随着胸部高分辨率CT用于肺癌筛查,多原发肺癌(multipleprimarylungcancer,MPLC)的检出率日益升高。既往MPLC的诊断主要基于组织病理学检查,现今驱动基因突变、分子遗传标志物等分子生物学检测方法相继开展。关于MPLC治疗的手术方式目前尚无定论,术式的选择受肿瘤位置和患者心肺功能等 多方面因素的影响。本文就MPLC的诊治策略进行综述。 【关键词】多原发肺癌;诊断;治疗 随着人群筛查肺癌的意识提高和胸部CT检查技术的发展,肺部多发结节的检出率呈上升趋势。研究结果显示,约20%~30%胸部CT检查见磨玻璃结节(ground glassnodules,GGN)征象的患者肺内存在多发性结节,尤以亚洲患者多见;肺部多发性GGN提示患者有罹患多原发肺癌(multipleprimarylungcancer,MPLC)的风险,而 非肺癌的肺内转移(metastaticnodules)。因此,进一步明确MPLC的诊断标准、分期和治疗策略具有重要的临床意义。 01 多原发肺癌的诊断 1.1临床与组织学分类标准 MPLC诊断的关键是与肺癌的肺内转移鉴别。1975年,Martini等基于肿瘤部位和主要病理学类型建立了MPLC的临床病理学诊断标准(即MM标准)。MM标准作为经验性的临床诊断工具,虽然界定标准较粗糙且未经严格的临床试验验证,但该标准为MPLC的诊断提供了重要基础。1995年,Antakli等基于MM诊断标准进行改良,对相同病 理学类型肿瘤的诊断标准做了补充说明。见表1。美国胸科医师学会(ACCP)先后于2007年和2013年对MPLC诊断进行了指南的更新,更 新的指南中保留了MM标准的特点,也进一步制订了细致的组织学评估方案:①肿瘤病理类型相同,但位于不同肺叶(无N2、N3淋巴结转移和系统性转移);②肿瘤病理学类型相同,但发病时间不同(两次肿瘤发现时间间隔≥4年、两次肿瘤均无 系统性转移);③肿瘤病理学类型不同,或分子基因特征不同,或起源于不同原位肿瘤病灶。 1.2 综合病理学半定量分析 2013年Girard等提出,诊断MPLC时,除常规检测肿瘤结节大小和肿瘤的病理学类型外,还应对肿瘤进行综合病理学半定量分析,计算每一种病理学亚型的百分比,评估肿瘤病理学分级、细胞形态和肿瘤间质病理学特征。首先,评估肿瘤细胞是否包含一些罕见成分,如腺癌合并黏液、胶质、胎儿型、印戒细胞和透明细胞成分,鳞状细胞癌合并乳头状、基底样、透明细胞和肉瘤样成分;其次,观察 肿瘤间质的病理学特征,如是否发生胶原增生、炎性反应、淋巴样增生、坏死等。如果不同肿瘤结节的细胞学特征和(或)间质特征存在差异,则可诊断为MPLC。与传统MM标准相比,对肿瘤进行综合病理学半定量分析能更好地鉴别诊断MPLC和肿瘤肺内转移,从而评估患者的无进展生存期。该诊断方法被国际肺癌研究协会(IASLC)推荐使用。 1.3 肿瘤驱动基因突变检测 虽然,综合病理学半定量分析可提高MPLC与肿瘤肺内转移的鉴别诊断准确度,但检测通常需要由手术切除获取且行石蜡包埋的组织标本,而在冰冻组织切片和穿刺所得标本中往往难以进行,检测结果也不利于评估。因此,综合病理学分析联合肿瘤分子生物学特性的检测可进一步提高MPLC的诊断准确度,其理论基础为转移性肿瘤的病灶往往具有与原发灶一致的突变基因型,而MPLC患者不同结节之间具有相同基因突变的概率应该等同于不同个体肺结节发生相同基因突变的概率。