术制备,用于HER-2过度表达的乳腺癌病人,可降低乳腺癌复发率。
乳腺癌是最让人担心的,但乳腺癌在乳腺疾病中所占比例极低。乳腺疾病包括乳腺炎和乳腺肿瘤,而最为常见的诊断是乳腺囊性增生病简称乳腺病(mastopathy)。了解它们之间的鉴别,非常必要,能免除你不必要的忧虑。乳腺炎比较容易诊断,是炎症就会有局部的红、肿、痛,甚至全身发烧和周围淋巴结肿痛发热。乳腺肿瘤是以无痛性肿块为突出特点,如有发现必须明确其良性或恶性。处于炎症和肿瘤两者之间的、最为常见的乳腺疾病却是乳腺增生症。乳腺增生症是妇女多发病,常见于中年妇女,是乳腺实质的良性增生,由于本病的临床表现有时易与乳腺癌相混淆,因此正确认识本病十分重要。一、病因本病系由于体内女性激素代谢障碍,尤其是雌激素、孕激素比例失调,从而导致乳腺实质增生过度和复旧不全。部分乳腺实质成分中女性激素受体的质和量异常,使乳房各部分的增生程度参差不齐。二、临床表现突出的表现是乳房胀痛和肿块,临床特点是疼痛具有周期性,与月经周期有关,往往在月经前疼痛加重,月经来潮后减轻或消失,有时整个月经周期都有疼痛。体检发现一侧或双侧乳腺呈弥漫性增生,可局限于乳腺的一部分,也可分散于整个乳腺;乳房肿块呈颗粒状、结节状或片状,大小不一,质轫而不硬;增厚区与周围乳腺组织分界不明显。少数病人可有乳头溢液。本病病程较长,发展缓慢。三、诊断根据以上临床表现,诊断本病并不困难。因乳腺癌与本病有同时存在的可能,为了及早发现可能存在的乳腺癌,应该每隔2~3个月到医院复査。乳腺癌肿块更明确,质地偏硬,与周围乳腺组织有较明显区别,有时可出现腋窝淋巴结肿大。四、治疗本病的治疗主要是对症治疗,需使用中药调理,作用为疏肝理气、调和冲任及调整卵巢功能。对局限性乳腺囊性增生病,应在月经后1周至10天内复査,若肿块变软、缩小或消退,则可予以观察并继续中药治疗;若肿块无明显消退者,或在观察过程中对局部病灶有恶性病变可疑者,应予切除并做快速病理检查;如果有不典型上皮增生,则可结合其他因素以综合判定手术范围。
肿瘤的治疗,从手术切除、到放疗、再到化疗,三种主要手段相结合的发展,已经经历了近百年的历史,进步是巨大的,已经可以治愈许多种类的癌症。但发展也具有阶段性,其中肿瘤化疗药物的研发在相当长的一段时间里,都十分缓慢。进人21世纪后,随着对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深入,一批新型分子靶向治疗药物才在临床实践中取得显著疗效,这为未来发展指明了一个方向。分子靶向治疗具有特异性强、疗效好、无副损伤等优点。它是针对肿瘤相关基因及其表达产物或表达过程,通过阻断相关信号转导改变基因表达,从而抑制甚至杀伤肿瘤细胞。尤其针对表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)靶点的药物,如小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗EGFR单克隆抗体、抗VEGF单克隆抗体以及其他分子靶向药物,已经大大改善治疗效果,引导抗癌治疗理念的变革,在肿瘤治疗领域被视为里程碑式的进步。新的形势下,要求我们更多了解肿瘤分子靶向治疗的背景知识、掌握肿瘤分子靶向治疗的机制和机理、把控最新进展。分子靶向药物还处于发展阶段,其分类也未完全定论,可根据药物的分子类型和作用机制,分类如下:一、分子分类根据靶向治疗药物的性质和特点,将其分为两类,单克隆抗体和小分子化合物。单克隆抗体类有:Herceptin (赫赛汀Trastuzumab)、 Mabthera 美罗华(Rituximab)、 IMC-C225 (Cetuximab, Erbitux) 和 Bevacizumab (Avastin)等;小分子化合物类有:Glivec (ST1571 格列卫)、Iressa (ZD1839 Gefitinib) 和OS1-774 (Tarceva erbtinib R1415 CP358774 NSC718718)等。(一)单抗类分子靶向药物1,Herceptin (赫赛汀Trastuzumab)Herceptin是一种针对HER-2/ww原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗,能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市,与紫杉醇联用, 可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为紫杉醇、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药,均取得了明显疗效。有一组临床试验表明,Herceptin单药治疗HER 2/neu+ +或+ + +的晚期乳腺癌,有效率为24%;在中国进行的Herceptin 单药治疗HER-2/neU+ +或+ + +的晚期乳腺癌的II期临床试验结果显示:有效率为 25.8%,与单纯化疗比较,Herceptin与阿芻索、环磷酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效。并且生活质量明显提高,Herceptin与诺维苯、泰索帝的联合应用于晚期乳腺癌也取得较好的疗效。Herceptin联合内分泌治疗用于HER-2/neu+ +或+ + +的晚期乳腺癌的临床试验也正在进行之中;有许多临床试验报道了采用Herceptin 和化疗药包括Paclitaxel、Gemcitabine, CBP和DDP等用于治疗乳腺癌之外的其他恶性肿瘤,如肺癌、膀胱癌和食道癌等,初步结果均显示联合用药安全可靠,临床疗效尚在观察之中。Herceptin主要的港副作用是输液反应和有一定的心脏毒性,因此,不提倡与蒽环类药物同时应用。2,Rituximab (Mabthera 美罗华)Rituximab是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗,是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍发的低度恶性B细胞淋巴瘤,有研究报道,Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤,有效和稳定者维持治疗6个月,6周时评价有效率47%,6个月后评价总有效率为73%,其中37%为CR。