连续性肾替代治疗中抗感染药物的影响因素及剂量选择
杨波1 朱立勤2 吴志恒1 朱铁梁1*(1武警医学院附属医院药剂科 天津 300162;2天津第一中心医院 天津 300192)摘要 连续性肾替代治疗作为一种新技术,在重症急性肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征、多脏器功能障碍综合征和急性坏死性胰腺炎等危重病的救治中已经和正在发挥其独特的优势,是抢救危重病患者的重要措施之一。然而接受CRRT治疗的病人药物清除率变异极大,许多抗生素不能达到有效的血药浓度或不能维持有效的时问,就不能产生疗效,反而容易诱导耐药菌株的产生。CRRT时影响抗生素的因素包括:机械因素、蛋白结合率、代谢途径、分子质量、表观分布容积、所带电荷等。CRRT时使用抗生素,应注意剂量的调整,以达到满意的治疗效果。关键词 CRRT 抗生素Dosing and influencing factors for antibiotics in CRRTYANG Bo1,ZHU Li-qin2,WU Zhi-heng1,ZHU Tie-liang1*(1 Department of Pharmacy, The Affiliated Hospital of Medical College of Chinese People's Armed Police Forces, Tianjin 300162, PR China 2 The Frist Central Hospital of Tianjin,Tianjin 300192,PR China)ABSTRACT Continuous renal replacement therapy (CRRT) is now commonly used as a means of support for critically ill patients with ARF, SIRS, ARDS, MODS and ANP. CRRT is one of the important measures to save critically ill patients. However, the drug clearance rate of the patients receiving CRRT varied significantly and many antibiotics can not reach an effective plasma concentration, or can not maintain an effective time. We can not have a curative effect, but easily induced by the emergence of drug-resistant strains. Many factors may strongly impact on antimicrobial pharmacokinetics in critically ill patients receiving CRRT, cuch as mechanical factors, PB, metabolic pathways, molecular weight, Vd, electric charge and so on. The antibiotic dose adjustment should be noted that in order to achieve satisfactory therapeutic effects in critically ill patients receiving CRRTKEY WORDS CRRT;antibiotics血液净化技术最初主要用于治疗急、慢性肾功能衰竭,经过多年的发展已扩展为多种技术,应用也涉及到更多领域。1977年,Kramer等[1]首先将连续性动静脉血液滤过(CAVH) 应用于临床后,已发展形成了连续性肾替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)的一系列血液净化技术,连续静-静脉血液滤过(CVVH)、连续静-静脉血液透析(CVVHD)和连续静-静脉血液滤过透析(CVVHDF)是最常用的CRRT技术[2]。CRRT是近年来危重医学治疗中最重要的进展之一, 已广泛应用于急性肾功能衰竭(ARF) 以及其他非肾脏危重疾病,如脓毒血症(Sepsis)、多脏器功能不全(MODS)、急性呼吸窘迫症(ARDS)、急性坏死性胰腺炎(ANP)等。由于这些病人疾病本身常处于急性期及危重状态,加上血滤对机体代谢产生不同程度的影响,很容易造成抗生素使用不当,故与血液滤过有关的抗生素使用问题应引起临床医生的重视[3]。1 连续性肾替代治疗及治疗中抗生素的使用由于CRRT技术采用持续的操作方法加大体外循环中的血流量,使用高通量性、生物相容性好的滤器,配备大量的置换液,设置精确的液体平衡系统,从而具备了一系列优点。