肿瘤中心

医生，快给我验个血！据说抽管血测测肿瘤指标就能知道有没有癌症？有的患者看到肿瘤指标高了，就胆战心惊？不过，只要肿瘤指标没有异常，那就万事大吉了？这些字母、数字组成的指标，看得叫人迷迷糊糊的。它们究竟是什么意思？除了筛查肿瘤之外，肿瘤指标还有没其他本领？今天就让我们看看肿瘤指标究竟是何方神圣！一、肿瘤指标，究竟是个啥？许多普通人在体检时都会要求抽一管血，看看有没有肿瘤；在临床工作中，对于许多年龄较大的患者也会常规抽一管血，检测其中的肿瘤标志物作为肿瘤筛查的手段。那么，究竟什么是肿瘤标志物（tumor marker,TM）呢？所谓的肿瘤标志物，就是恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌或由机体对肿瘤细胞反应，而异常产生或升高，并能够反映肿瘤存在和生长的一类物质。用人话来说，就是恶性肿瘤这个“坏蛋”偷偷摸摸地“定居”在人体内，或者悄悄地“干坏事”的时候，总会露出一些蛛丝马迹。而我们就是要抓住这些线索，顺藤摸瓜，让肿瘤无所遁形！二、五大用途：从筛查到预后，本领大！1.早期筛查：医生，我是不是要抽个肿瘤标志物啊？这是许多患者都会提出的一个问题，不过我们并不推荐所有人都去抽个肿瘤标志物作为筛查。而有肿瘤家族史或症状的患者，发生肿瘤的可能性较高，则应该进行肿瘤标志物的筛查，包括但不限于：（1）肝硬化的患者检测AFP；（2）怀疑有胚胎细胞肿瘤的患者检测AFP、hCG；（3）大于50岁的男性前列腺腺瘤患者检测PSA；（4）疑似甲状腺髓样癌或有家族史的患者检测降钙素等。2.初步诊断：医生，我身体里真的长了肿瘤啊？肿瘤标志物并不能单独作为确诊或排除肿瘤的依据，但肿瘤标志物能够与临床诊断、影像学诊断、内镜检查、手术探查、病理诊断等手段联合应用，作为诊断的辅助手段之一。某些肿瘤的大小和肿瘤标志物水平显著相关，比如CEA和大肠癌、CA125和卵巢癌、CYERA21-1和肺癌等。3.预后判断：医生，我得了肿瘤是不是马上就要没命了……部分肿瘤标志物的在肿瘤治疗前的基础水平与肿瘤的预后有一定的关系。一般来说，基础水平越高，提示肿瘤分期越晚，预后也更差；而在肿瘤标志物正常仅有轻微升高时发现的肿瘤，往往分期相对较早，预后更好，存活时间也相对更长。4.疗效监测：医生，我那么拼命治疗，到底有没有用？接受各种内外科治疗之后，如果肿瘤标志物水平显著下降，通常提示治疗效果较好；而肿瘤标志物浓度持续维持在高位或仅有少量下降则可能预示疗效不佳、切除不完全或存在多发性肿瘤。5.复发监测：医生，我这次治好了，会不会复发啊？在肿瘤治疗完成后，定期进行包括肿瘤标志物在内的随访，是预防复发的重要手段之一。治疗后肿瘤标志物降至正常，如果不幸复发则肿瘤标志物很有可能会升高。一旦在随访过程中发现其增高，则高度提示肿瘤的进展，需要进行更进一步的详细检查以确定肿瘤是否复发。三、一堆指标：什么指标能测什么癌症？在了解了肿瘤标志物是什么以及有什么用之后，接下来我们就一个个地来认识一下它们，看看它们都有些什么神通？在临床实践中，AFP、CEA、PSA、SCC、CA15-3、CA125、CA19-9等一些肿瘤标志物，常常在较为年长的患者中应用，作为肿瘤筛查的手段之一。常用的检查组合有肿瘤五项、肿瘤九项、肿瘤十二项等，具体包含的指标在各个检查机构之间也有差异。下表就列举了一些较为常用的肿瘤标志物，并指出了可能与某项肿瘤标志物相关的恶性肿瘤以及可能引起该项肿瘤标志物升高的良性情况。