无进展缓解期可达34个月,且患者极易耐受。Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤,总有效率达95%,其中CR为55%。PCR显示,此联合方案可清除Bcl-2阳性细胞;另有研究表明,联合Rituximab和氟达拉滨,有效率可达93%,其中CR为80%,此方案同伴可清除Bcl-2阳性细胞。另有研究联合Rituximab和白介素(inter leukin-2,IL-2)治疗滤泡型非何杰金氏淋巴瘤也取得满意疗效,有效率达55%,患者容易耐受。 R. Drapkin等领导的一项多中心临床II期试验,他们采用Rituximab与Pentostatin (喷司他丁,一种酶抑制药)联合应用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤,结果显示:有效率 (CR+PR)达77%,其中CR为22. 3%,尚有19. 3%患者处于稳定(SD),且患者容易耐受。另有研究采用Rituximab联合化疗治疗B细胞型急性淋巴细胞白血病也正在进行之中。针对血液系统恶性肿瘤的单抗类粑向治疗新药还有:ibritumomab、trastuzumab、 gemtuzumab、alemtuzumab、HulDIO、epratuzumab 等,相应的临床研究均在进行 之中。3,IMC-C225(Cetuximab, Erbitux)IMC-C225是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体,临床II期试验研究显示:IMC-C225单药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有效方案; J. Baselga等采用IMC-C225联合顺铂/卡铂治疗96例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者,有效率(CR+PR)为14. 6%,39. 6%的患者病情稳定(SI))或轻度有效(MR)。E. S. Kim等采用1MC-C225联合泰索帝治疗20例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者,有效率(PR)为20% (4例),30%的患者(6例)病情稳定(SD):IMC-C225联合CPT-11对CPT-11治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的II期临床试验研究显示:单药有效率为11%,联合CPT-11有效率达22%,且患者容易耐受。 IMC-C225结合CPT-11 + 5-Fu + CF治疗EGFR阳性的结直肠癌可提高化疗疗效; A. H. Rosenberg等采用IMC-C225联合CPT-11和5-Fu、CF治疗对铂类治疗表达KG- FR的初治结直肠癌患者,有效率达44%,在CPT-11治疗失败的病例中,有效率仍可达22. 5%。IMC-C225副作用主要为皮疹。由于IMOC225为人/鼠嵌合性单抗,尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低,但还是存在可变区的异源性问题,多次应用仍有人抗鼠抗体(human anti-mouse antibody,HAMA)的产生,从而影响疗效。 其完全人源化的单抗EMD72000治疗EGFR阳性的实体瘤的临床试验研究显示:有效率达23%,稳定率达27%,患者容易耐受,进一步的研究尚在进行之中。4,Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab为新型的抗VEGFR的人源化单克隆抗体,有望成为结直肠癌的一线治疗方案,目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的II期临床试验研究, 治疗其他实体瘤的II期临床试验研究也在进行之中。采用Bevacizumab联合伊利待康作为晚期结直肠癌的一线治疗已取得肯定疗效;采用Bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌的—项临床试验结果显示:有效率9.3%,稳定率16%,10mg/kg的剂量,患者容易耐受;J.C. Yang等进行的一项Bevacizumab单药治疗晚期肾癌的随机对照研究显示:Be- vacizumab能显著延长晚期肾癌患者的无进展缓解期;F. Kabbinavar等进行的一项Be- vacizumab联合5-Fu/LV和单纯5-Fu/LV治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示: 5mg/kg Bevacizumab联合5-Fu/LV的疗效明显优于单纯5-Fu/LV,且患者容易耐受, Bevacizumab联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。(二)小分子化合物类分子靶向治疗新药1,Glivec (STI571 imatinib 格列卫)Glivec是一种能抑制酪氨酸激酶571号信号转导的抑制剂,属小分子化合物, 2001年ASCO (美国临床肿瘤年会)的重要新闻,是针对肿瘤信号转导的分子靶向治疗的范例。BCR-ABL引起的酪氨酸激酶(tyrosme kinase,TK)是慢性髄性白血病 (CML)发病机制中的重要环节,而Glivec能特异地与BCR-ABL基因的ATP位点结合,抑制该酶的活性,阻断肿瘤细胞信号转导,选择性抑制肿瘤生长,而不影响正常细胞的功能。在临床1期研究中,300~1000mg/d的剂量组,54例既往干扰素(interferon. IFN)治疗失败的慢性髓性白血病慢性期患者均获血液学缓解,有效率100%, 98%达CR,其中53%是细胞遗传学缓解。随后的11期临床研究显示,在慢性髓性白血病的细狍危象明也冇59%的有效率.且靡副作用轻微。对Ph阳性的急性淋巴母细胞白 血病(ALL)缓解率也高达70%.其中CR55%。鉴于该药的高效低毒,美国FDA受理申报材料后仅用9周的时间就批准该药上市。Glivec还显.