微创化是当今外科发展的趋势,以电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgeryVATS)为代表的胸部微创手术被广泛应用于胸部肿瘤的诊断和治疗,成为自体外循环技术问世以来胸心外科界的又一重大技术革命。全胸腔镜下肺叶切除术已成为治疗肺癌的新型手术方式。肺癌的胸腔镜下肺叶切除术具有微创、疲痕小和恢复快等优点。世界范围内的研究表明,对于I期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCLC)胸腔镜下肺叶切除加纵隔淋巴结摘除/清扫术能够达到与传统开胸手术相当的5年生存率。特别是近来随着手术机器人系统在胸外科的应用,从根本上解决了胸腔镜技术存在的局限,使胸腔镜在肺部肿瘤的外科诊断和治疗上达到了新的高度。 根据美国胸外科医师学会数据库的资料,美国第1例胸腔镜下肺叶切除术治疗肺癌是在1992年,此后胸腔镜下肺叶切除术占全美肺叶切除术的比例也逐年上升,2003年为5 %, 2006年为18 %, 2007年升至20 %。事实上,美国一些医院的胸腔镜下肺叶切除术比例早已超过了80 %。以McKenna为例,1992年完成了个人的第1例胸腔镜下肺叶切除术,至2003年其所开展的肺叶切除术有89%是通过胸腔镜手术完成的,2005年更达到94% 。因此有学者预测,至2011年美国境内将有80%以上的早期肺癌可通过胸腔镜手术予以完成。 全胸腔镜下肺叶切除术用于治疗肺良性病变或姑息治疗恶性病变的作用值得肯定,但在适应证的选择、淋巴结清扫范围以及并发症发生率和死亡率方面,仍存有一定争议。2006年发表的美国国家癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network NCCN)肺癌治疗指南中曾明确指出“VATS肺叶切除对于可切除的肺癌来说是一种可行的选择”,这意味着全胸腔镜下肺叶切除术的适应证已经基本涵盖了目前国际公认的肺癌外科治疗的适应证,因此全胸腔镜下肺叶切除术完全适用于IA~ IIB期NSCLC以及部分III A期肺癌,其安全性和优越性值得肯定。 1 胸腔镜发展历史 自Jacobaeus 首次介绍胸腔镜的临床应用以来,胸腔镜手术已有近百年历史。1910-1986年是传统胸腔镜阶段;1910-1922年胸腔镜被主要应用于肺结核的治疗;1922-1945年传统胸腔镜进入全盛时期,器械得到更新,内窥镜视野和清晰度提高,电凝设备也明显进步;1945-1986年传统胸腔镜技术处于停滞阶段,由于链霉素的应用,人工气胸疗法逐渐遭到淘汰,传统胸腔镜技术就此止步;1986年以后,电视内镜技术的发展给内镜外科带来了新的生机,人类首次将微型内镜摄像机与腹腔镜相连,完成了人体胆囊切除术,第2年这一技术便成为世界各国的常规手术方式之一。尤其是到了20世纪80年代末,内腔镜缝合切开器的应用给胸腔镜的第2次全面振兴提供了条件。现代胸腔镜的临床应用最早始于1992年,主要包括胸腔镜下肺叶切除术、胸腺切除术和食管肌层切开术等[}6-'0} 0 1992年由美国41家著名医院组成VATS协作组,开展胸腔镜手术医师培训,为胸腔镜手术经验的积累和疗效评估提供了良好的条件。目前,胸腔镜已成为一项比较成熟的手术技术。随着达芬奇Cda VinciTm)机器人手术系统的引进,其辅助全胸腔镜下肺叶切除术的优势必将得到更大程度的展现。 