2017-06-01人民日报 本文专家观点: 中国工程院院士孙燕 中国工程院院士郝希山 为何很多癌症一发现就是晚期? 第一个重要的原因是,病人的“讳疾”心理。有病不愿意去信去看。 第二个重要因素是,癌症的早期症状与很多普通疾病相似,容易被忽视。 第三个重要因素是,忽视平时对肿瘤的预防。这点最重要! 中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科主任医师孙燕曾经提到: 我是个有肿瘤家族史的人,也早就跨入了老年人的行列,如今已经是“80后”了,按说是肿瘤高发人群。 不过至今肿瘤还没有入侵成功,而且,我可以自信地说,哪怕出现了问题,那也肯定是早期,通过积极治疗,也是能够控制的。敢这么自信,就是因为对于防癌知识,我不仅仅是知道,而且能够身体力行。 目前的科普信息并不难获得,随便问个非医务工作者,对于一些防癌知识也能知道很多。但近年来我国的癌症发病率还在不断上升,有一个重要原因就是很多人对于防癌知识只是口头说说,没有真的做起来,执行力度可是差了一大截。 战胜肿瘤君,最好的方法就是让它别找上门来,能够“不战而屈人之兵”。也就是要重在预防! 远离肿瘤,做好这10点 1能不气就不气 生气、郁闷就会导致情志失调,在中医看来,情志失调很容易引起肝胆失和、肝郁等问题。如果肝胆失和,疏泄不利,那我们的身体就会出现各种问题,积攒得多了,甚至有可能引来癌症。 中医博士罗大论提到,有几位外地的朋友托我去找医院的某老中医看乳腺癌,这位老中医的号都挂到几个月以后了,真没想到患乳腺癌的人现在如此之多。其实,这个病和肝气不舒有着直接的关系,这个病的增加,和我们压力大有很大的关系,家庭的、工作的压力都会导致女性的情绪不稳,最后积攒在一起,就会致病。 2不用营养品防癌 “我坚决反对用营养品防癌。”中国工程院院士郝希山表示,“不光在中国,在世界各地都有各种各样的营养品宣称有这样那样的防癌作用,但这些都可能只是在细胞培养时或动物身上有一定作用。据我所知,至今还没有一个营养品、保健品真正地通过循证医学的对照研究证明,在人身上确实能够防癌。” 只有合理膳食才能有效地预防癌症发生,此外就是多吃蔬菜和水果,但不包括泡菜、腌菜。 3坚持回家吃饭 中国人喜欢在饭桌上谈事的陋习导致了很多人长期饮食无规律,越是社会上所谓的成功人士,越是难得回家好好地吃一顿饭。 饮食不规律,饭局上的烟、酒以及不知不觉过度饮食,使我们的肠胃始终处在受损状态,再加上体重超标,长期下去就可能诱发癌变。远离癌症,从回家吃晚饭做起。 4不吃油炸食品 防癌一定要避免吃过多的高脂、高盐、高糖的食物。油炸作为一种极不健康的烹调方式,受到了多位肿瘤专家的抨击。因为长期吃油炸食品会诱发肠癌、胰腺癌等消化道肿瘤。 说起油炸食品,孙燕回想起了他年轻时在美国工作时一位教授的做法。这位美国的教授极其反对吃油炸食品,自己是一口都不吃,看见别人吃也会马上去阻止。这也让他养成了不吃油炸食品的习惯。 5远离剩饭剩菜 中国的部分老人有个习惯,常常是家里的剩菜剩饭全给包了,过去条件不好时是这样,现在生活好了,一些家庭还是这样。然而,很多人都不知道这一不良习惯可能诱发胃癌。隔夜菜和霉变腐烂的食物里亚硝酸盐含量较高,长期食用,亚硝酸盐就会在身体里日积月累,积累到一定程度,就会诱发消化道癌症。 6能瘦就别胖 越瘦的人得上癌症的机会越小,这是全球21位科学家基于对患癌人群和健康人群历经5年研究后提出的十大防癌建议中的第一条内容。 在孙燕院士看来,饿着要比撑着强、瘦的要比胖的好。因为肥胖可能为多种癌症埋下隐患,特别是平时摄入较多动物脂肪、红肉以及喜欢吃煎炸食物的人更要适当控制自己的胃口来减少患癌风险,比如肠癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌等都与肥胖有关。 7每年两次体检 早期发现肿瘤最主要的一个途径就是一年体检一次,但与大家不同的是,孙院士却额外给自己增加了一次体检——每年全身查体两次。 “我这样做,原因是有的肿瘤隐蔽性比较高,偶然一次体检未必能发现。比如,早期肺癌可能只有一半患者是通过胸片、X线、痰液被发现的,增加体检次数可提高早期发现肿瘤的机会。” 8坚决不吸烟 吸烟与肺癌有关,同样也是鼻咽癌发病的主要因素。目前的研究显示,长期吸烟的人更容易患鼻咽癌,因为烟焦油中含有多种致癌物质和促癌物质,当烟雾被吸入时,这些致癌物就可能附着在鼻咽部,经长期慢性刺激会诱发癌变。 9远离不良习惯 不少肿瘤,可以说是被自己不良的生活习惯“诱发”出来的。比如过多食用高脂饮食、喜欢吃肉、不吃蔬菜就容易诱发出越来越多的肠癌患者;吸烟人增多则会导致很多无辜的“二手烟”肺癌患者;性生活混乱、感染HPV(人乳头状病毒)则使得宫颈癌发病上升——然而,这些不良因素完全是可以控制的。 