感染科

肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积，是纤维增生和纤维分解不平衡的结果。纤维增生是机体对于损伤的一种修复反应，各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症、坏死可导致肝脏持续不断的纤维增生，从而形成肝纤维化。 肝纤维化是由许多原因引起的慢性肝病，在我国，肝纤维化最主要的原因是乙肝。其他像酒精性肝炎、脂肪肝等都可以导致发生慢性肝病，而肝纤维化是这些疾病的共同病理基础。■肝纤维化治疗难度大近年来，慢性乙肝的抗病毒治疗取得了很大进展，但总体来说效果尚不十分理想，而且有些患者不适合或不耐受抗病毒治疗;另外，有些慢性肝病的病因不是病毒，目前尚无法去除病因。因此，研究肝纤维化的发生机理及诊断和治疗方法，对于减少慢性乙肝等肝脏疾病所致的肝硬化、原发性肝癌后果，具有重要的理论意义和实际价值。肝纤维化的研究是当前国内外都十分重视的一个课题。近年的基础和临床研究表明，如果能给予有效的针对病因的治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化是可以逆转的。 理论上如此，实际治疗却难度不小。目前，采用现代医药治疗肝纤维化历史较短，缺少大样本研究，一般侧重于抗病毒和抗炎治疗。干扰素是主要药物，费用昂贵副作用多，患者难以耐受，疗效也不确切。虽然近年来提出来的药物很多，但目前很多抗肝纤维化新药仍然在实验中，还没有达到临床批准使用。 更有专家指出，对肝纤维化治疗过分强调抗炎治疗是个误区。总结过去肝纤维化治疗失败的教训有两条，其中一条就是过分强调抗炎。其实，抗炎只是肝纤维化治疗中的一个组成部分，单纯抗炎不能取得理想效果。第二条是以往治疗过分强调所谓的血液学指标，其实有时候治疗是否有效果，血液学指标是反映不出来的。 由于肝纤维化患者需要长期治疗，而且现在缺乏短时间判断疗效的标准，这就给临床治疗带来难度。肝纤维化发展到肝硬化一般需要10年以上的时间，如果患者早期不积极治疗，等到发生肝硬化时再来治疗，就为时已晚了。随着年龄的增长，肝纤维化也会加重，55岁以后肝纤维化会明显加重，不少人退休两三年后早期肝硬化就显现出来了。 ■抗肝纤维化非常关键病毒性肝炎是一种常见病、多发病，由于难以根治和危害面广，与癌症、艾滋病并称为“世纪三大顽症”。据统计，全球被乙肝病毒(HBV)感染的人大约有20亿人，其中3亿人为慢性携带者。我国除了有3000万人以上的慢性乙型肝炎患者外，还有相当数量的慢性丙肝患者。在欧美国家，除病毒性肝炎外，尚有大量因长期饮酒而致的酒精性肝炎患者。研究表明，慢性乙肝患者发生肝癌的危险性比普通人高200倍以上，95%以上的肝癌患者是由慢性乙肝演变而来的。预防肝癌发生的最好办法就是对肝炎患者进行抗病毒和抗肝纤维化的双重治疗，降低肝细胞发生癌变的可能性。 肝纤维化的发生是一个相对动态的过程：一方面纤维要增生，一方面纤维要降解。如果纤维增生占优势的话，疾病就会往前发展，重到一定程度就会出现肝硬化。如果再进一步加重，就会导致肝脏失代偿，甚至发展为肝癌。现在相关研究的着眼点之一就是抗肝纤维化，以减少患者向肝硬化和肝癌发展的可能。