2 全胸腔镜下肺叶切除术的适应证和禁忌证 全胸腔镜下肺叶切除术对胸壁肌肉损伤小,无需撑开肋骨或只需轻微牵拉肋骨,因此可保持胸壁完整,减少胸膜乳连,减少出血和淋巴液的丢失,同时具有手术视野大、术后疼痛轻、镇痛药物使用剂量小、患者身体恢复快以及切口疲痕萎缩退化快等优点。 2. 1手术适应证 (1) I A和部分IQ A期NSCLC,肿瘤直径<3 cm,无纵隔淋巴结转移;(2> II A期NSCLC,肿瘤直径<5 cm,纤维支气管镜提示无中央支气管侵犯, CT提示肺门肿大淋巴结1一2枚且直径<1.5 cm; (3)肺转移癌需行肺叶切除者;(4 )胸膜无乳连,肺叶发育较好,肺裂发育完全,胸膜腔无乳连。然而手术适应证是相对的,具体应用时还需结合临床实际情况选择手术方式。手术方式的选择取决于手术操作者的经验。 2. 2手术禁忌证 ⑴中心性肺癌和纵隔淋巴结转移;(2胸腔内有严重或致密乳连者,包括严重的炎性病变和胸膜融合;(3 ) II B~III B期NSCLC}癌组织侵及主支气管或侵及肺动脉主干,肺门或纵隔淋巴结明显肿大;(4 )全身情况较差,肝肾功能和凝血功能紊乱,或不能耐受单肺通气;(5)进展期恶性肿瘤;(6)体积较大的肿瘤(直径>9 cm),包括良性肿瘤。 3 手术切口种类和常规手术方式 胸腔镜下肺叶切除麻醉采用双腔气管插管全身麻醉,单侧健肺通气。患者取健侧90度卧位,抬高腰桥,将术侧上肢悬吊于麻醉头架上。切除肺叶后再行患肺正压通气,使残肺充分膨胀,以免存在胸腔镜下难以辨认的局限性肺不张。手术切口一般包括一条长1.5 cm的胸腔镜光源切口,1 ~3条1.5 cm的操作套管切口或一条5 ~7 cm长的胸壁辅助小切口。 3. 1胸腔镜光源切口一般选择第8肋间腋前、中线之间。切口位置的选择因患者不同及所切除肺叶的不同而略有差异。 3.2操作套管切口一般选用1 ~3个,其位置可在胸腔镜探查胸腔后予以确定,以方便手术操作为原则。牵引器操作孔一般选择在第7,8肋间腋后线附近。 3. 3胸壁小切口小切口的位置一般选择在第5肋间或第4肋间的腋前、后线之间,另外可根据手术需要和切除肺叶的不同而定。小切口选择一般应遵循距离肺门较近的原则,减少胸壁肌肉损伤,使切口疲痕不发生增生挛缩。 3.4全胸腔镜下肺叶切除术的手术方式在单肺通气情况下,于胸腔镜下分别结扎血管和支气管以完成肺叶切除。于腋中线第8肋间置入30度胸腔镜的5 mm套管,于腋中线第6肋间作一条长2 cm的切口。通过切口置入卵圆钳,将肺向后牵拉以暴露肺静脉。如果行上叶切除,则正对上肺静脉作一条辅助切口;如果行中叶或下叶切除,则下移1个肋间。切口起于背阔肌前缘,长约4 ~6 cm。某些患者须在听诊三角处再作一条长1 cm的切口。术者立于患者前方,行中叶或上叶切除时,自处理肺静脉开始,从前向后处理肺门。机械闭合血管之后,以机械闭合器分离肺裂。行下叶切除时,先处理下肺韧带,然后机械闭合肺静脉。找到肺动脉后,用Metzenbaum剪在肺动脉表面修剪出一个平面,而后机械分离肺裂以暴露肺动脉。一般选择解剖性肺叶切除法,即采用肺动、静脉和支气管分别处理的办法,较细的肺动脉可用标准型号血管钳进行双重处理,较大的肺动脉则以结扎法或用Endo-GIA进行处理。肺静脉处理原则基本与肺动脉处理相同,由于肺静脉粗短且管壁较薄,因此在进行分离和处理时应仔细。随后将标本放入标本袋内,经小切口取出,然后行淋巴结清扫或活检。