Vignot等利用靶向二代测序分析发现,肺癌原发灶与转移灶之间的突变基因型一致率为94%,肯定了基因突变检测鉴别诊断MPLC和肿瘤肺内转移的作用。 肿瘤驱动基因EGFR、KRAS、BRAF和ALK是肺癌最常见的位点突变基因。进一步生存分析证实,基因检测定义的MPLC患者预后优于传统组织学诊断的T3、T4、M1a期患者,提示驱动基因突变检测用于诊断MPLC可能准确度更高,并且可为患者的手术方案提供依据,从而改善患者的预后。 1.4 其他分子标志物检测 肿瘤常见驱动基因检测对MPLC的诊断具有一定价值。然而,有学者指出,即使两个互相独立的肿瘤也可能存在突变基因型的交叉。因此,多项研究开始探索现代分子生物学检测分子遗传标志物技术在MPLC诊 断中的应用。Girard等通过微阵列比较基因组杂交技术分别对组织病理学判断为肿瘤肺内转移和 MPLC的肿瘤结节进行DNA拷贝数变异分析,结果发现,18%的基因组学结果与传统组织病理学诊断结果相悖。Murphy等利用融合基因位点技术检测肿瘤细胞染色体重排情况,在MPLC中未发现存在交 叉的基因重排,而在肿瘤转移灶中观察到存在与原发肿瘤一致的基因重排位点。Wang等在分析患者多发结节之间杂合性丢失(lossofheterozygosity)情况时发现,87%患者存在完全一致的杂合性丢失分布,提示为肿瘤发生肺内转移。二代测序(nextgenerationsequencing,NGS)又称高通量测序,是指能够在一次测试中对大量基因进行测序分析。近年来NGS技术也逐渐应用于诊断MPLC。Patel等通过对转移性肺癌结节标本行NGS时发现,肺癌原发病灶和转移灶具有高度一致的基因突变分布,而MPLC患者不同病灶处的肿瘤结节之间基因突变情况相互独立;经NGS分析认为,MPLC患者生存期显著长于肿瘤肺内转移患者。随后Roepman等在进一步比较NGS技术与肿瘤组织病理学检查在MPLC诊断方面的价值时发现,两种诊断方法得出的结果有33%不一致,多见于病理学检查提示肺内转移而NGS提示MPLC的患者。生存分析结果显示,基于NGS分析得出的结果能够更好地预测患者的生存期。 1.5 组织学与分子生物学联合诊断 随着分子生物学检测技术的进展,MPLC的诊断愈加精准,但仍不能仅依靠一种基因的突变状态来判断是MPLC还是肿瘤发生肺内转移,因为某些基因突变类型及其拷贝数扩增可能在肿瘤进展过程中发生改变。同样,单纯依靠组织病理学诊断也并非万无一失,在一些MPLC中也可能存在同一种常见的病理学亚型。因此,联合组织病理学诊断技术和分子生物学有望更好地克服单一诊断方法造成的误差。MansuetLupo等首先根据多发结节组织病理学类型是AIS或MIA,来判断患者罹患MPLC与否。随后,根据患者肺内肿瘤结节的分子学特征进行判断,即若具有相同的基因突变则判断为肿瘤的肺内转移,但若仅是 EGFR、KRAS常见基因突变型,还需根据肺组织病理学亚型进行判断。研究结果显示,联合诊断方法较传统肿瘤组织病理学诊断方法的准确度更高,从而可精准指导术后相关辅助治疗。 02 多原发肺癌的分期 为完善肺部多发实性结节或病变的术前检查,往往需行PET—CT和(或)头颅MRI、骨扫描等以排除肿瘤细胞远处转移,并通过胸部增强CT、支气管镜、纵隔镜等检查对纵隔情况进行评估。 国际肺癌研究协会(IASLC)的第8版指南,将肺部多发结节分为4种情况,分别制订了分期标准,并将第二原发肺癌和多灶性GGN严格归类于MPLC范畴。