针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗称为“分子靶向治疗”。分子靶向药物实际上就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。其共同点是: ①具有靶向性; ②非细胞毒性作用; ③细胞调节和稳定作用; ④临床用药可用最佳生物剂量,无最大耐受剂量 (MTD) ; ⑤毒性的作用谱与常用的细胞毒类药物有很大区别; ⑥与常规放化疗合用可能有更好的效果。分子靶向性药物不是将杀伤肿瘤细胞为目标,而是阻断肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为靶点,这不仅能够更加特异的作用于肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,而且还同时降低了对正常细胞的杀伤作用。分子靶向药物与传统化疗药物的比较:分子靶向药物传统化疗药物作用靶点 蛋白分子、核苷酸片段DNA/RNA或蛋白质选择特异性强差治疗效果效果明显差异性大不良反应 少有,但有独特反应消化和造血系统 分子靶向治疗领域包括: 具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂; 针对特定细胞标志物的单克隆抗体; 抗肿瘤新生血管和针对血管生长因子的药物; 针对某些癌基因和癌细胞遗传学标志的药物; 抗肿瘤疫苗; 基因治疗。表皮生长因子受体(EGFR)血清中含有一组生长因子,属于多肽。表皮生长因子受体的结构 EGFR是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表达产物。 EGFR基因定位于7b11-13,包含26个外显子,长约110kb。 该基因所编码的蛋白质为Ⅰ型跨膜酪氨酸蛋白激酶生长因子受体。 成熟的EGFR含有1186个氨基酸残基。(在翻译后加工时被裂解的24个为信号肽段)EGFR可分为胞外区、跨膜区、胞内区3部分。胞外区由氨基端的621个氨基酸构成,是配体结合区,对EGF有高度亲和力,该区的特点是:半胱氨酸含量高达10%,有51个半胱氨酸以二硫键形式存在,形成两个半胱氨酸富含区,配体结合于半胱氨酸富含区。正侧结构多,有利于N-糖基化。胞外区因有上述结构特点,故抗蛋白水解酶能力很强。跨膜区由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的疏水区,将受体固定于胞膜上。近膜亚区(50个氨基酸)主要做为PKC和erk-MAPK作用的负反馈区。第654位苏氨酸残基可被蛋白激酶C磷酸化,由此降低受体对配体的亲和力。酪氨酸激酶亚区(250个氨基酸)包含SH1和src同源物1的结合位点。C端亚区(229个氨基酸)包括5个自身磷酸化序列(有SH和PTB结合位点);3个内在化序列(转磷酸化位点、蛋白激活和降解位点)。第1173位酪氨酸是主要的自身磷酸化位点。C-erbB家族的受体迄今发现EGFR共有6种配体,EGFR是EGF、转化生长因子α(TGFα)的唯一受体。EGFR与其它的C-erbB家族受体共同的配体有BTC (betacelluin) 、肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)、上皮调节素(EPR)。EGFR与配体的结合具有高亲和性、可饱和性和特异性。EGFR的活化过程—三步骤二聚体形成: EGFR与配体结合后可致受体形成同源二聚体。(受体也可与其它的酪氨酸激酶受体形成异源二聚体)二聚体形成导致胞内酪氨酸激酶区的激活,结合1个ATP分子。随后二聚体内发生自磷酸化和转磷酸化作用。促使6个特异的受体酪氨酸残基磷酸化。最后分别依次识别SH2蛋白的底物酶PI、Cγ、Cb1、grb2、she、shp1,将信号传入细胞内。EGF、TGFα的刺激信号传到细胞内后,激活一系列的下游信号路径,包括PI、Cγ、PI3K、P21ras和src激酶家族等。其中研究较明确的主要有2条路径: ras-rasMEK-erk/MAPK途径—与肿瘤增值有关 PI3K-PKC-IKK途径—与细胞转移有关EGFR酪氨酸激酶抑制剂—易瑞沙易瑞沙(Iressa,Gefitinib吉非替尼)作用机制:竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断EGFR发生自磷酸化和转磷酸化作用。