表1肿瘤标志物及相关良恶性疾病指标中文名称相关恶性肿瘤可能引起升高的良性情况AFP甲胎蛋白原发性肝细胞癌、胚胎性肿瘤病毒性肝炎、肝硬化、妊娠3个月后CEA癌胚抗原主要见于结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌，其他恶性肿瘤也会升高肠道憩室炎、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎、肺疾患、吸烟的健康人PSA前列腺特异性抗原主要是前列腺癌，肾癌、膀胱癌、肾上腺癌等也可能升高前列腺肥大、前列腺炎、泌尿生殖系统疾病TPA组织多肽抗原主要见于膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿瘤急性肝炎、胰腺炎、肺炎、胃肠道疾患、妊娠最后3个月SCC鳞状细胞癌抗原鳞癌，包括子宫颈癌、肺癌、头颈部癌、鼻咽癌等肝炎、肝硬化、胰腺炎、肺炎、结核、肾功能衰竭、银屑病等CYFRA 21-1细胞角蛋白19片段所有实体肿瘤，如肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌、胰腺癌等肺疾患、胃肠道疾患、妇科疾病、泌尿系统疾病、肾功能不全CA15-3糖链抗原15-3主要是乳腺癌，肺癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等也可能升高肝、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等部位的良性疾患CA125糖链抗原125主要是卵巢癌，乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌、其他妇科肿瘤也可能升高子宫内膜异位、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化、妊娠前3个月CA19-9糖链抗原19-9胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，还有胃癌、大肠癌、肝癌胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等CA72-4糖链抗原72-4胃癌、卵巢癌，还有结肠癌、胰腺癌、非小细胞性肺癌胰腺炎、肝硬化、肺疾患等CA50糖链抗原50胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等消化系统肿瘤，卵巢癌、子宫颈癌结肠炎、肝硬化等CA242糖链抗原242主要是胰腺癌、结直肠癌，肺癌、肝癌、胃癌也可能升高主要是胰腺炎NSE神经元特异性烯醇化酶小细胞肺癌、神经母细胞瘤、各类神经内分泌肿瘤标本溶血AFUα-L-岩藻糖苷酶主要是原发性肝癌，肺癌、结肠癌、乳腺癌也可能升高慢性肝炎、肝硬化、妊娠PAP前列腺酸性磷酸酶前列腺癌前列腺肥大、前列腺炎、泌尿生殖系统疾病hCG人绒毛促性腺激素葡萄胎、绒毛膜癌、胚胎性肿瘤，胃肠道恶性肿瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌也可能升高妊娠、肝硬化、十二指肠溃疡、炎症CT降钙素甲状腺髓样癌，恶性肿瘤引起的高血钙或异位分泌肝硬化偶见另一方面，在许多肿瘤的治疗过程中，相应的肿瘤指标根据其半衰期不同，间隔一定时间定期检测可以作为疗效的监测指标。对于具有某些肿瘤病史的患者，即使是因其他原因住院，常规也会选择相应的肿瘤标志物作为监测是否复发的手段。对于不同的肿瘤选择的肿瘤标志物也各不相同。表2肿瘤及其辅助诊断、疗效监测、复发监测的常用肿瘤标志物肿瘤常用肿瘤标志物肝癌AFP、AFU、CA50大肠癌CEA、CA19-9、CA50、CA242胰腺癌CA19-9、CEA、CA50、CA242胃癌CA72-4、CEA、CA19-9、CA50小细胞肺癌NSE非小细胞肺癌CYFRA21-1、CEA肺鳞癌SCC鼻咽癌EB-VCA-IgA、SCC、CEA前列腺癌fPSA/tPSA、PSA、PAP宫颈癌SCC、CEA卵巢癌CA125、CA72-4、CEA乳腺癌CA15-3、CEA每一种肿瘤标志物都可能与一系列的恶性肿瘤相关。