对于组织病理学确诊的第二原发肺癌患者,无论是同时性还是异时性,均应根据每一个肺癌结节情况分别划定TNM分期;若术后组织病理学检查结果提示为肿瘤肺内转移,则根据结节相对于主病灶的位置,判断该结节的分期属于T3(同侧肺叶)或T4(同侧肺不同肺叶)或M1a(对侧 肺)。对于CT检查表现为多灶性GGN的肺癌患者,多为伏壁型腺癌、MIA或AIS,T分期则以肿瘤的最大结节作为分期依据,随后在括号内标注GGN的个数(用“m”或“#”表示),并综合评估各结节的N和M分期。对于肺炎型肺癌,影像学检查多表现为磨玻璃斑片影伴实变,则根据肿瘤病灶大小或肿瘤在肺部的浸润情况进行分期,T3表示肿瘤为同一侧肺叶浸润,T4表示为同侧肺不同肺叶浸润,M1a表示为双侧肺浸润;若肿瘤为双侧肺浸润时,T分期则以肿瘤大小或同侧浸润的最大肿瘤作为分期依据。 近年来,研究发现结节的实性成分与肿瘤病 灶的病理浸润程度相关,是影响患者预后的主要因素。因此,IASLC的第8版指南制订的新分期,根据结节实性成分的大小评估患者的肿瘤T分期,即肿瘤的临床T分期主要以CT检查显示的结节实性成分的直径作为分期依据,病理T分期则以结节浸润成分的大小作为分期依据。 03 多原发肺癌的手术治疗 ACCP2013年的指南推荐,如果多个疑似肺癌病灶均以磨玻璃样成分为主,应首先考虑肿瘤为MPLC;如无肿瘤细胞的纵隔淋巴结转移,可在评估患者心肺功能后,尽可能地切除所有病灶,手术方案首选亚肺叶切除(证据等级为2C)。当多个病灶以实性结节或肿块为主时,且在充分评估患者纵隔和全身转移情况下,若术前检查提示为MPLC不伴肿瘤细胞的纵隔淋巴结和远处转移,或当检查结果无法证实结节是否为肺内转移,应考虑行手术切除病灶(证据等级为1B)。若在行主病灶切除术时发现存在次病灶,可在保证R0切除的情况下同时切除次病灶(证据等级为1C)。 目前对如何选择MPLC的手术方式尚无定论,病灶位置、患者心肺功能情况、术者经验是否丰富、麻醉医师水平的高低,以及术后护理方式等多方面因素均可产生影响。一项针对全球范围的调查研究发现,81%的外科医师倾向以肺叶切除术(针对主要病灶)联合肺段切除术(针对次要病灶)为主要手术方式。针对多灶性GGN的患者,有研究结果显示,仅主病灶与患者生存期相关,而是否存在残留结节、残留结节是否进展、有无新发GGN均与患者的预后无关。因此,手术切除范围应根据结节的具体位置确定,并优先考虑切除主病灶。如多个GGN处于同一肺叶内,可行多处局限性肺楔形切除术或者肺叶切除术;如多个GGN位于同侧的不同肺叶内,应根据GGN病变程度和位置,个体化设计手术方案,对主病灶行肺叶或肺段切除术,优势部位的次要病灶可考虑行肺段或局限性肺楔形切除术;如次病灶GGN位于对侧且考虑为非典型腺瘤样增生(AAH)或AIS,可建议患者密切随访。既往研究发现,以磨玻璃成分为主的多发病灶发生经淋巴结转移和(或)远处转移的概率极低,但切除后仍有复发的可能。因此,手术中需注意保留患者的肺功能,行亚肺叶切除并不影响患者的预后,是首选的手术治疗方式。 目前,关于病灶特征为实性结节的MPLC的处理已有相关共识,即在患者心肺功能允许的情况下行病灶的根治性切除。当病灶位于同叶肺内时,应行肺叶切除术;位于同侧肺不同肺叶时,在符合肿瘤学治疗原则的基础上,大病灶行肺叶切除术,小病灶行亚肺叶切除术。