上叶切除放置上、下两根胸腔引流管,下叶切除放置下胸腔引流管,均经胸腔镜孔或操作孔置入。上胸腔引流管可沿肺外侧上行置于胸顶,放置胸腔引流管应在胸腔镜直视下进行。在胸腔镜直视协助下,关闭胸膜和肋间肌,再依次缝合胸壁组织,最后缝合套管切口。常规的术前检查应包括:肺功能检查、胸部CT和PET。除PET和CT检查结果为IA期的患者,其余均应接受纵隔镜检查。 4 术中失血风险和术后疼痛 手术中最危险的步骤是肺血管的处理,术中解剖和处理肺血管时都可能发生意外损伤,引起术中大出血。大出血原因包括:(1)病例选择不合适,例如患者血管周围乳连严重,或炎症控制不良致使血管壁变脆,或肺裂不全和肺门解剖困难等;(2操作不当,例如术中未及时发现变异血管而未予以相应处理,或解剖血管技术不当而损伤血管等。一旦发生意外损伤出血,不能用血管钳盲目钳夹止血,以免加重血管损伤。若损伤较轻,肺门解剖结构清晰,出血部位和血管损伤情况较为明确,可及时吸尽周围血液,然后经胸壁小切口用无创血管钳控制出血,再酌情进一步处理。若出血量大,且肺血管损伤和肺门解剖结构不清时,应立即经小切口用纱布压迫出血点进行有效的暂时止血,同时及时转为开胸手术。 Sugiur。等[[16〕进行的一项非随机对照试验比较了22例行全胸腔镜下肺叶切除术和22例行开胸肺叶切除术的患者的情况,结果发现2者的并发症率和死亡率差异无统计学意义。Demmy等的研究表明,与开胸手术相比,胸腔镜下肺叶切除术的失血量较小。全胸腔镜下肺叶切除术与开胸手术相比较为安全。关于全胸腔镜下肺叶切除术中出血控制的问题,在一项对1 578例全胸腔镜下肺叶切除术患者进行的研究中未发生术中出血。由此可见,发生大出血的风险非常低。 全胸腔镜下肺叶切除术的优势包括与开胸手术相比,胸腔镜下肺叶切除术患者的住院时间较短,胸导管留置时间较短以及恢复术前全部活动所需时间较短;胸腔镜术后3周的疼痛发生率显著低于开胸手术[Cn7。因此,有学者认为全胸腔镜下肺叶切除术可减轻患者疼痛,使患者更快得到恢复,尤其是那些虚弱的患者以及高风险患者可以从中获益。全胸腔镜下肺叶切除术的手术、实验室检查和住院费用较低,术后疼痛均有所减轻。Giudicelli等进行的一项前瞻性随机对照试验比较了全胸腔镜下肺叶切除术和Muscle-Sparing开胸肺叶切除术,结果显示前者的术后疼痛显著减轻。与此相反,Kirby等进行的一项随机对照试验显示,术后疼痛差异无统计学意义。5 术后常见并发症及其处理 胸腔镜下肺叶切除术后的并发症与开胸肺叶切除术基本类似,但发生率明显较低。术后并发症处理与开胸手术的处理原则基本一致。术后将患者常规送入重症监护室接受监护治疗,鼓励患者咳痰,并吸痰,以减少并发症的发生,胸腔镜手术后发生并发症很少。Krasn。等等报道了348例胸腔镜手术后的并发症发生率仅为4%,主要包括持续肺漏气、低氧综合征、感染和Horne:综合征,远期并发症包括恶性疾病的医源性播散和慢性疼痛。 5. 1肺部并发症(1)持续肺漏气,胸腔镜手术后最常见的并发症是持续肺漏,可导致皮下气肿和气胸等。与术后肺漏气相关的危险因素包括肺气肿、肺尖部肺大疤性病变、吸烟和激素用药等。处理原则是部分切除胸膜以减轻对正常肺组织的牵拉,避免手术胸膜残腔的存在。(2)低肺综合征是指单肺通气后气道分泌物增加,发生肺不张和肺炎等,可发生于一侧或双侧肺,在插管出血患者中较为多见。处理原则是早期有效清除气道分泌物,加强术中气道吸引,术后及时清除呼吸道分泌物和积血等。