另外,胃溃疡、慢性萎缩性胃炎、慢性肝炎、宫颈糜烂等疾病,就是我们常说的“癌前病变”,如不及时处理,在这些病变的基础上非常容易发展为癌症。因此,如果已查出上述癌前病变,一定要早治疗。 10学会没心没肺 在丰富的诊治经验后,孙燕院士发现,癌症患者都有着相同的一个诱因——压力大、长期抑郁、过分忧虑、勾心斗角。一个研究发现,长期不良情绪会使人体产生应激反应,过强的应激反应就会降低人体免疫力,使癌细胞有可乘之机。 现在的生活节奏快,每个人背负的压力都不小,建议大家不折腾、不钻牛角尖,凡事都想开点,做个没心没肺的人,因为精神愉快、身心健康确实能给你一个好的身体。 肿瘤十大早期征兆 世卫组织曾提出恶性肿瘤的“十大”早期征兆: 1、身体任何部位,如乳腺、皮肤、唇舌或其他部位有可触及的硬结或不消的肿块; 2、疣或黑痣有颜色加深、迅速增大、瘙痒脱发、溃烂或出血等改变; 3、持续性消化不良; 4、吞咽粗硬物有哽噎感,胸骨后不适,灼痛或食道有异物感; 5、耳鸣、重听、鼻塞、头痛、咽部分泌物带血,颈部肿块; 6、持续性声哑,干咳或痰中带血; 7、原因不明的大便带血,无痛性血尿、外耳道出血; 8、月经不正常,大出血,月经期外或绝经后不规则阴道出血; 9、久治不愈溃疡; 10、原因不明的体重减轻或低热。总的来说,在不明原因的不适持续较长时间后,就应该及时去医院进行检查。 特别提醒,出现以上症状不一定是恶性肿瘤,但应及早就医。 来源:健康时报(ID:jksb2013) 本期编辑:胡洪江、赵雅娇
概述(一)前言原发性肺癌 (以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。全国肿瘤登记中心 2014 年发布的数据显示,2010 年,我国新发肺癌病例 60.59 万(男性 41.63 万,女性 18.96 万),居恶性肿瘤首位(男性首位,女性第 2 位),占恶性肿瘤新发病例的 19.59%(男性 23. 03%,女性 14. 75%)。肺癌发病率为 35. 23/10 万(男性 49.27/10 万,女性 21.66/10 万)。同期,我国肺癌死亡人数为 48.66 万(男性 33.68 万,女性 16.62 万),占恶性肿瘤死因的 24.87%(男性 26. 85%,女性 21. 32%)。肺癌死亡率为 27. 93/10 万(男性 39. 79/10 万,女性 16.62/10 万)。在 高危人群中开展肺癌筛查有益于早期发现早期肺癌,提高治愈率。低剂量 CT(low-dose computed tomography,LDCT)发现早期肺癌的敏感度是常规胸片的 4-10 倍,可以早期检出早期周围型肺癌。国际早期肺癌行动计划数据显示,LDCT 年度筛查能发现 85% 的 I期周围型肺癌,术后 10 年预期生存率达 92%。美国全国肺癌筛查试验证明,LDCT 筛查可降低 20% 的肺癌死亡率,是目前最有效的肺癌筛查工具。我国目前在少数地区开展的癌症筛查与早诊早治试点技术指南中推荐采用 LDCT 对高危人群进行肺癌筛查。美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史(现在和既往)、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(慢阻肺或肺结核)、烟雾接触史(被动吸烟暴露)。风险状态分 3 组:(1)高危组:年龄 55~74 岁,吸烟史≥30 包年,戒烟史<15 年(1 类);或年龄≥50 岁,吸烟史≥20包年,另外具有被动吸烟除外的项危险因素(2B 类)。(2) 中危组:年龄≥50 岁,吸烟史或被动吸烟接触史≥20 包年,无其他危险因素。(3)低危组:年龄<50 岁,吸烟史<20 包年。NCCN 指南建议高危组进行肺癌筛查,不建议低危组和中危组进行筛查。为进一步规范我国肺癌的诊疗行为,提高医疗机构肺癌的诊疗水平,改善肺癌患者的预后,保障医疗质量和医疗安全,国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,在原卫生部《原发性肺癌诊疗规范(2010 版)》的基础上进行了更新,制订了本规范。(二)临床表现1.肺癌早期可无明显症状,当病情发展到一定程度时,常出现以下症状:(1) 刺激性干咳。(2) 痰中带血或血痰。(3) 胸痛。(4) 发热。(5) 气促。当呼吸道症状超过 2 周,经对症治疗不能缓解,尤其是痰中带血、刺激性干咳,或原有的呼吸道症状加重,要高度警惕肺癌存在的可能性。2.当肺癌侵及周围组织或转移时,可出现如下症状:(1) 肿瘤侵犯喉返神经出现声音嘶哑。