CRRT发展至今主要的进步包括从A-V途径到V-V途径,用血泵驱动血液,采用中心静脉留置导管,从而可以应用于心功能不稳定的患者,能够较长时间保留导管,保证充足的血流量(Qb> 300ml/min);CRRT血流动力学稳定主要技术支持是内环境缓慢与平稳的变化,生命的理化参数变化没有大幅度超出生理范围;CRRT连续进行弥补了单位时间内溶质清除率低的缺憾,通过延长治疗时问、增加交换剂量以及附加吸附装置可以达到高效血液净化;最重要的进展是对CRRT理论认识的升华与更新[4]。对CRRT理论认识的拓展表现4个方面[5]:①清除:从人们熟知的清除代谢毒素,进而发现还可以排除细胞因子、炎症介质、氧自由基、趋化因子、补体活化成分、血小板活化因子、白三烯、选择素、二十烷类等,其最大的优势是无选择性的清除不可知或不认识的物质;②平衡:从纠正酸碱、水电失衡,到发现可以平衡机体免疫、内分泌、代谢、凝血与纤溶等系统的紊乱;③保护:一个重要发现是CRRT能够修复内皮细胞,保护心、肾、肝、肺、神经、胃肠、血液、骨髓、脑等器官系统。④营养:按需要提供营养补充等,为重症患者的救治提供了非常重要的、赖以生存的内稳态平衡,创造了良好的营养支持条件。许多伴有急性肾衰的重症感染病人,往往需要1种以上的抗生素治疗,接受CRRT治疗的病人药物清除率变异极大,许多抗生素不能达到有效的血药浓度,不能维持有效的时问或有效的浓度,就不能产生疗效,反而容易诱导耐药菌株的产生。抗生素治疗中最主要的问题并不是过量导致的毒性反应,而是致病病原体对治疗无效与出现耐药性。研究表明不仅严重感染、急性肾功能衰竭会明显影响抗生素的药代动力学和药效学,不同模式的CRRT、滤过膜等因素都可能对药物的药代动力学和药效学产生影响[6]。因此,临床医生必须了解CRRT时各种药物的药代动力学和药效学,若条件允许,应监测药物的血药浓度,甚至组织浓度,都将有助于正确调整药物的剂量及给药间隔,达到满意的治疗效果2 CRRT时影响抗生素的因素2.1 CRRT机械因素滤器膜的通透性能够影响抗生素的清除[7,8]。与高通量膜比较药物不易透过纤维素膜和铜玢膜。膜的表面积与吸附能力同样影响药物清除。膜面积大小直接影响弥散和对流对药物的清除效率,膜面积越大,清除越多。膜的吸附能力也会影响药物的清除,容易被膜吸附的物质(如:微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖苷类抗生素),CRRT时清除明显增多。不同的膜吸附能力不同,聚丙烯腈膜的吸附能力较强,尤其是对于氨基糖苷类和左氧氟沙星有很强的吸附能力。2.2 抗生素的代谢途径抗生素代谢途径是影响药物清除的关键[9]。通常药物的清除是肾脏清除、肾外器官清除和体外清除的总和。可以看出药物的清除受到肾脏、肾外器官和体外清除的共同影响。肾脏对药物的清除包括肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收3个方面,若药物主要通过肾小球滤过清除,则在ARF时CRRT可能是该药物的主要清除途径。而对于主要通过肾小管分泌清除的药物,就不能只根据体外测得的肌酐清除率来调整药物剂量,CRRT对它的影响也是有限的。若药物的清除以肾外途径为主(如主要经肝脏代谢、清除),肾脏清除只占该药物总清除率的25%以下,则ARF时对药物的清除影响不大,不需调整剂量。肾功能正常并进行CRRT的病人甚至可能需要增加给药剂量,才能达到理想的药物浓度。若药物的体外清除率占总清除率的25%~30%以上时,说明体外清除对药物的清除影响较大,CRRT时必须调整药物剂量[10]。2.3 蛋白结合率蛋白结合率也可以影响CRRT对药物的清除。药物在体内的存在形式主要包括游离状态和与蛋白结合状态,通常只有游离状态药物有药学活性、参与药物代谢和分泌,并可能被CRRT清除。药物与蛋白结合后分子质量明显变大,不易通过滤过膜,因此,药物的蛋白结合率越高,越不易被CRRT清除。大多数抗生素有比较高的蛋白结合率(蛋白结合率>80%) [11]。有研究发现同一种药物在健康志愿者、慢性肾功能不全和危重症病人体内的蛋白结合率明显不同。另外,血pH、高胆红素血症、游离脂肪酸浓度、药物与蛋白之间竞争性结合等因素均可影响药物与蛋白的结合。2.4 分子质量药物分子质量大小对药物清除的影响主要与药物的清除方式有关[12]。分子质量大小主要影响弥散对药物的清除,对流对药物的清除与超滤率成正相关。当溶质以弥散方式清除时,分子质量125,推荐CRRT时环丙沙星的剂量应从400mg/d,增加至每12h 300mg或每8h 200mg。有研究发现,CVVH时哌拉西林/他唑巴坦剂量为每6~8h 4.5g,当MIC≤32mg/L时,无论病人基础肾功能如何,T>MIC的时问均可达100%;若MIC增加至64 mg/L,内生肌酐清除率(CCr)MIC)的时间仍可达到100%,但CCr>50 mL/min时,T>MIC的时间却只有16.6%。所以,MIC明显增加时哌拉西林/他唑巴坦的剂量也应增加,以确保T>MIC的时间>40%~60%。