对术后无法自主排痰的患者,可行微创气管切开。 5.2感染感染是所有外科手术后均可能发生的并发症。胸腔镜手术后的感染包括局部伤口感染、肺部感染和脓胸。多数报道指出胸腔镜手术后的感染发生率<1%。处理原则是合理使用抗菌药物以及对症治疗。5. 3恶性病变播散目前对于恶性病变播散的发生率尚无明确报道,但有报道指出胸腔镜手术后会发生切口、切割缝合线以及壁层和脏层胸膜的肿瘤播散。处理原则是标本取出后应迅速置于无菌标本袋中,由此可以减少伤口的肿瘤播散和种植。术后用大量无菌水冲洗胸腔可以减少胸膜腔的肿瘤播散和种植。 5.4慢性疼痛无论是开胸手术还是胸腔镜手术均会引发术后慢性疼痛。文献报道术后慢性疼痛的发生率为10%-40 %,其中2%~4%的患者对慢性疼痛难以忍受。Landreneau等报道,胸腔镜手术与开胸手术相比,前者可能会减轻术后1年的伤口疼痛及肩功能障碍,但2者比较差异无统计学意义。胸腔镜手术可以造成局部胸壁组织的损伤,从而引起术后慢性疼痛。处理原则是采用直径较小的胸腔镜和可以弯曲以及带有角度的手术器械,在放置套管和手术器械时宜谨慎小心。 5.5胸壁肺疝Hause:等报道了2例接受胸腔镜手术的患者,术后1年发生胸部切口肺疮。患者咳嗽时,肺组织自胸部切口处脱出,可能系术后伤口愈合不佳以及患者全身状况较差所致。处理原则是术后加强无菌管理,适当补充蛋白质和维生素,改善伤口血供。 正确选择手术适应证是预防胸腔镜手术并发症的最好方法。对术中因双腔管插管、单肺通气、胸腔内肋间神经阻滞和心律失常等原因造成的并发症,应予以重视并进行积极的对症治疗。胸腔镜技术的升级和手术新方法的应用,将有助于减少和预防胸腔镜手术相关并发症。 6 远期生存质量 远期生存质量是评价手术方式是否合理的最重要标准。目前对于肺癌胸腔镜手术生存质量的报道主要是对单中心经验的总结。对于早期肺癌行胸腔镜手术治疗而言,大多数学者持支持意见。Kaseda等报道I期肺癌行全胸腔镜手术的4年生存率为94 %,优于文献报道常规开胸手术的生存率。Ohtsuk。等统计了106例临床I期NSCLC胸腔镜手术情况,临床I期患者的3年生存率为93 %,而术后病理分期为I期的患者3年生存率为97 % ,3年无瘤生存率在临床I期和病理I期的患者中分别为79%和89%。 Lewis等报道,肺癌胸腔镜术后患者的生存率为86 %,平均生存时间为18. 6个月。Sugiur。等指出,全胸腔镜下肺叶切除术后患者5年生存率为90 %,而开胸肺叶切除术后的5年生存率为85% (P=0. 74)。 McKenn。等报道,全胸腔镜下肺叶切除术后的5年生存率为72% o。 Walke:等报道,全胸腔镜下肺叶切除术后的5年生存率为77.9%。由此可见,胸腔镜下肺叶切除术后肺癌患者的生存率与开胸手术的相同。 胸腔镜下肺叶切除术患者肺功能受损较少。一项非随机对照研究表明,胸腔镜下肺叶切除术患者术后7d和14 d的氧分压、氧饱和度、第1秒用力呼气容积和用力肺活量均较开胸手术患者好。 Demmy等报道,胸腔镜下肺叶切除术患者可较早恢复术前活动状态。Sugiur。等报道,胸腔镜下肺叶切除术患者术后恢复术前活动状态的时间要明显短于开胸手术组,胸腔镜组患者术后疼痛也较少,且胸腔镜组患者对术后疲痕大小的满意率也较高。胸腔镜下肺叶切除术后的肩关节功能阻碍较开胸手术显著减少。全胸腔镜下肺叶切除术的住院时间较传统开胸手术短。 