(2) 肿瘤侵犯上腔静脉,出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现。(3) 肿瘤侵犯胸膜引起胸膜腔积液,往往为血性;大量积液可以引起气促。(4) 肿瘤侵犯胸膜及胸壁,可以引起持续剧烈的胸痛。(5) 上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织,如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等,产生剧烈胸痛,上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍,同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现。(6) 近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。(7) 持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应考虑骨转移的可能。(8) 右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应考虑肝转移的可能。(9) 皮下转移时可在皮下触及结节。(10) 血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。(三)体格检查1.多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。2.患者出现原因不明、久治不愈的肺外征象,如杵状指(趾)、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。3.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、Horner 征、Pancoast 综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。(四)影像学检查肺癌的影像检查方法主要包括:X 线胸片、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描(positronemission tomography/computed tomography, PET-CT) 等方法。主要用于肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。在肺癌的诊治过程中,应根据不同的检查目的,合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。1.胸部 X 线检查:胸片是肺癌治疗前后基本的影像学检查方法,通常包括胸正、侧位片。当对胸片基本影像有疑问,或需要了解胸片显示影像的细节,或寻找其他对影像诊断有帮助的信息时,应有针对性地选择进一步的影像检查方法。2.胸部 CT 检查:胸部 CT 能够显示许多在X 线胸片上难以发现的影像信息,可以有效地检出早期周围型肺癌,进一步验证病变所在的部位和累及范围,也可鉴别其良、恶性,是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊中最重要和最常用的影像手段。对于肺癌初诊患者胸部 CT 扫描范围应包括双侧肾上腺。对于难以定性诊断的胸部病变,可采用 CT 引导下经皮肺穿刺活检来获取细胞学或组织学诊断。对于高危人群的肺癌筛查,推荐采用胸部 LDCT 扫描。CT 和薄层重建是肺结节最主要的检查和诊断方法。对于肺内≤2 cm 孤立性结节,应常规进行薄层重建和多平面重建;对于初诊不能明确诊断的结节,视结节大小、密度不同,给予 CT 随诊间隔;随诊中关注结节大小、密度变化,尤其是部分实性结节中的实性成分增多和非实性结节中出现实性成分。3.MRI检查:MRI 检查在胸部可选择性地用于以下情况:判定胸壁或纵隔是否受侵;显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系;区分肺门肿块与肺不张、阻塞性肺炎的界限;对禁忌注射碘造影剂的患者,是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法;对鉴别放疗后纤维化与肿瘤复发亦有一定价值。MRI 特别适用于判定脑、脊髓有无转移,脑增强 MRI 应作为肺癌术前常规分期检查。MRI 对骨髓腔转移敏感度和特异度均很高,可根据临床需求选用。4.