那在体检时，我们是不是需要把表中的17肿瘤标志物全都查一遍呢？在上表中没有罗列出的肿瘤标志物是不是也要想方设法全都查到家呢？答案当然是否定的。这么做既不经济实惠，也很难实现，甚至还可能给自己带来不必要的恐慌。除了AFP和PSA之外，不提倡对无症状人群进行普查。然而，对于高危人群，如60岁以上、有家族史、长期慢性乙型肝炎患者或肿瘤高发地区的人群，可以用作筛查的手段。实际上，一般体检中包含的肿瘤指标检测基本都能满足绝大部分人群的需求。四、协同作战：不能全靠肿瘤标志物啊！对于各个肿瘤，究竟哪些人群需要筛查？是不是适合用肿瘤标志物来筛查呢？最后，我们就根据不同的肿瘤来介绍一下相应的肿瘤标志物或其他更好的筛查手段！1.前列腺癌：PSA是目前前列腺癌最为理想的血清肿瘤标志物，可以用于前列腺癌的筛查、分期、预后评估、疗效判断、复发监测等各个环节。在进行PSA检测之前需要注意排除与前列腺相关操作的影响，如肛门指检、膀胱镜检、前列腺活检等，尽量在这些检查之前或检查之后一周进行PSA检测。如有前列腺炎，则应在炎症消退后进行检测。2.结直肠癌：并不建议以CEA作为普通人群早期结直肠癌的筛查，但对于50岁以上人群应以粪潜血试验（FOBT）作为结直肠癌的筛查手段。在采集标本前应该严格遵照要求进食、多次检测，以免影响结果。而CEA、CA199、CA242等肿瘤标志物则主要在结直肠癌治疗及随访等过程中使用。3.乳腺癌：并不推荐以CA15-3、CEA等作为普通人群乳腺癌筛查的手段，乳腺癌的筛查主要应使用钼靶摄片、乳腺超声等影像学手段进行。乳腺癌患者应常规检测雌激素受体ER、孕激素受体PR、HER-2基因、uPA、PAI-1等项目。4.卵巢癌：不推荐CA125单独用于无症状普通妇女的卵巢癌筛查，CA125与阴道超声联合检查可用于具有卵巢癌家族史妇女的卵巢癌筛查，检测CA125应注意避开月经期。CA125可在卵巢癌治疗及随访等过程中使用。5.肺癌：现有的肺癌肿瘤标志物不推荐用于无症状人群或高危人群的肺癌筛查，影像学手段如胸部CT会是更好的选择。NSE对于SCLC敏感，CYFRA21-1对NSCLC敏感，SCC对肺鳞癌敏感。上述肿瘤标志物可在肺癌治疗及随访等过程中使用。6.肝细胞癌：肝癌高危人群，如肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性乙肝感染者、肝癌家族史者等人群应该定期随访检查AFP以及腹部超声，以及早发现肿瘤，提高生存率。在治疗和随访过程中，AFP也是一个重要的指标。7.胃癌：目前并不推荐以CEA、CA199、CA72-4等胃癌肿瘤标志物作为其筛查或早期诊断的方法，内镜检查是发现胃癌的主要途径。多种肿瘤标志物联合应用可能在胃癌预后和复发监测中具有一定作用。想要仅仅靠肿瘤标志物把所有的肿瘤“一网打尽”并不现实。肿瘤标志物目前主要作为肿瘤诊断的一个辅助手段，需要与其他手段配合使用。那么，查出来没事，是不是就万事大吉了？肿瘤标志物检测出来一切正常，并不代表绝对没有肿瘤。肿瘤标志物检查和其他检查手段一样，不可能做到“不错杀一个好人”的同时“不放过一个坏人”，多种手段联合应用才能达到最好的效果。