7 全胸腔镜手术存在的不足及发展方向 目前,全胸腔镜手术仍处于不断地发展和完善之中,因此还存在一些不足,这些不足限制了全胸腔镜手术的适应证,主要表现在如下7个方面:(1)胸膜乳连严重不易切除;(2)炎症组织或淋巴组织包裹肺门和肺叶血管,不易切除;(3)小而深的病变不易切除;(4)肺叶牵拉困难;(5)胸腔内大出血不易控制;(6)缺少有效工具,手术视野图像不稳定,实施精细操作困难,难以控制肺动脉;(7 )技术的复杂性以及较长的学习时间。 此外,有少部分学者对全胸腔镜手术也持怀疑态度,主要表现在如下5个方面:(1 >对手术缺乏多中心、大样本、长时间的研究及有效评估;(2>无法减轻胸腔内疼痛;(3)肺萎陷时间过长;C4}不能缩短住院时间;C5}微创标本取出困难。 将机器人手术系统引入胸腔镜手术中,可以从根本上解决全胸腔镜手术目前存在的局限。机器人辅助全胸腔镜手术是未来全胸腔镜手术的主要发展方向[Cze, zs 7。机器人辅助全胸腔镜下手术视野图像更加清晰稳定,减轻了术者的视觉疲劳,缩短了操作时间,保证了手术的安全性,提高了内镜下精细操作的能力,使得全胸腔镜手术可在深部及复杂的手术空间内进行,进一步减少了术中出血和淋巴液的丢失。手术间人员数量和走动的减少,控制了污染空气的流动。机器人辅助全胸腔镜手术与传统全胸腔镜手术的比较见表。 今后需要开展前瞻性对照研究以进一步积累经验,以验证治疗效果,尤其需要加强全胸腔镜下肺叶切除术的多中心、大样本、长期研究。不断完善全胸腔镜下肺叶切除术的手术技巧,减少不必要的创伤,扩大其手术适应证。通过集中多学科专业优势对肺癌开展综合治疗,以提高其治疗效果。 8 小结 综上所述,全胸腔镜下肺叶切除术与同分期肺癌的传统开胸肺叶切除手术相比,两者之间在治愈率、术后并发症、肿瘤复发率和生存率等方面差异无统计学意义,全胸腔镜下肺叶切除术具有传统开胸手术所没有的独特优势。全胸腔镜下肺叶切除术的术后长期生存率与传统开胸手术的生存率相同,患者的生存质量较传统开胸手术的高。全胸腔镜下肺叶切除术的微创对机体带来的非感染性炎性反应较传统开胸手术轻,术后并发症和肺功能恢复均优于传统开胸手术,有利于肺癌患者的康复。尤其在全胸腔镜手术领域中引入机器人手术系统后,可以通过机械手模拟出比人手活动度更大、操作更精细的动作,机械手可以在胸腔内完成复杂的游离、结扎和切除等动作,而手术操作者可以通过辅助高清晰度三维影像系统,直接控制和观察胸腔内机械手的操作情况和病灶情况,真实感极强,符合胸外科直视的习惯。该系统可以将图像放大10倍以上,达到彻底清除肿瘤组织和淋巴结的目的,同时保留正常结构。新一代的达芬奇系统共有4只机械手,进一步增加了全胸腔镜下肺叶切除术的可操作。全胸腔镜下肺叶切除术可完成解剖意义上的肿瘤彻底切除和淋巴结清扫,并发症率和死亡率低,术中出血及切口复发风险小。随着全胸腔镜下肺叶切除术手术方法地不断改进,以及更多更精密的手术器械被投入临床应用,全胸腔镜下肺叶切除术的并发症率会进一步下降,术后肺癌的生存率将进一步提高,手术适应证范围将继续扩大,全胸腔镜下肺叶切除术必将成为肺部肿瘤外科治疗的主要手术方式。