抑制有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化,促进细胞凋亡。抑制肿瘤血管生成。易瑞沙的临床研究该药首先于2002年7月5日在日本被批准用于治疗晚期NSCLC。2005年中国食品与药品委员会批准Iressa用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel(多西紫杉醇)化疗失败的患者。Ⅰ期临床试验证实口服剂量≥100mg/d时血药浓度已超过其在体外抑制肿瘤生长的IC90;最常见的副作用为皮疹(65%)、腹泻(58%)、恶心(35%) 、呕吐(34%) 、乏力(31%) ,副作用均较轻微,绝大多数为Ⅰ/Ⅱ级不良反应。Ⅱ期临床试验IDEAL1和IDEAL2在2003年完成。 两项多中心的、双盲、随机、对照的临床试验。 IDEAL1入组了全世界多个国家的210例曾接受过1个或2个方案,其中至少1个含铂类方案的进展期非小细胞肺癌患者。 IDEAL2入组了美国221例至少接受过2个化疗方案的Ⅲ期或Ⅳ期非小细胞肺癌患者。 所有入组患者被随机分成两组,分别接受500mg每天一次及200mg每天一次的口服易瑞沙,治疗直至病情进展或发生不可耐受的毒副作用。 结果?正是这两项Ⅱ期临床试验的结果促使美国食品与药品委员会(FDA)在Ⅲ期临床试验尚未完成的时候就迅速批准了易瑞沙用于NSCLC的三线治疗药物。IDEAL1组的结果:组%有效率中位生存期1年生存率250mg组18.4%7.6个月35.0%500mg组19.0%8.0个月30%BSC4~5个月10%IDEAL2组的结果:组有效率中位生存期1年生存率250mg组11.8%6.5个月29%500mg组8.8%5.9个月24%BSC4~5个月10%易瑞沙的全球EAP项目 向没有其它治疗方法的肺癌患者提供慈善用药。大部分的EAP(Expanded Access Program)患者为以前化疗失败的晚期NSCLC,小部分为合并症或PS差而不能接受化疗的患者。 全世界约有超过44 000例患者通过EAP接受Iressa 250mg/d治疗,其中中国超过800例。 Wolf等在2003年第10届世界肺癌大会上所做的报告显示,对已统计的5 755例已接受过多次治疗的NSCLC患者中,中位生存期5.9个月,1年生存率33%。INTACT试验 两项多中心、随机、双盲对照关于Iressa与标准一线化疗方案联用的Ⅲ期临床试验INTACT1和INTACT2却带来令人失望的结果。 INTACT1中,1093例无法手术切除的Ⅲ期NSCLC或Ⅳ期NSCLC分别接受GP方案(健择+顺铂)化疗、GP+Iressa 250mg/500mg 治疗。 INTACT2中,1037例进展期NSCLC的患者分别接受TC方案(紫杉醇+卡铂)治疗。INTACT1组 的结果:组有效率中位生存期1年生存率GP方案44.8%10.9个月45%GP+250mg组50.3%9.9个月43%GP+500mg组49.7%9.9个月41%INTACT2组 的结果:TC方案30.0%9.9个月42%TC方案30.4%9.8个月41%TC方案28.7%8.7个月37%INTACT试验的结论 两项Ⅲ期研究的结果均显示,Iressa与化疗药物同期联用,其效果并不优于化疗。 有学者认为这可能由于本药与化疗药物作用于同一周期的细胞,其作用被化疗药物所掩盖所致。IDEAL试验的回顾性分析在客观有效率方面,女性患者优于男性患者(25% vs 8%)。 日本患者优于白种人患者(27% vs 11%)。 非吸烟患者优于吸烟患者(31% vs 8%)。 各病理组织学分型的有效率分别为:腺癌19%,鳞癌7%,未分化癌3%,混合型癌4%。 Karnofsky评分≥80%及≤70%的患者有效率分别为22% vs 8%(P=0.03)EGFR突变 EGFR突变是一种活化性突变,使酪氨酸激酶(TK)对Iressa更为敏感;并且突变的频率与Iressa治疗相对敏感的人群相一致:女性>男性、腺癌>非腺癌、非吸烟者>吸烟者、日本患者>白种人患者。 显然,这一结果可以帮助临床医生选择适合进行Iressa治疗的患者,而且符合肿瘤个体化治疗的理念。结论:女性不吸烟的患者腺癌患者EGFR突变率较高,治疗后的效果较EGFR野生型患者好。