2017年6月2-6日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在芝加哥召开。当地时间6月4日下午的全体大会上，来自梅奥临床癌症中心肿瘤学家Axel Grothey教授对来自六项调查辅助治疗（以奥沙利铂为基础的化疗）III期结肠癌患者持续时间（3个月 vs 6个月）的III期临床试验数据前瞻性分析的结果进行了汇报。淋巴结阳性结肠癌（III期）手术治疗后，一些患者可能只需要长期标准化疗疗程的一半。在一项包含6个临床试验的分析中，涉及12800多例患者，在相对降低复发风险和引起更少副作用方面（特别是神经损伤），3个月化疗和6个月几乎相同。化疗会结肠癌手术后降低癌症复发机会。自2004年起，手术后标准（辅助）治疗一直是给予6个月为一周期的化疗联合（FOLFOX或CAPOX）。这项汇总了来自北美、欧洲和亚洲6项研究数据的分析，目的是确定3个月化疗是否和6个月一样有效。虽然主要终点尚未得到统计学上的证实，较短期3个月疗程的化疗与标准6个月化疗相比较，会使3年时无结肠癌机率降低不到1%（74.6% vs 75.5%）。在低癌症复发风险患者（60%的研究患者）中，这一差异甚至更低（83.1%[接受3个月化疗患者]% vs 83.3%[接受6个月化疗患者]）。主要研究这项研究是一项来自6项同步、III期临床试验汇总数据的前瞻性、预先计划分析，这些试验在12个国家开展。该研究已经建立了10多年即所谓的IDEA合作（国际辅助治疗持续时间评估）。督导委员会监督研究设计，有一个独立统计学中心对来自所有6项临床试验（其中3项已经在ASCO提交）的结果进行审核。这项研究仅接受公共资助。主要作者Grothey教授说，“我们需要大量的患者来回答这个问题。该研究涉及12834多例患者，是目前肿瘤届最大型的合作。”主要结果患者中位随访时间为39个月。对于所有患者来说，与6个月化疗相比较，3个月化疗的3年时无疾病存活率略微低（74.6% vs 75.5%）。选择的化疗方案类型会影响3个月和6个月治疗期间的3年无疾病存活率（CAPOX方案：75.9% vs 74.8%；FOLFOX方案：73.6% vs 76.0%），但是差异相对很小。在低风险结肠癌（定义为癌症扩散1-3个淋巴结并且不完全通过肠壁）患者亚组中，接受3个月（83.1%）和6个月（83.3%）化疗的患者3年无疾病存活率几乎相同。临床意义的神经损伤发生率取决于接受化疗方案的类型而略有不同，但是接受6个月化疗的患者持续高于3个月化疗（FOLFOX方案：45% vs 15%；CAPOX方案：48% vs 17%）。评论“我们的研究结果可能适用于每年全球范围内的400000例结肠癌患者。这些患者的60%，处于较低的复发风险，3个月化疗将可能成为新的标准治疗，”高级研究作者Axel Grothey教授讲道。“然而，较高风险的结肠癌患者应该与他们的医生讨论这些结果，在考虑他们的偏好、年龄和对化疗可接受程度的基础上，来选择是否接受较为短期的治疗。”此外，在化疗方案中的一个重要副作用是奥沙利铂带来的神经损伤，会导致永久性、刺痛和疼痛。Grothey教授补充道：“很多化疗副作用，例如脱发，会随着时间消失，但是神经损伤是某些患者余生一直要面对处理的一种副作用。”患者接受奥沙利铂时间越长，神经损伤的严重程度和持续时间越大。神经损伤（手脚麻木/刺痛）在接受3个月化疗的患者与6个月化疗相比不是那么常见（FOLFOX方案：15% vs 45%；CAPOX方案：17% vs 48%）。Grothey教授说，“除了神经损伤外，越长时间的化疗意味着越多的腹泻和疲劳，越多的医生会诊、抽血，以及耽误越多的工作和社交时间。”ASCO视角ASCO专家Nancy Baxter教授表示道：在这种情况下，越少越好。我们现在能为很多结肠癌患者省去3个月的化疗，这些化疗可以减轻一些不必要的副作用而不影响他们的结局。上述研究是一个很好的例子，说明现有的治疗如何改善可以为患者提供更好地结果。最后，Baxter教授补充道：这项研究结果极其重要，将会影响很多患者未来的生活，这会允许我们为结肠癌患者提供较为个性化治疗。虽然会解决一些问题，但[可以提供较少的治疗吗]仍是患者及其医生较为关心的。鉴于制药企业对这些问题不太可能感兴趣，联邦政府支持这些试验至关重要。