1 乳腺癌内分泌治疗机制 正常乳腺上皮含有多种激素受体,如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和雄激素受体等。乳腺癌可分为含有ER、其生长发展受激素环境影响的激素依赖性肿瘤和不含ER、其生长发展不受激素环境影响的非激素依赖性肿瘤两类。内分泌治疗的机制是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌环境,使肿瘤细胞增殖于G0 /G1 期,从而达到临床缓解。与联合化疗相比,内分泌治疗有以下优点(1)只要患者选择得当,疗效并不比化疗差;(2)毒副反应较轻、较少;(3)患者生存质量较好。乳腺癌的内分泌治疗在肿瘤内分泌治疗中最为成熟也最有成效。 2 乳腺癌内分泌治疗的适应证 在内分泌治疗中,适时的最佳方案的选择为目前研究的热点。一般认为,ER阳性乳腺癌患者辅助治疗可考虑内分泌治疗。患者年龄>35岁、ER阳性或生存期相对较长(>2年)、骨和软组织转移及其它不适合化疗的转移乳腺癌病例,优先采用内分泌治疗。毫无疑问,绝经后患者对内分泌治疗的效果比绝经前好,因而月经情况是预示内分泌治疗的重要因素之一。但部分学者建议,如果肿瘤生长不快,并且对患者的生命未构成威胁,则对绝经前患者应至少试用一种内分泌治疗。 3 乳腺癌内分泌治疗的疗效预测 乳腺癌内分泌治疗的疗效与以下因素有关(1)患者的月经状态;(2)乳腺癌细胞是否依赖激素,即雌激素、孕激素受体情况;(3)全身状况,包括年龄、一般状况、淋巴转移情况、肿瘤大小、生长速度、分化程度等;(4)其它生物标记物,如表皮生长因素受体(EGF-R)、c-erbB2、P53、Ki67、Bcl-2、SPF、ps-2等。乳腺癌内分泌治疗的疗效预测主要决定于ER和PR,约有2/3原发或转移乳腺癌含有ER,另1/3癌瘤中ER消失或不存在,其机制尚不清楚。1979年激素受体检测指导内分泌治疗已作为一种标准方法沿用至今。ER(+)的转移性乳腺癌内分泌治疗缓解率50%~70%,而ER(-)者低于10%,McGuire发明了ER的生化测定方法,并发现内分泌治疗的反应性与肿瘤ER含量相关,另外,2neu(C-erBb-2)也是一种重要的预测因子,大量研究表明Her-2nen过度表达与内分泌治疗和化疗耐药有关,患者预后不良。 4 乳腺癌内分泌治疗的药物 内分泌治疗的目的是降低或消除体内雌激素水平,抑制乳腺癌细胞的生长增殖。主要有去势治疗(卵巢切除术、肾上腺切除术和垂体切除术)和药物内分泌治疗方法。 4.1 卵巢切除 可以通过手术或放疗获得。卵巢切除后(外科去势或放疗去势),患者可产生一系列的并发症,如闭经、骨质疏松、血脂增高、心血管疾病的发病率增加。 4.2 内分泌药物 一般认为,ER阳性乳腺癌的辅助治疗可首选内分泌治疗。目前临床应用最多的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素类、孕激素类、芳香化酶抑制剂和甾类药物。 抗雌激素类药物 三苯氧胺(TAM)是目前最常用的抗雌激素类药物,它与雌二醇竞争受体形成的TAM受体复合物可以降低癌细胞活性,使肿瘤细胞停留于G0 /G1 期,减少S期细胞的比例。TAM在大约1/3的非选择性乳腺癌患者中可产生一定效果,在性激素受体阳性的患者中有较高的反应率,故TAM是原发性乳腺癌的ER(+)患者辅助治疗的首选药物。TAM能抑制作为细胞内增殖因子信息传导通路中重要组成部分的蛋白激酶,并通过细胞内生物代谢旁路,达到抗肿瘤的目的。此外,TAM作用于生长因子,抑制肿瘤血管新生,诱发TGF-β,降低血清TGF水平;前者不管受体情况如何,均能抑制所有肿瘤细胞的生长,后者具有促进乳腺癌细胞增殖分裂的作用。