研究发现行肺楔形或肺段切除术并不影响患者预后,而行全肺切除术的患者预后欠佳,因此不推荐行全肺切除术。当病灶位于双侧肺部时,可同期或分期行肺段或肺叶切除术,手术方式主要取决于患者心肺储备功能,也与术者的经验和医院的诊疗水平相关。同期手术只需行一次手术且麻醉次数少,可避免因多次创伤造成的应激性损伤,但可能对患者肺功能的影响较大,且患者可因术后疼痛剧烈导致排痰困难而引起严重并发症。如果患者心肺功能储备充足、手术安全系数高,行同期手术时应先切除病灶范围较小的一侧,以确保之后的对侧手术能够安全进行;如同期手术存在风险,应先切除主病灶,在患者的身体情况允许时再行对侧手术。由于双侧肺叶切除可导致患者因术后残腔增加而发生相关并发症和支气管胸膜瘘,因此,需慎行同期双侧肺叶切除术。目前,已有经剑突下行胸腔镜同期手术切除治疗双侧MPLC成功案例的报道。在分期手术时,由于第一次手术造成创伤,往往需间隔6~8周的时间窗,对于患者来说,这是一种精神消耗。分期手术遵循的原则是先切除主要影响预后和分期晚的肿瘤,二 期再行对侧病灶切除术。针对双侧浸润性病灶,在行双侧纵隔淋巴结清扫和标本收集时,应特别注意保护附近神经组织(如膈神经和迷走神经),以免引起双侧膈肌瘫痪或胃瘫。对于已经接受过全肺切除术的异时性MPLC患者,因其术中和术后出现呼吸衰竭的风险较高,故不建议再行手术切除。 MPLC预后的危险因素包括肿瘤侵犯纵隔淋 巴结和T分期最高的肿瘤,而多发结节的个数,结节位置是否位于同侧肺,以及各结节的组织病理学检查结果是否一致对患者预后的影响,目前仍存在争议。目前,尚无研究证实辅助化疗可使MPLC患者生存获益,故是否选择辅助化疗,应根据患者的肿瘤分期,而非结节的个数。 结 语 综上所述,随着对肺部多发结节认知水平的提高,针对该疾病的诊断和治疗理念也经历了一些变革。目前的观点认为,单纯以不同病灶的组织病理学检查结果一致作为诊断MPLC的依据,存在一定的局限性。随着分子生物学检测技术的发展,通过分子遗传学(如驱动基因突变、杂合性丢失、克隆分析等)诊断MPLC的准确率显著提高;但该诊断方式也同样面临着挑战,如存在无法识别肿瘤细胞内在异质性等问题。故仍需进一步探索更为精准、简便和实用的诊断方法。准确判断多发结节病灶的性质对于明确肿瘤的分期和制订后续的治疗方案至关重要。当疑诊MPLC时,应根据患者心肺功能和结节病灶的影像学表现决定是全部切除或部分切除病灶,主要原则:行部分切除时,应切除主病灶;行全部切除时,应根据术者经验和医院的诊疗水平选择行同期或分期手术;对于高龄患者则应根据肿瘤浸润程度(尤其是AIS、MIA和伏壁样生长浸润性腺癌),综合考虑术后患者生存和生活质量获益程度,并参考多学科会诊的结果,慎重选择手术方案。随着靶向药物耐药机制研究的突破和新一代免疫治疗研究的进展,未来MPLC的首选治疗也不应局限于手术治疗,相信会有更为精确的MPLC诊断标准和更具指导性的治疗指南问世,以协助医师完善MPLC的治疗方案,并帮助患者改善生命质量。
奇静脉裂,也称奇静脉叶,是一种罕见的肺部解剖变异类型,发病率约为0.5%。它是肺一侧顶点的一个附加叶,在右肺更常见。在胚胎血管发育过程中,奇静脉不向中间移动,奇静脉弓极低。右肺尖向下压入右上肺,肺组织沿奇静脉发育。同时,奇静脉压迫胸膜,形成一个向下的深褶,称为奇裂隙。