超声检查:主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移,也用于双侧锁骨上窝淋巴结的检查;对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变,可鉴别其囊、实性以及进行超声引导下穿刺活检;超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取定位。5.骨扫描检查:用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时,对可疑部位进行 MRI、CT 或 PET-CT 等检查验证。6.PET-CT检查:有条件者推荐使用。是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。(五)内窥镜检查1.支气管镜检查:支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法,包括支气管镜直视下刷检、活检、针吸以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率。2.经支气管针吸活检术 (transbronchial needle aspiration,TBNA) 和超声支气管镜引导的经支气管针吸活检术(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA):可以穿刺气管或支气管旁的淋巴结和肿块,有助于肺癌诊断和淋巴结分期。传统 TBNA 根据胸部 CT 定位操作,对术者要求较高,不作为常规推荐的检查方法,有条件的医院应当积极开展。EBUS-TBNA 实时进行胸内病灶的穿刺,对肺癌病灶及淋巴结转移能够获得精确病理及细胞学诊断,且更具有安全性和可靠性。3.经支气管肺活检术 (transbronchial lung biopsy,TBLB):可在 X 线、CT、气道超声探头、虚拟支气管镜、电磁导航支气管镜和细支气管镜引导下进行,适合诊断中外 2/3 的肺外周病变 (peripheral pulmonary lesions,PPL),在诊断 PPL 的同时检查了管腔内情况,是非外科诊断肺部结节的重要手段。4.纵隔镜检查:作为确诊肺癌和评估淋巴结分期的有效方法,是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。 5.胸腔镜检查:可以准确地进行肺癌诊断和分期,对于 TBLB 和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术 (transthoracic needleaspiration,TTNA) 等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌,尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶楔形切除,可达到明确诊断及治疗目的。对于中晚期肺癌,胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检,胸水及心包积液的组织和细胞学检查,为制订全面治疗方案和个体化治疗方案提供可靠依据。(六)其他检查技术1.痰细胞学检查:是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一。2. TTNA: 可在 CT 或超声引导下进行胸内肿块或淋巴结的穿刺。3.胸腔穿刺术:胸腔穿刺术可以获取胸腔积液,进行细胞学检查。4.胸膜活检术:对于诊断不明的胸腔积液,胸膜活检可以提高阳性检出率。5.浅表淋巴结及皮下转移结节活检术:对于伴有浅表淋巴结肿大及皮下转移结节者,应常规进行针吸或活检,以获得病理学诊断。(七)实验室检查1.实验室一般检测:患者在治疗前,需要行实验室常规检测,以了解患者的一般状况以及是否适于采取相应的治疗措施。(1) 血常规检测;(2) 肝肾功能等检测及其他必要的生化检查;(3) 如需进行有创检查或手术治疗的患者,还需进行必要的凝血功能检测。2.血清学肿瘤标志物检测:目前美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen,CEA),神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE),细胞角蛋白片段 19(cytokeratinfragment,CYFRA21-1) 和胃泌素释放肽前体 (pro-gastrin-releasing peptide,ProGRP),以及鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC) 等。