另外,TAM还能促进IL-2的生成,提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。三苯氧胺主要作用于(1)乳腺癌多发转移ER阳性患者可有50%~60%的疗效,ER阴性患者5%~10%的疗效;(2)乳腺癌术后辅助治疗,特别是ER阳性绝经后患者,疗效优于化疗或者与化疗效果相当;(3)乳腺癌术后,服用TAM可降低对侧乳腺癌发生率;(4)乳腺癌高风险妇女,服用可以预防或减少乳腺癌的发生。临床用药一般为20~40mg/d增加剂量不增加疗效反而增加副作用。其治疗时间以5年为佳,但也有建议使用5年以上者。疗效决定于原发癌对激素的敏感性,而与剂量关系不大。腋窝淋巴结阴性乳腺癌,分析结果提示,服用TAM患者的预后好,是一个OS的独立预后因素。TAM具有微弱的雌激素样作用,其副作用主要是影响子宫内膜,据Cohen等报道主要有子宫内膜息肉、子宫内膜增生和子宫内膜癌等。长期服用TAM有它的益处:绝经后妇女骨密度下降速度减慢;降低总胆固醇及低密度脂蛋白,从而降低心血管疾病的风险。抗雌激素类药物法奔通(Toremifen)是TAM的诱导剂,一般用量为40mg/d,使用于绝经后乳腺癌患者。有报道称它是唯一在TAM治疗失败后仍有效的药物。在三期临床试验中有效性已得到证实,有望成为继TAM后的二线治疗药物。 孕激素类 孕激素(甲孕酮,MPA,甲地孕酮,MA)主要通过抑制垂体前叶分泌PRL、LH、FSH长期影响雌激素,并可抑制ER在细胞核内的积聚发挥抗癌作用。在乳腺癌中孕激素用于:(1)复发转移乳腺癌的解救治疗;(2)与化疗合用以提高疗效,减少化疗不良反应;(3)改善一般状况,治疗恶病质。孕激素疗效与激素受体的关系比其他内分泌药物弱。ER和PR均阳性者有效可达50%。但ER阴性者也有20%~30%的有效率。对骨转移患者,其疗效及止痛效果优于TAM。长期服用孕激素可出现阴道出血、水钠潴留、库欣综合征、过度肥胖以及血糖升高等不良反应。MA常用剂量为160mg每天口服1次,或80mg每天2次。MPA500~1000mg,每天1次或分2次口服。 芳香化酶抑制剂 芳香化酶是细胞色素P450酶的一种,广泛存在于卵巢、肌肉、肝脏和肿瘤组织中,是催化雄激素转化为雌激素的关键酶。绝经前妇女雌激主要有卵巢产生,而绝经后主要由肾上腺分泌的雄激素经芳香化而成。芳香化酶抑制剂已取代了晚期乳腺癌肾上腺切除术,成为晚期乳腺癌的一种有效措施。(1)非选择性芳香化酶抑制剂。这类药物非选择性地抑制肾上腺皮质功能,具有“药物性肾上腺切除术”作用。氨鲁米特(aminoglutethimidun,AG)又称氨基导眠能,为第一代芳香化酶抑制剂,在进展期乳腺癌中第一个被广泛应用。但由于AG非特异性阻断肾上腺功能,而导致较多的不良反应。如头晕、嗜睡、疲倦、恶心、食欲不振、皮疹,严重者出现剥脱性皮炎。AG临床用量为500~000mg/d加40mg氢化可的松。临床证每日500mg,加20mg氢化可的松不良反应明显减少,可作为常规用量。(2)选择性芳香化酶抑制剂。这类药物选择性强,不良反应少,而且不需服用氢化可的松。①兰特隆(tane):是新一代芳香化酶抑制剂。该药不影响体内LH、FSH和TSH,般用量为250mg,肌肉注射半月1次。②瑞宁得(Anastrozole):为另一高选择性芳香化酶抑制剂。瑞宁得比MA的耐受性更好,水肿、体重增加的发生率更低,很少有患者因不良反应而停用药。一般1mg每天1次,此剂量通过临床验证。