重症肌无力(myasthenia gravis, MG)有4种基本治疗方法: ●对症治疗(抗胆碱酯酶药物) ●慢速免疫调节治疗(糖皮质激素和其他免疫抑制药物) ●快速免疫调节治疗(血浆置换和静脉用免疫球蛋白) ●手术治疗(胸腺切除术) 本专题将讨论用于胸腺切除术治疗MG。 概述 胸腺切除术治疗MG患者的依据与如下观察发现有关: ●胸腺可能在肌无力的发病机制中发挥作用。 ●多数有抗乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor, AChR)自身抗体的MG患者存在胸腺异常:60%-70%的患者存在胸腺增生,10%-15%的患者存在胸腺瘤[1,2]。 因此,在所有MG患者的诊断性评估中,均应包括胸部及纵隔的CT扫描或MRI。 胸腺瘤 — 无论MG的状态如何(如,全身型、延髓型及眼肌型),所有合并胸腺瘤的患者均应进行胸腺切除术。胸腺瘤的治疗包括完全切除术,如果不能完全切除,则加用放疗来缓解肌无力症状和预防肿瘤局部浸润[3]。 无胸腺瘤 — 对于存在AChR抗体的全身型MG患者,在无胸腺瘤的情况下,通常认为胸腺切除术有益[4-8]。有关胸腺切除术的一些未解决的疑问包括:适合进行手术的年龄,应在病程的哪个阶段进行手术,手术方式,胸腺切除在血清学阴性MG患者、肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase, MuSK)抗体阳性MG患者和单纯眼肌型MG患者中的作用。 疗效 多中心、评估者盲法试验MGTX的结果支持胸腺切除术对非胸腺瘤MG患者有益[8]。该试验纳入了126例全身型AChR抗体阳性MG且病程小于5年的研究对象(16-65岁,中位年龄约33岁)。该试验将研究对象随机分配至进行经胸骨胸腺扩大切除术加隔日泼尼松治疗,或单纯进行隔日泼尼松治疗。观察到如下结局[8]: ●3年中,胸腺切除术组与单纯泼尼松治疗组相比,前者的时间加权平均定量重症肌无力评分(分数越高代表肌无力越严重)更低(6.15分 vs 8.99分,估计差异2.85分,95%CI 0.47-5.22)。 ●3年内,胸腺切除术组对隔日泼尼松治疗的平均需求量显著更低(32mg vs 54mg,估计差异22mg,95%CI 12-32)。 ●胸腺切除术组需接受硫唑嘌呤免疫抑制的研究对象比例显著更低(17% vs 48%,估计差异31%,95%CI 16-47)。 ●胸腺切除术组因MG恶化而住院的研究对象比例显著更低(9% vs 37%,估计差异28%,95%CI 14-42)。 ●12个月和36个月时,胸腺切除术组实现临床表现极轻微(即,无MG所致症状或功能受限,但检查时可能发现某些肌肉存在一定程度的肌无力)的研究对象比例显著更高(12个月时:67% vs 37%;36个月时:67% vs 47%)。 在MGTX试验之前,人们对胸腺切除术治疗无胸腺瘤的AChR抗体阳性MG患者是否有益存在争议[9-11],但来自非随机研究的证据提示胸腺切除术与MG缓解和改善有关。 ●一项2016年的系统评价识别出了22项有关非胸腺瘤MG患者的观察性研究,结果显示,与保守治疗(即,药物)相比,通过胸腺切除术实现缓解的比值比为2.44(95%CI 1.91-3.12);通过胸腺切除术实现缓解的患者汇总比例为0.31(95%CI 0.25-0.37);对于保守治疗,相应比例为0.15(95%CI 0.12-0.18)[12]。两个治疗组均存在显著异质性。 ●一项关于分别接受和不接受胸腺切除术的MG同卵双胞胎的研究显示,在11年的观察期间,接受胸腺切除术的那名双胞胎在不使用免疫调节治疗的情况下取得了持久的临床缓解,而另一名拒绝胸腺切除术及免疫调节治疗的双胞胎仍存在双侧上睑下垂和中等严重程度的易疲劳性肌无力症状[13]。 ●在上文提及的2016年的系统评价中,一项回顾性研究纳入了395例非胸腺瘤MG患者,利用倾向评分平衡基线特征(如,年龄、性别、疾病严重程度、免疫抑制剂的使用),并选择了配对患者组:49例接受胸腺切除术治疗的患者和49例对照组患者[14];5年时,与对照组相比,胸腺切除术组实现缓解或MG表现最轻的可能性显著更高(21% vs 6%,HR 1.9,95%CI 1.6-23)。 胸腺切除术的益处并不是立竿见影的。1年缓解率小于20%,但经过7-10年,缓解率增至最高达50%[15-17]。 多数医疗中心普遍推荐对青春期至60岁的全身型AChR抗体阳性MG患者进行胸腺切除术,作为长期治疗方式[4-6]。 患者年龄和疾病严重程度 — 轻度、中度及重度MG行胸前切除术后的效果大致相当[9],但一项包含18项研究(均为回顾性研究)的系统评价结果提示,术前为轻度MG的患者在胸腺切除术后更可能获得缓解[18]。 虽然迄今为止没有一项研究确定了对非胸腺瘤患者施行胸腺切除术的年龄限制[9,16],但有观点认为年龄较大的患者胸腺退化的发病率较高因而胸腺切除术的效果不太好,胸腺切除术的风险可能超过潜在获益。因此,包括我们中心在内的大部分医疗中心都不对60岁及以上的患者施行胸腺切除术。然而,其他人认为高龄并非是严格的排除因素,并建议根据患者个体的风险与获益评估个体化对待[5]。虽然MGTX试验允许纳入年龄最高65岁的患者,但60岁及以上的患者很少。 血清学阴性肌无力 — 目前尚未确立胸腺切除术对无胸腺瘤的血清学阴性(AChR抗体和MuSK抗体均阴性)MG患者的作用。然而,大多数医疗中心建议,在具备与AChR抗体阳性患者相同状况(年龄、临床状况等)的前提下,可将胸腺切除术作为这类人群的长期治疗方式。一项针对这两组(AChR抗体阳性和阴性)患者的回顾性队列研究发现,在至少3年的随访中两组的胸腺切除术反应率相似[19]。 MuSK抗体阳性肌无力 — MuSK抗体阳性MG患者胸腺病变的发生率比AChR抗体阳性MG患者低得多,但罕见的合并胸腺瘤的患者例外。 现有证据并不支持胸腺切除术对MuSK抗体阳性MG患者的作用[4]。一项包含110例MuSK阳性MG患者的病例系列研究显示,40例接受胸腺切除术的患者术后状态与70例未接受手术的患者相当[20]。这一观察发现并不能排除胸腺切除术对患者有益的可能性,但包括笔者所在中心在内的许多医疗中心都不推荐MuSK阳性的非胸腺瘤MG患者进行胸腺切除术。 眼肌型肌无力 — 胸腺切除术对眼肌型MG的作用存在争议。虽然或许会像全身型MG患者一样获益,但一些医疗中心并不建议眼肌型MG患者进行胸腺切除[16]。其他医疗中心将胸腺切除术作为一种治疗选择,尤其是进行侵入性较小的经胸骨胸腺扩大切除术的中心(包括笔者所在的中心)。 手术方式 胸腺切除术的目的是在安全的情况下,尽可能多地切除胸腺组织。除了胸腺本身,纵隔和颈部的脂肪组织中也可能含有不等量的胸腺组织[21]。应采用可最大程度切除这种异位胸腺组织,同时避免伤及喉返神经、左迷走神经和膈神经的手术方式。 