在影响缓解率和预后的因素中,性别、病理分型及吸烟史的重要性已得到肯定,女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)、无吸烟史的患者预后较好。各年龄层之间的疗效差异不大。Cella等分析216例有症状的晚期NSCLC患者,认为Iressa治疗后症状的改善与肿瘤缓解率,生存期密切相关,症状不改善的患者预后不佳。目前对影响Iressa疗效的因素中研究最多的是EGFR和HER-2、HER-3的表达水平及相关基因的突变。EGFR基因突变及相关蛋白过度表达 Cappuzzo等研究102例NSCLC患者,运用原位荧光杂交(FISH)DNA测序等方法,了解EGFR基因突变及相关蛋白过度表达的患者与阴性患者比较。结果发现:缓解率疾病控制率中位生存期过表达36%67%18.7个月阴 性3%26%7个月 SWOG0023研究中对于晚期不可手术的III 期NSCLC患者同步使用顺铂/VP-16方案化疗+胸部放疗,接下去给予泰索帝巩固化疗,在使用Iressa维持治疗,结果提示维持治疗中使用Iressa未能延长生存期。 有学者认为一个很重要的原因是我们不能正确预见哪些患者可以从EGFR酪氨酸激酶抑制剂中受益,因此他们建议将普通人群按基因类型分为两组,其中一组有EGFR基因突变及相关蛋白过表达,另一组没有基因变异。前一组与安慰剂组比较可能会有疗效上的优势。但目前还没有相关的Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果。Iressa对NSCLC脑转移的治疗 Namba等报道了15例晚期NSCLC伴发脑转移的患者接受Iressa单药治疗的结果。l15例中有9例(60%)出现肺原发病灶和脑转移灶的缓解。l9例中有8例肺原发病灶缓解率达PR,脑转移灶也显著缩小,其中1例脑部病灶CR。l这15例患者中位生存期为8.3个月。l治疗中脑转移相关症状明显改善,没有出现药物相关脑部毒性。Iressa治疗中的不良反应 最常见的不良反应是痤疮样皮疹和腹泻。日裔患者皮疹(71% VS 46%)、腹泻(59% VS 39%)发生率较非日裔患者高。 但是严重皮疹(3% VS 4%)、腹泻(5% VS 3%)(≥Ⅲ 度)的发生率类似。 并发症中最严重的是间质性肺炎(ILD)。 日本学者Takano等分析了112例晚期NSCLC患者接受Iressa治疗的结果,ILD的发生率达5.4%。 Konishi等分析服用Iressa治疗的122例晚期NSCLC患者,ILD的发生率是3.3%。 ILD是危险的,一旦发生应立即停用并给予相应的治疗。Iressa小结 综上所述,Iressa用于治疗NSCLC具有起效快(77%的患者在1个月内见效);疗效客观可视(80%的患者可见肿瘤缩小);患者可选择性高等优点。 EGFR突变的患者、腺癌尤其是细支气管肺泡癌、女性、非吸烟者、亚裔人群疗效较好的特点。Iressa临床研究带来的问题 值得今后继续深入研究的问题: 为什么只有部分患者有效而效果特好? 为什么疗效只能持续一段时间? 什么患者适合Iressa? 什么样的生物学指标可预测疗效?其它酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 特洛凯(Tarceva、Erlotinib)可与ATP竞争性结合与EGFR的胞内部分,抑制TPK的活性和磷酸化。 爱必妥(Erbitux、Cetuximab)是一种抗EGFR的单克隆抗体,可以高效结合于EGFR的胞外段,有效阻断配体与EGFR的结合,抑制受体磷酸化。药物的用法药 物规 格用 法易瑞沙250mg× 10片250mg po qd空腹或与食物同服特洛凯150mg× 30片150mg po qd餐前1h或餐后2h口服爱必妥50ml/100mg/瓶初始400mg/m2其后每周250mg/m2
诸城市人民医院肿瘤科郑洪友:错构瘤是一种实质性占位病变,属于脂肪瘤的一种,由厚壁血管、平滑肌和成熟脂肪组织构成,可以单个、多个发病。通常情况下,B超和CT检查对错构瘤有较高的定位及定性诊断率。错构瘤虽然是良性,也要手术切除,只有手术后的病理诊断是准确的.它虽然近期不转移,可能会转变为癌性,也在不断的破坏正常的器官组织.身体内有一个多余的不正常的东西,也是一个心理负担.所以有必要手术.