表1 CRRT时部分抗生素的药代和药效学参数药物蛋白结合率,%主要代谢途径表观分布容积,L/kg半衰期,h时间或浓度依赖性目标浓度,mg/L阿昔洛韦15肾0.62-4时间依赖不清楚氨苄西林28肾0.291.2时间依赖8氨曲南56肾0.21.7-2.9时间依赖8头孢吡肟16肾0.252.1时间依赖8头孢噻肟27-38肾0.15-0.551时间依赖8头孢他啶21肾0.231.6时间依赖8头孢曲松钠90肝0.158时间依赖8西司他丁40肾0.201不清楚环丙沙星40肾1.84.1浓度依赖1克拉维30肝0.31不清楚克林霉素60-95肝0.6-1.23时间依赖2多粘菌素55肾0.342浓度依赖4达托霉素92肾0.138浓度依赖4氟康唑12肾0.6530时间依赖8-16亚胺培南20肾0.231时间依赖4伊曲康唑99肝1021时间依赖0.125-0.25左氧氟沙星24-38肾1.097-8浓度依赖2利奈唑胺31肾0.64.8-5.4时间依赖4美罗培南2肾0.251时间依赖4莫西沙星50肝1.7-2.712浓度依赖2哌拉西林16肾0.181时间依赖16他唑巴坦20-23肾0.18-0.331不清楚4替卡西林45-65肾0.171.2时间依赖16舒巴坦38肾0.25-051时间依赖1-4万古霉素55肾0.76时间依赖10伏立康唑58肝4.612时间依赖0.5对于主要通过肾外器官清除的药物,基础肾功能不影响药物清除,不需调整剂量。如喹诺酮类抗生素,Fuhrmann等【22】的研究发现CRRT时,无论病人基础肾功能情况如何,莫西沙星给药剂量为400mg/d,不需调整。对于主要通过肾脏代谢的药物,CRRT时须考虑残存肾功能对药物清除的影响。若病人存在部分肾功能或未出现肾功能不全时,CRRT须根据肾功能来调整药物剂量,甚至增加给药剂量。研究发现ARF病人(CCr50 mL/min时:哌拉西林/他唑巴坦的剂量应增加至每4h 4.5g才能保证T>MIC的时间。在Gary的研究中发现,超滤率为3L/min,病人CCr0~5mL/min时,要维持头孢他啶T>MIC超过90%,给药剂量为每12h 500mg,而当CCr增加至10~20 mL/min时,头孢他啶的给药剂量则需增加至每12h 750mg,方可维持T>MIC的时间。3.3给药方案通过监测血药浓度,最好是组织浓度,指导药物剂量调整,是最合理化的给药方案。DelDot等【23】研究ARF病人CRRT时使用万古霉素,发现CVVHDF时万古霉素tl/2明显延长,其剂量为每12h 750mg时,CVVHDF的清除率仅76%,有蓄积,故推荐CVVHDF时万古霉素的使用剂量为每12h 500mg。但笔者在临床工作中发现,病人之间存在明显的个体差异,部分病人每12h使用500mg即达到期望的峰、谷血药浓度,而部分病人的给药剂量可能要到每12h 1000mg,甚至更大剂量才可能达到期望的峰、谷浓度。再者,临床上通常仅能监测血药浓度,而药物的组织浓度往往无法监测。因此,血药浓度、尤其是药物组织浓度的监测是十分关键的,是调节药物剂量的金标准。但目前临床上可常规监测药物浓度的药物种类并不多,更鲜有组织浓度的监测,这是今后努力的方向。表2 CRRT时部分抗生素的推荐剂量药物剂量(由血液滤过方式决定)CVVHCVVHD或CVVHDF两性霉素B 脱氧胆酸0.4-1.0mg/kg,q24h0.4-1.0mg/kg,q24h 脂质复合体3-5mg/kg,q24h3-5mg/kg,q24h 脂质体3-5mg/kg,q24h3-5mg/kg,q24h阿昔洛韦5-5.7mg/kg,q24h5-7.5mg/kg,q24h氨苄西林3g,q12h3g,q8h氨曲南1-2g,q12h2g,q12h头孢唑林1-2g,q12h2g,q12h头孢吡肟1-2g,q12h2g,q12h头孢噻肟1-2g,q12h2g,q12h头孢他啶1-2g,q12h2g,q12h头孢曲松钠2g,q12-24h2g,q12-24h克林霉素600-900mg,q8h600-900mg,q8h环丙沙星200mg,q12h200-400mg,q12h多粘菌素2.5mg/kg,q48h2.5mg/kg,q48h达托霉素4或6mg/kg,q48h4或6mg/kg,q48h氟康唑200-400mg,q24h400-800mg,q24h亚胺培南-西司他丁250mg,q6h或500mg,q8h250mg,q6h;500mg,q8h或500mg,q6h左氧氟沙星250mg,q24h250mg,q24h利奈唑胺600mg,q12h600mg,q12h美罗培南1g,q12h1g,q12h莫西沙星400mg,q24h400mg,q24h苯唑西林2g,q4-6h2g,q4-6h哌拉西林2.25g,q6h2.25-3.375g,q6h替卡西林2g,q6-8h3.1g,q6h万古霉素1g,q48h1g,q24h伏立康唑4mg/kg po q12h4mg/kg po q12h我们列举了CRRT时部分抗生素的推荐剂量(见表2)[19]。通常,在CRRT时,推荐的抗生素浓度是与MIC范围上限相关的,在达到最小毒性的同时保持必要的血药浓度是合理用药的目标。总之,CRRT时影响药物清除的因素是多方面的,此时药物剂量的调整应根据药物本身的药代药效特性,并结合病人的器官功能状态、疾病、CRRT的影响因素等多方面因素综合判断。最合理的给药方案仍应建立在药物浓度的监测基础上。若无法监测药物浓度,也可依据现有临床资料的推荐剂量来给药。