CA125是大家非常熟悉的肿瘤标记物，现主要用于卵巢癌的辅助诊断和术后监测。为何CA125也在正常人中存在？为什么一般只有上皮性卵巢癌才出现CA125升高？CA125的正常值是如何界定的？为何血CA125升高，又常在非恶性疾病和某些生理状况下出现？本文尝试回答这些问题。CA125的得名如今MD Anderson癌症中心的大牛Robert C Bast Jr，1980年前后，刚刚结束专科医生培训，在波士顿开始了肿瘤科医生的职业生涯。Bast对一名病理类型为卵巢浆液性乳头状囊腺癌病人的癌组织进行了体外培养，通过杂交瘤技术获得了166种单克隆抗体，他依次编号为OC 1～OC 166，OC就是Ovarian Cancer的缩写。筛查发现，第125号抗体（即OC125）对卵巢癌细胞的敏感性和特异性都很高，是一种理想的检测卵巢癌细胞的单克隆抗体。研究报告[1]发表在1981年高分SCI《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上。随后，Bast将OC125这种单抗所识别的细胞表面物质叫做「癌抗原125」——CA125。CA125在哪里？有何功能？Bast后来发现，健康人中，凡是由胚胎期体腔上皮发育而来的组织（卵巢表面上皮除外）基本都产生少量CA125。此外，眼角膜和支气管粘膜上皮也分泌CA125[2]。因此，在健康人中，血CA125维持于较低水平。CA125也发挥一些生理功能。比如，它可作为细胞粘液的组分，参与润滑作用；也可作为机械屏障和粘附分子，抵御异物和感染[3-5]。CA125一般在什么病中升高？研究发现，CA125在大多数病理类型为上皮性卵巢癌患者中升高；而在其他类型的卵巢癌中并不升高。为什么？一个看似逻辑的解释是：正常的卵巢表面上皮可能本身就产生少量的CA125，如果不发生癌性增生，表面上皮细胞数量少，血CA125就维持在一个较低的水平。但当卵巢表面上皮癌变，数量急剧增多，产生的CA125也相应增加。因此，卵巢癌病人血中CA125就出现了较高的水平。可是前面已提到，与周边的腹膜相比，正常卵巢表面上皮并不产生CA125，只不过，癌变之后，恶变的上皮会产生大量CA125。原因若何？目前还不清楚。但它至少告诉我们：与周边的浆膜和腹膜相比，尽管都由体腔上皮发育而成，正常的卵巢表面上皮，却属于一种分化相对不成熟的上皮。这种组织学上的不成熟性，可能是表面上皮成为卵巢上，最易癌变的成分的重要原因。组织结构存在，必然伴随着功能。尽管卵巢表面上皮确切的生理功能还不清楚，但不成熟上皮的存在，本意肯定不是为了发生卵巢癌。一个可能的原因是：卵巢需要不断排卵，排卵造成的表面缺损又需要修复。保留这种相对不成熟的表面上皮，可能就是为了适应这种修复的需要。总之，CA125急剧升高，表明原本不能产生CA125的卵巢表面上皮，获得了产生CA125的能力。而这一能力的获得，则提示卵巢表面上皮可能发生了恶变。其他恶性肿瘤的CA125升高前面已提到，由胚胎期体腔上皮发育而来的上皮，大多都能产生CA125。但是，一些并非由体腔上皮发育成的器官，其发生肿瘤（比如胰腺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、甚至晚期的肺癌和肝癌）时，偶尔也观察到了CA125不同程度的升高。这是为什么？仔细分析这些病例，我们常可发现，这些病例都存在或多或少的腹膜、胸膜累及。因此，多数情况下，可能并不是癌症本身导致了CA125升高（也有少部分肿瘤自身也产生CA125），而是原发肿瘤播散转移，累及到腹膜、胸膜等组织——这些组织恶性增生，CA125的产生增加。