有4种手术方式: ●经颈胸腺切除术 ●微创胸腺切除术(如,电视辅助和机器人辅助的胸腺切除术) ●经胸骨胸腺切除术 ●经颈-胸骨联合胸腺切除术 这些手术均可切除胸腺,但在切除包膜外的纵隔脂肪组织和颈部脂肪组织的范围上存在差异。 目前没有令人信服的资料显示上述任何一种手术方式在治疗MG方面比其他方式的疗效或长期缓解率更好[22]。由于缺乏较好的证据,在胸骨切开术式是否优于侵入性更小的术式(如,经颈扩大术式或电视辅助术式)方面,目前尚未达成共识,该问题有待通过设计恰当的前瞻性试验明确。 ●胸骨切开术式(如,经胸骨胸腺扩大切除术或经颈-胸骨联合胸腺切除术)是许多胸外科医生及神经科医生的首选[15,16,23-25]。该术式可充分探查纵隔至颈部区域,从而完全切除所有的胸腺组织及相关的脂肪组织。 ●其他人主张“经颈胸腺扩大切除术”,该术式可以将术后疼痛对通气储备的影响降至最小[26,27]。采用该术式仅需短暂的住院时间(通常为1日),且手术瘢痕相对较小。该术式使用一个特殊的有柄牵开器来改善纵隔暴露和在其中进行的切除,且常常与纵隔镜联合使用。一些人认为该术式可能不能充分暴露整个胸腺,从而增加了胸腺组织残留的风险。然而,数项病例系列研究已报道了该术式可达到与经胸骨胸腺切除术相似的临床改善[17,27-29]。 ●单纯经颈胸腺切除术不能为手术提供充分的胸腺组织暴露,导致许多患者出现显著的胸腺组织残留,预后似乎更差[15,30]。目前已很少使用。 ●采用微创方式进行胸腺切除术(如,电视胸腔镜胸腺切除术或机器人辅助胸腺切除术)的并发症发病率和死亡率较低[15,31-36]。一项回顾性研究对电视辅助胸腺切除术与经胸骨胸腺扩大切除术进行了比较,结果发现,这两种术式在MG缓解率或良好预后方面的差异无统计学意义[35]。虽在技术上可行,但微创胸腺切除术与“完全性”经胸骨胸腺切除术相比的疗效有待更多临床研究来证实。 由于肌无力患者存在呼吸功能受损,其接受手术干预的风险通常很高,但采用现代技术可将手术死亡率控制在1%以下[9]。 虽然关于哪种术式治疗MG更有效尚存在争议,但侵入性更小的术式无疑比侵入性更大的术式并发症发病率更低且住院时间更短。例如,一项纳入95例MG患者的病例系列研究发现,与经胸骨手术相比,接受电视胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)的患者平均住院时间显著更短(4.6日 vs 1.9日)[35]。在另一项包含151次经颈胸腺扩大切除术的病例系列研究中,大部分手术无需住院过夜,且手术主要并发症发生率小于1%[37]。此外,避免切开胸骨的术式可避免胸骨切开术的潜在并发症。 手术时机 — 非胸腺瘤患者接受胸腺切除术的最佳时机目前还未确定。然而,如果可能,手术时机可能最好是在患者的MG得到合理控制情况下,且延髓和呼吸系统症状减至最轻时,以免出现围手术期问题。为了减少术后感染和切口愈合问题,在临床情况允许的前提下,将糖皮质激素剂量减至最低也有所帮助。 一些人提出,在病程早期进行胸腺切除术的效果更好。该观点的依据是发病后早期进行手术的缓解率高于发病后晚期进行手术。然而,疾病早期时,患者得到缓解的比率更高。因此,在病程早期进行任何干预都似乎比病程晚期进行效果更好[9,16]。尽管缺乏证据表明早期胸腺切除术益处,但大部分专家通常推荐在MG确诊的前3年内行胸腺切除术[4,6]。 围手术期注意事项 — 有时术后会出现一过性的肌无力症状加重。