一、CIK细胞生物治疗介绍目前，肿瘤生物治疗是继手术、放疗、化疗等传统手段之后的第四大肿瘤治疗模式。传统治疗手段侧重于肿瘤本身的生物学特性，如采用手术、放疗局部控制肿瘤，通过化疗控制复发和远处转移。但手术不能解决肿瘤细胞扩散、转移问题，而放、化疗是一把“双刃剑”，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞特别是对机体的免疫、造血功能都有一定程度的损害。近年来，随着肿瘤多学科治疗的广泛开展，肿瘤的细胞免疫治疗也越来越受到患者及家属的青睐，它在延长患者带瘤生存时间、改善患者生存质量及降低肿瘤复发率方面起到了重要的作用。国际最新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案--CIK细胞免疫治疗技术，主要是激活机体免疫细胞达到杀灭肿瘤和恢复机体免疫平衡状态的目的，通过与手术、放化疗结合应用，具有清除残留病灶、防治肿瘤复发与转移以及增强放化疗的耐受症、敏感性和巩固治疗效果的重要作用。作为21世纪最新的生物科技和抗癌治疗方法，生物抗癌技术以现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等前沿科学为基础，辅助手术、放疗、化疗三大常规疗法，大幅提高癌症治疗疗效，进一步消灭癌细胞、治愈肿瘤。肿瘤的治疗一般采取多学科综合治疗的方法，和手术、放化疗相比，单一生物治疗疗效不易评价，瘤负荷的降低不会明显，但机体的综合状况会好转，最好与其它疗法配合疗效会更好。禁忌症方面较少，对于发热或有近期感染征象的患者以及存在免疫缺陷的患者要慎重使用。二、CIK杀伤肿瘤的机理细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokineinducedkiller即CIK）是脐带血或外周血单个核细胞在体外无菌环境条件下，经过γ-干扰素、CD3McAb、白细胞介素-2等多重细胞因子刺激诱导下获得的T淋巴细胞，经过两周左右的培养扩增，细胞数量可扩增上千倍，扩增的T淋巴细胞中CD3+、CD56+的NKT细胞一般占20%以上，是CIK细胞中抗肿瘤活性最强的细胞群，兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。CIK细胞杀伤肿瘤细胞是非MHC限制性的，其特点是：杀瘤谱广、杀瘤活性强、无明显毒副作用，对化疗耐药的肿瘤细胞有较强的杀伤作用等。其杀瘤机理为：①主要是通过分泌穿孔素和颗粒酶直接杀伤肿瘤细胞。②通过分泌多种细胞因子包括干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素-2等对肿瘤细胞惊醒间接杀伤。③CIK细胞还可以表达FasL通过FasL-Fas途径诱导肿瘤细胞凋亡。此外，CIK细胞回输后还可以激活机体免疫系统，提高机体的免疫功能。三、CIK细胞治疗的特点1、CIK细胞选择性地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞没有毒性。2、CIK细胞杀瘤谱广、杀瘤效率高、对化疗耐药肿瘤同样敏感。3、CIK细胞增值能力和免疫杀伤活性强且持久。4、CIK细胞回输后可在体内产生大量内源性的细胞因子，可减少大剂量外源性细胞因子应用而引起的一系列严重副作用。5、CIK细胞治疗对于控制和消除胸、腹水，杀灭胸、腹水中的癌细胞有良好的效果。对于中晚期肿瘤患者也可以起到改善生活质量，延长生命的积极作用。6、CIK细胞回输治疗，还可以用于慢性迁延型病毒感染的治疗。7、CIK细胞治疗副作用非常小，一般为自限性低热（约37．5℃）。8、CIK细胞不仅可对肿瘤细胞产生强大的杀伤活性，还能使机体免疫能力提高，从而对肿瘤治疗施以双重作用。四、CIK细胞治疗适应症1、早、中、晚期恶性实体瘤和白血病。2、部分暂时不宜做手术、介入或其他治疗的肿瘤患者。