示对H肠道恶性基质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%~90%;S. Stroohants采用正电子激发计许机断层扫描技术(PET)评价13例Glivec治疗 GIST的疗效达100%, 11例CR, 2例PR。另外,除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外,Glivec可能对由(5; 12)染色体异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血病也有效。 对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效,Glivec已经被证明对注人裸鼠脑内的恶性胶质瘤细胞有抑制生长的作用,提示这种药物可能有治疗一些目前不能治愈的疾病的作用。在38届ASCO会议上,有采用Glivec治疗小细胞肺癌的临床试验报逍,提示患者容易耐受,但具体疗效尚待进一步研究。2,Iressa(易瑞沙)Iressa是一种口服EGFR-TK拮抗剂,属小分子化合物,2003年5月5日被美国 FDA批准单药用于经含铂类或泰索帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR髙表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差,患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关,EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号,激活细胞内某些基因表达,加速细胞分化,释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞肺癌,对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰索帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌的临床II期试验结果显示:采用250mg/d剂量组的有效率为(CR+PR) 14% (9/66),采用500mg/d剂量组的有效率为(CR+PR ) 8% (6/ 76),女性和未吸烟者有更好的疗效,采用ZD1839联合化疗,对化疗没有益处,因此,不提倡化疗与ZD1839联用;另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌可取得53% (CR+PR+SD)的疾病控制率;采用ZD1839治疗非小细胞肺癌和其他实体瘤,还可提高患者的生活质量;ZD1839对放疗在治疗非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及其他实体瘤方面有增敏效应;采用Iressa用于晚期头颈部鱗癌的临床II期试验报道结果显示:有效率(CR+PR)达10.6%,疾病控制率(CR+PR+SD)为53%,中位生存期8.1个月。Iressa用于结直肠癌的治疗研究也显示出一定的疗效。Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹,患者均容易耐受。3,OSI-774OSI-774也是一种EGFR-TK拮抗剂,属小分子化合物,2002年9月,美国FDA 批准其作为标准方案治疗无效的晚期非小细胞肺癌的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的II期临床试验研究结果显示:有效率12.3%, 稳定率38. 6%;另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的II期临床试验研究结果显示:有效率26%; OSI-774头颈部肿瘤和卵巢癌也有效;联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究也在进行之中;多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中,主要的联用药物有泰素D、健择+顺铂、卡铂+紫杉醇。在欧洲,进行了 OS1-774联合健择+ 顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究;在美国,也进行了 OSI-774联合紫杉醇+ 卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究;联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究也在进行之中;有些临床试验研究有了初步的结果:L. Forero等联合OSI-774、紫杉醇和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者,在第一周期的OSI-774治疗前3天给予紫杉酢和卡铂治疗,1例非小细胞肺癌患者接近CR/ 1例非小细胞肺癌想者和1例阴茎癌患者达到 MR,病情稳定超过4个月,OS1-774无明显增加化疗的毒副作用。OSI-774用于结直肠癌的治疗研究也显示出一定的疗效。4,其他的小分子化合物靶向治疗药物其他的小分子化合物靶向药物包括:CI-1033,—种不可逆的erbTKh PKI166和 GW572016,均可同时抑制EGFR和HER-2的双功能TKI;SCH66336, 一种蛋白激酶 C (protein kinasec, PKC)抑制剂;LY317615, 一种 PKCb抑制剂:TNP-470, 一种血管内皮抑素;SU6668、SU11248、PTK787/ZK222584和 ZD6474,均为 VEGFR 抑制剂;SCH66336 (lonafarnib)和R115777,均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂,可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2,其中R115777联合化疗药物伊利替康治疗晚期肿瘤的I期临床试验已取得肯定疗效。
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