已报道了与术后肌无力危象或需要长期机械通气相关的数个因素[38-41],包括: ●术前呼气肌无力 ●术前肺活量小于2.0L ●术前有延髓相关症状 ●术前有肌无力危象病史 ●术前血清AChR抗体水平大于100nmol/L ●术中失血量大于1000mL 对于存在上述不良预后因素的患者,术后期应格外警惕。 对于术前有呼吸系统症状或延髓症状的患者,应在术前采用一种快速免疫治疗,即血浆置换或静脉用免疫球蛋白。这通常足以使患者顺利度过术后期。 在一般情况下,拟行胸腺切除术MG患者的手术指征、手术时机及术前术后管理应由外科医生与神经科医师或其他有MG专业知识的医生密切协作完成。 总结与推荐 ●重症肌无力(MG)有4种基本疗法:对症治疗(抗胆碱酯酶药物)、慢速免疫治疗(糖皮质激素和其他免疫抑制药物)、快速免疫治疗(血浆置换和静脉用免疫球蛋白)、手术治疗(胸腺切除术)。 ●胸腺切除术治疗乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性非胸腺瘤MG患者的依据与如下观察发现有关:胸腺可能在肌无力的发病机制中发挥作用,多数MG患者存在胸腺异常。所有合并胸腺瘤的患者均需进行胸腺切除术。 ●一项随机对照试验的结果显示,对非胸腺瘤AChR抗体阳性MG患者进行胸腺切除术可改善临床结局。此外,来自非随机研究的较早期数据显示,胸腺切除术使患者转为无症状性或实现无药缓解的可能性约增至2倍,其中胸腺切除术后5年时实现无药缓解的中位比率为25%-50%。然而,胸腺切除术的益处不是立竿见影的,胸腺切除术不是一种治愈性疗法。 ●胸腺切除术治疗MG的最佳时机尚不确定。然而,如果可能,最好在合理控制MG且延髓和呼吸系统症状极轻微的情况下手术,以免出现围手术期问题。 ●我们有关胸腺切除术的推荐意见如下: 如果可切除,无论MG的状态如何(如,全身型、延髓型、眼肌型),所有合并胸腺瘤的患者均需进行胸腺切除术。胸腺瘤的治疗包括完全切除术,如果不能完全切除,可通过放疗缓解肌无力症状并预防肿瘤局部浸润。 对于60岁以下的非胸腺瘤全身型AChR抗体阳性MG患者,我们推荐进行胸腺切除术(Grade 1B)。 对于60岁以下的非胸腺瘤全身型血清学阴性[即,无可检出的AChR抗体或肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)抗体]MG患者,我们建议进行胸腺切除术(Grade 2C)。 对于非胸腺瘤全身型MuSK抗体阳性MG患者,以及60岁及以上患者中的大多数,我们建议不进行胸腺切除术(Grade 2C)。 ●胸腺切除术对眼肌型MG的作用存在争议。 ●对于术前有呼吸系统症状或延髓相关症状的患者,我们建议在行任何手术之前给予一种快速免疫治疗(即,血浆置换或静脉用免疫球蛋白)(Grade 2C)。接受胸腺切除术的MG患者的围手术期管理应由外科医生与神经科医师或其他有MG专业知识的医生密切协作完成。 ●在无明显胸腺瘤的情况下,有几种不同的手术方式可供使用。胸腺切除术的目标是在安全前提下尽可能多地切除胸腺组织。这包括胸腺本身,以及前纵隔脂肪组织中任何潜在的包膜外胸腺组织。有关胸骨切开术式是否比侵入性更小的术式(如,经颈扩大术式或电视辅助术式)更好,目前尚未达成共识。
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