以上肿瘤标志物联合使用,可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。(1) 辅助诊断:临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物,行辅助诊断和鉴别诊断,并了解肺癌可能的病理类型。①小细胞肺癌 (small cell lung cancer,SCLC):NSE 和 ProGRP 是诊断 SCLC 的理想指标。②非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC):在患者的血清中,CEA、SCC 和 CYFRA21-1 水平的升高有助于 NSCLC 的诊断。SCC 和CYFRA21-1 一般认为其对肺鳞癌有较高的特异性。若将 NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和 SCC 等指标联合检测,可提高鉴别 SCLC 和 NSCLC 的准确率。(2) 疗效监测:治疗前(包括手术前、化疗前、放疗前和分子靶向治疗前)需要进行首次检测,选择对患者敏感的 2-3 种肿瘤标志物作为治疗后疗效观察的指标。患者在接受首次治疗后,根据肿瘤标志物半衰期的不同可再次检测。SCLC 患者在接受化疗后 NSE 和ProGRP 较之前升高,提示可能预后不良,或生存期较短;而治疗后明显下降则提示预后可能较好。仅有血清标志物升高而没有影像学进展的依据时,不要改变肺癌原有的治疗策略。(3) 随访观察:建议患者在治疗开始后 1-3 年内,应每 3 个月检测 1 次肿瘤标志物;3-5 年内每半年 1 次;5 年以后每年 1 次。随访中若发现肿瘤标志物明显升高(超过 25%),应在 1 个月内复测 1 次,如果仍然升高,则提示可能复发或存在转移。NSE 和 ProGRP 对 SCLC 的复发有较好的预测价值,超过 50% 的患者复发时 NSE 和ProGRP 水平升高(定义:连续 2 次 NSE 和 ProGRP 升高水平较前次测定增加 >10%,或 1 次测定较之前增加 >50%);对于 NSCLC 患者,术后 CEA 水平仍升高提示预后不良,应密切随访。(4) 注意事项:①肿瘤标志物检测结果与所使用的检测方法密切相关,不同检测方法得到的结果不宜直接比较。在治疗观察过程中,如果检测方法变动,必须使用原检测方法同时平行测定,以免产生错误的医疗解释。②各实验室应研究所使用的检测方法,建立适当的参考区间(表 1)。
【摘要】 磨玻璃结节(ground-glass nodules, GGNs)是肺结节中的特殊类型,随着高分辨薄层计算机断层扫描(high resolution computed tomography, HRCT)的应用,GGNs检出率逐年升高并受到日益广泛的关注。由于缺乏特征性临床症状,肺癌的早期诊断难度较大,而既往研究证实GGNs的出现常常提示与肺癌相关,因此加强筛查及管理有助于早期诊断及治疗肺癌。本文回顾既往相关研究,就GGNs的定义、分类、影像学特征、自然生长史、分子病理特征及诊治流程作一小结。【关键词】 肺肿瘤;磨玻璃结节;影像学;病理分型 随着计算机断层扫描(comput ed tomog r aphy ,CT),尤其是高分辨薄层CT(high resolution CT,HRCT)的广泛使用,肺部结节的检出率逐年升高。磨玻璃结节(ground-glass nodules, GGNs)为其中的特殊类型,他的出现与肿瘤密切相关,同时常常提示病变处于早期阶段。因此,加强对GGNs的认识可有效地指导随访及治疗,有助于改善肺癌患者预后。1 概述 GGNs又被称为磨玻璃影(ground-glass opacities,GGOs),指肺内局灶性、结节状、淡薄密度增高影,结节内部原有结构如血管、气道及小叶间隔仍可见[1]。GGNs可分为两大类,其中不含实性成分的为单纯性GGNs(pure GGNs, pGGNs);伴有实性成分、掩盖部分肺纹理的为混合性GGNs(mixed GGNs, mGGNs)或部分实性GGNs(part-solid GGNs)[2]。 GGNs 是一种非特异性病变, 其形成与含气腔内的局部浸润有关。当肺泡腔或腺泡内存在液体渗出、炎性浸润、出血或新生物时,局部组织密度增高,气体含量减少,即可出现GGNs。