近年来,癌症已经成为一种常见病、多发病,严重威胁着人类的生命和健康。疼痛是癌症患者的常见症状。晚期癌症患者的疼痛发生率约60%~80%,其中1/3的患者为重度疼痛。国内最新资料指出:我国癌症疼痛的病人中,仅有41%得到有效缓解,而晚期癌痛仅有25%得到有效缓解。而且,癌症疼痛并非只发生于晚期癌症患者。癌症疼痛患者可能生存数月或数年,如果得不到恰当的止痛治疗,他们将长期忍受癌症疼痛的折磨。因癌症疼痛得不到镇痛治疗的绝望患者和家属可能因此而寻求非正规治疗,甚至寻求医师帮助的安乐死。国内癌痛治疗之误区 虽然我国开展世界卫生组织三阶梯癌痛镇痛治疗原则的努力已初见成效,但是由于我国人口众多,发展不平衡,因此仍然存在很多问题,例如大量患者仍然镇痛不足、很多基层医师和患者家属对于麻醉性镇痛药的使用依然心存疑虑等。有必要进一步加强癌症疼痛的普及宣传教育工作,进一步推行和完善规范化疼痛治疗工作。 忍耐是中国人的特性。同样对于疼痛这样的似病非病的身体状况,国人以忍为美德,一直以来还将“关公刮骨疗伤”这样的忍痛传说传为美谈。正是在这样特定的背景下,很多患者存在“得了肿瘤哪有不疼的,尤其晚期患者,疼痛必不可免”、“癌痛治疗也就是吃吃药、打打针,对付对付,没什么好办法”等错误认识,绝大多数癌痛患者并未接受规范化除痛治疗,在“对付式治疗”或干脆不治疗中默默忍受着剧痛。有数据显示,我国每天约有上百万肿瘤患者遭受癌痛折磨,其中约有四成患者为严重疼痛。 患者对癌痛的片面认识,与中国癌痛医学治疗的滞后也有着密切关联。中国的癌症姑息治疗和疼痛医学研究起步较晚,与发达国家相比有较大差距。不少医务工作者对癌痛的认识片面,缺乏有效治疗手段。全国数万家医院中,具备现代姑息医学、疼痛医学理论和技术的专科人才还比较缺乏,建有癌症姑息专科和疼痛专科病房的还不普遍。不少医务工作者对癌痛的认识片面,把癌痛只作为“一种症状,而不是病”,“忍一忍,反正治不好”,“治疗癌痛,会耽误病情”等误解还普遍存在,使不少患者得不到有效治疗。 癌症的疼痛和治疗已经跨越了病体,从病人、亲属、医生,发展为社会性的问题。因此无论医生还是患者都应对其有清楚的认识。 消除疼痛,不仅是基本人权更是癌症治疗必要途径 生活是用来享受的,不是用于忍受的。忍痛不是美德、不是勇敢的表现,而只能算是一种错误的认识。 专家指出:癌痛严重影响生活质量和生存期,除痛治疗与肿瘤治疗同等重要;约80%癌痛经正规治疗能明显缓解,患者可有尊严地“无痛”生活,“消除疼痛是患者的基本人权”! 事实证明,强忍疼痛不仅使患者感到难受,而且还会带来一系列严重的影响。例如,恶心呕吐、食欲减退、焦虑、恐惧、抑郁、不愿与人交往;各种机体功能减退,活动能力下降;对生活和治疗失去信心等。疼痛对身体、生理和心理方面造成的损害,不仅明显影响到患者的生活质量,而且还会影响到治疗的实施和效果。部分患者因疼痛未得到满意控制而失去耐心,甚至会放弃根治癌症的机会。由此可见除痛在癌症治疗当中的重要作用。只有拒绝疼痛的侵害、摆脱疼痛的困扰,患者才能有勇气面对疾病的挑战。 癌痛的治疗,不仅可以减轻患者的痛苦,还有助于提高生活质量,有助于抗癌治疗的顺利完成。在医学上,虽然根治性抗癌治疗本身能控制疼痛,但止痛显效需要一定的时间。因此,在根治性抗癌治疗显效前,也有必要积极进行止痛治疗,以便抗癌治疗能顺利完成。此外,对于已失去根治性抗癌治疗机会的病人来说,止痛可能是部分病人惟一可接受的治疗方法,因为止痛治疗可能使肿瘤病人在无痛状态下长期带癌生存,争取治疗时间和机会。 国际上对于疼痛的认识也日益深刻,2002年,世界疼痛研究会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第五大生命指征”。“挽救生命、解除痛苦、恢复机能”成为医学上的三大功能。在治疗过程中,无论疾病发展到哪种严重的地步,要求解除疼痛,也是病人的基本人权。 本文转自千龙网
总访问量 940,127次
在线服务患者 320位
科普文章 19篇