五、CIK细胞免疫治疗的作用1、改善生活质量，食欲增强、睡眠改善、体重增加；2、抑制肿瘤复发和转移；3、保护机体的免疫功能；4、一些肝癌患者经过CIK治疗后甲胎球蛋白值下降，肝功能好转；5、血液中抗肿瘤效应细胞数量和抗肿瘤的细胞因子有所提高。总之，肿瘤是一种全身性疾病而不是局部病变，只是表现在局部某个脏器而已，多学科综合治疗已广泛应用于临床，化疗辅助中药、微创及免疫治疗是中晚期肿瘤治疗的主要方法，目前我科均已开展，而细胞生物治疗顾名思义就是靠外界力量来激活扩增自己身体内杀伤肿瘤细胞的免疫细胞，对异常细胞、肿瘤细胞进行识别、消灭的有效方法，无副作用，在手术及放化疗间期均可选用。 目前，生物治疗不论是在国际还是国内均得到了医学界专家的认可，但生物治疗的疗效不同于手术和放、化疗那样立竿见影，它是在改善机体免疫功能、激活免疫系统、对肿瘤细胞产生细胞毒效应的同时抑制肿瘤细胞的生长，治疗肿瘤是一个长期的效应，而不是一个短期的效应。在降低瘤负荷方面效果较差，对微小转移灶的抑制有一定的效果，如果选用生物治疗的话最好还要配合其他治疗手段（中医中药、靶向治疗、放化疗等），这样效果会更好。

随着乙肝抗病毒药物的上市及长期应用，大大延缓了乙肝相关肝硬化、肝细胞癌及其他相关并发症的出现。但这并不意味着只要乙肝患者使用了抗病毒的药物就一劳永逸了，在治疗的过程中，必须要定期检测肝炎病情的进展及药物副作用的情况，下面将常见的乙肝患者复查项目作简单的介绍。1、肝功能：对于肝炎患者，这是必须要关注的指标，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白等，至少每3-6个月复查一次，每次复查时间不超过半年，以便及时了解肝脏功能的变化情况，因为肝脏是“沉默的器官”，所以一定不能等到自己有不舒服的症状再进行检查，定期复查，以便及时发现异常。2、乙肝标志物：对于慢性乙肝患者，乙肝标志物检测可以反映患者的免疫状态及治疗效果，一般来说可以6个月左右复查一次，但对于乙肝表面抗原定量则应该每3个月监测一次，特别是在使用干扰素抗病毒治疗的过程中，乙肝表面抗原定量是监测抗病毒治疗效果的重要指标。3、乙肝病毒定量：这个项目的复查很好理解，对于慢性乙型肝炎患者，HBV-DNA的滴度可以直接反应体内乙肝病毒的复制情况，直观判断抗乙肝病毒治疗的效果，有普通定量和高灵敏度定量，两者的检测下限不一样，通俗的说高灵敏度定量更加准确，作为定期抗病毒治疗的效果监测，高灵敏度定量更加合适。对于乙肝病毒定量的话，在治疗初期建议每3个月复查一次，转阴之后则可以6个月复查一次。4、甲胎蛋白：甲胎蛋白是肝细胞癌的监测指标，在抗病毒治疗的过程中必须要密切关注，特别是有肝细胞癌家族史的患者，一定要每3个月复查一次。但必须要注意的是甲胎蛋白正常并不能完全排除肝细胞癌的可能，还需结合其他的检测指标综合判断。5、肝脏无创硬度检测（Fibroscan）该检测是目前唯一能够与肝活检媲美的无创检测方法，可以直观判断肝脏的硬度，有无肝纤维化及早期肝硬化，并且检测结果直观可比，易于前后对比观察病情变化，推荐患者3-6个月复查一次，动态观察其变化。6、肝脏超声：作为最方便可及的肝脏形态学检查，可以明确肝脏有无占位，整体形态有无变化、脾脏大小、门静脉有无增宽等，也是临床最常选择的初步检查，可以直接反应肝脏的病变情况，一般可以6个月复查一次，但有肝癌家族史的患者建议每3个月复查一次。对于慢性乙肝患者，抗乙肝病毒治疗是一个长期的过程中，就像升级打怪兽，在治疗过程中必须要密切监测，对于病情的变化及出现的药物不良反应都需要给予相应的药物调整或处理，以达到“长治久安”的治疗效果。