非恶性肿瘤也会有CA125升高？自从CA125用于辅助诊断卵巢癌开始，它也在不断地困扰着临床医生的诊断和决策。最难鉴别的是子宫内膜异位症（以下简称内异症），也常伴有CA125升高。尽管内异症CA125水平一般有限（多在200 U/mL以内），但血值高于1000 U/mL的患者也时有报道。有一例IV期内异症，血CA125竟高达7900 U/mL。其CA125升高的原因，考虑是散在的内异灶侵蚀和破坏了腹膜，大量CA125释放入血所致。一个证据就是，内异症血CA125水平与其改良AFS分期呈正相关，而这一分期也正好反映患者腹膜受侵犯和粘连的程度。另外易混淆的疾病就是结核性胸腹膜炎和盆腔炎。其CA125升高的病生理机制同样也可能是由于胸腹膜受到比较广泛的破坏导致。一位结核性腹膜炎患者，CA125的血值竟高达7988 U/mL，在通过系统地抗结核治疗后恢复正常。其他疾病，如卵巢囊肿蒂扭转、大量腹水以及宫外孕等，同样可出现CA125升高，大多也是出于不同程度累及了腹膜的原因[8]。其他情况的CA125升高妊娠时和月经期，肝肾功能不良时，CA125也会出现升高。早孕期CA125升高可能是因为CA125会在羊膜和胚胎的体腔上皮细胞中产生。月经期，一些健康女性也出现血CA125升高。原因之一可能是因为经血逆流，刺激腹膜；另一方面也可能因为子宫内膜血窦开放，内膜表面的CA125入血。正常分娩和剖宫产后也可出现CA125一过性升高，原因可能也和月经期相似。在一些爆发性肝衰或肾衰的病例中，也观察到了CA125升高。据推测，这也可能与CA125在循环中清除减慢有关。但CA125确切的代谢机制，目前并不清楚。CA125多高才算高？目前，临床多以35 IU/mL为参考上限，也有机构以65 IU/mL为临界值来鉴别良恶性卵巢肿瘤。为何采用这两个数值？这就不得不提Bast在1983年发表在《新英格兰医学杂志》上的研究，该研究的两个结论一直沿用至今：1.确立35 IU/ml作为临界值；2.上皮性卵巢癌患者，术后及化疗后，血CA125水平与肿瘤的复发和进展呈正相关。经过将卵巢癌患者血CA125水平与健康人，良性疾病，非妇科肿瘤患者这三种不同人群进行比较发现，以35 IU/mL为临界值，诊断卵巢癌敏感性是82%；而以65 IU/mL为临界值，敏感性为74%，略下降，而对恶性肿瘤诊断的特异性大大增加，接近100%。为什么不以65 IU/mL作为临界值，牺牲掉8%的敏感性，确保接近100%的特异性呢？或者，为什么不采用比35 IU/mL更低的数值，大幅提高敏感性，以保证上皮性卵巢癌的检出呢？要兼顾诊断卵巢癌复发是一个重要原因！因为血值在35 IU/mL以下的卵巢癌患者，即使复发，CT及「二探」手术都很难有阳性发现——即无法诊断为「临床复发」。以35 IU/mL作临界值，既能指示卵巢癌临床复发，又能最大程度地保证卵巢癌的检出率，因此作为理想界值沿用至今。随着影像学的发展、「二探手术」逐渐弃用，采用35 IU/mL作为临界值是否合适，也是当前具有争议的话题。比如，PET-CT就能在CA125水平未升至35 IU/mL，甚至只有17.6 IU/mL时发现复发病灶。综上所述，CA125升高可在很多良恶性疾病中或一些生理状态下出现，但是其升高机理是不一致的。卵巢癌CA125升高主要是由于恶变的卵巢上皮获得了分泌CA125的能力，大量的癌细胞产生过多的CA125所致；而良性疾病CA125升高的原因，则多是在病理状况下，破坏了本来就可产生CA125的正常组织（比如腹膜），CA125入血所致。因此，前者血值一般较高，后者相对较低。另外，我们还应了解血CA125不同临界值的流行病学意义，这样，我们才不会在海量的临床数据中迷失方向。