③来曲唑(Letrozole)作为一种晚期乳腺癌治疗的国际多中心研究项目,目前正在进行之中。来曲唑每日0.5~5mg,能使绝经后复发转移乳腺癌患者血中雌二醇、雌酮水平降低75%~95%。此药已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。 促性腺激素释放激素类物(LH-RH) 绝经前妇女雌激素主要由垂体促性腺激素控制的卵巢分泌,而垂体又由下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)控制,GnRH的类似物与受体结合后抑制性激素分泌,使性激素水平达到绝经后水平,有“内分泌药物去势”的作用。有研究表明,乳腺癌细胞有GnRH受体,GnRH类似物可与之结合,直接抑制细胞生长,这类药物还可对ER阴性乳腺癌患者有一定的缓解率。常用LH-RH类此物有:(1)戈舍瑞林(Goserelin,Zoladex):3.6mg,肌肉注射,每4周1次。(2)亮丙瑞林(Leupeolide):1mg皮下注射或7.5mg包裹体针剂肌注每4周1次。10周内闭经率100%。(3)抑那通(nantone):3.75mg皮下注射,每4周1次。(4)丹那唑(Danazol):为睾丸素衍生物,但无明显雄性化作用,是垂体分泌促性腺激素的强抑制剂。常见不良反应为面部潮红,消化功能紊乱和体重轻度增加。临床用量:100~200mg/次,每天3次,用药4周可导致闭经和循环FSH明显下降,以及LH、孕激素和雌二醇下降,晚期患者有效率20%~30%。根据《NCCN1999版乳腺癌治疗规范》,内分泌治疗在0~IV期乳腺癌治疗中均有其重要地位。它是非浸润性乳腺癌的最重要的治疗手段之一,在非转移性乳腺癌辅助治疗中不低于化疗的价值,在转移性乳腺癌治疗中应有优先地位。总之,内分泌治疗随着规范的综合治疗应具有瞩目的地位。
乳腺钼靶片上的钙化初看起来就像是底片上的小灰尘。这些超微的钙化,有时是癌症或癌前病变的征象,因此放射科医师总是在报告中详述x光片显现的任何超微钙化。不过也无须因此恐慌,80%的钙化与癌症无关,只是正常的乳房损耗结果。随着年龄增长钙质由骨骼中溢出,可能出现在动脉,导致动脉硬化:或在关节处,造成关节炎。大多数乳房中的超微钙化不会导致任何问题(身体中出现这种钙质,与食用多少钙质并无关联)。 分辨哪种钙化是坏的,哪种是无害。我们可以从它们的形状、大小以及数量的多寡,如果它们非常细小、繁密地聚集在一起,且数量很多,癌前病变的机会就很高;如果它们散布在整个乳房,就比较可能是良性的。 癌前变化发生在乳管内,乳管本身非常小,只有繁密聚集而且非常小的钙质才能存在乳管中。乳房x光片上看到的大块钙质,不可能塞入乳管系统中,因此可以判断它们是良性的。通常是老的纤维囊肿,从十多岁时就已经存在,日久经年的消褪后质地变软,而且较不浓密,最后变得钙质化。如果它们在血管内钙化,就会使血管老化变硬。 若无法立即从x光片做判断,医师通常会在6个月后再安排一次乳房x光拍摄。如果是癌前病变造成的,将可发现更多的钙化点,或是钙化形状、尺寸的改变,否则几乎可以断定为良性。 虽然如此,还是有某些癌前变化的钙化不会快速成长或变化,因此无法从第二次的乳房x光片中发现。但医生有时还是会根据钙化的形状、大小以及数量等特点建议手术。
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