GGNs可为良性病变,如局灶性间质纤维化(focal interstitial fibrosis,FIF)、感染、出血、水肿等;可为腺癌浸润前病变,如原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)等;也可为恶性病变,如微浸润性腺癌(minima l lyinvasive adenocarcinoma, MIA)、浸润性腺癌(invasiveadenocarcinoma, IA)等[3,4]。2 GGNs与肺癌相关性研究 既往多项研究关注GGNs在肺癌中所占比例,但由于纳入人群基线情况的差异,目前尚无一致结论。总体而言,与实性结节相比,GGNs与肺癌的关系更为密切。尤其是mGGNs的出现,常常高度提示肺腺癌。而就肺鳞癌而言,除少数个案报道提出GGNs最终被确诊为鳞癌外[5,6],其余研究均证实GGNs与肺鳞癌无直接相关性[7,8]。 Henschke等[9]回顾性纳入了233例低剂量CT发现的肺结节,44例(19%)为GGNs,其中15例诊断为肺癌,其恶性构成比为34.1%;而实性结节仅7%为肺癌。进一步研究发现,上述肺结节中pGGNs及mGGNs的恶性构成比分别为18%(5/28)、63%(10/16),后者远高于前者(P<0.05)。该结论在后续多项研究中被证实:cho等[10]对330例已接受手术治疗的ggns患者进< span="">行研究发现,其恶性构成比为95.2%(314/330),其中AIS占12.1%(n=38),MIA占20.1%(n=63),IA占67.8%(n=213);在Heo等[11]的研究中,90%(45/50)GGNs被诊断为肺癌。Yamaguchi等[12]回顾性纳入了33例手术患者、共47例pGGNs进入研究,分析发现高达41例(87.2%)结节病理诊断为腺癌。此外,在Kim等[13]的研究中49例pGGNs被纳入,随访1个月无变化;分析发现40例(81.6%)被诊断为肺癌,分别为细支气管肺泡癌(broncholoalveolar cell carcinoma, BAC)(n=36)、以BAC为主的腺癌(n=4)。3 GGNs与肺腺癌病理分型、影像学特征的相关性研究 2011年, 国际肿瘤研究协会( I n t e r n a t i o n a lAssociation for the Study of Lung Cancer, IASLC)、美国胸科协会(American Thoracic Society, ATS)以及欧洲呼吸学会(European Respiratory Society, ERS)对肺腺癌的分型制订了新的标准[14]。多项研究发现根据该分型标准,各亚型与GGNs的不同影像学表现具有明显相关性。 AAH在CT上通常表现为直径<5 mm的pGGNs,极少数情况下直径可达1 cm-2 cm[15,16]。在Oda等[17]的研究中,单因素及多因素分析均证实圆球形pGGNs与AAH相关(OR=0.059, P<0.001; or="0.125," p="0.042)。非粘液性AIS一般为直径">5 mm的pGGNs,部分病例由于内部结构崩解也可表现为mGGNs[18]。粘液性AIS较为少见,多为孤立性实性结节[14]。手术切除后,AIS的疾病相关生存率可达100%[13]。 MIA是IASLC/ATS/ERS分类标准中新增的类型,目前相关研究较少。由于间质浸润深度≤5 mm,非粘液性MIA通常表现为pGGNs或含有极少量实性成分的mGGNs[19]。粘液性MIA更为罕见,通常表现为实性为主的结节[14]。在Zhang等[20]的研究中,MIA被证实多为较大的、分叶或边缘不规则的mGGNs,且实性成分直径多大于5 mm。MIA预后佳,手术切除后疾病相关生存也可达100%[14]。 实性为主型IA表现为实性结节,边缘多光滑[21]。贴壁状为主型IA多为实性结节或以实性为主的pGGNs,极少数可表现为mGGNs[22];其亚实性成分为贴壁生长的细胞,而实性成分则为浸润性病变;多分布在外周,边缘常不清楚[21]。Lim等[23]研究发现,支气管气相(P=0.012)、结节直径(cutoff=16.4 mm, P=0.032)以及结节质量(cutoff=0.472, P=0.040)等因素可有效鉴别IA与AIS、MIA。其他种类的IA多表现为实性结节或以实性成分为主的mGGNs,且其预后普遍较贴壁状为主型差。 此外,既往研究多采用Noguich分型标准[24]进行病理分型,其病理影像学特征与上述研究结果一致。4 GGNs影像学特征与肺癌的相关性研究 GGNs的发现依赖于体检筛查。既往筛查手段主要为胸部X光,但由于GGNs密度较低,胸片上常常较难发现,易发生漏诊。近年来,随着胸部CT、特别是HRCT的广泛使用,对GGNs的诊断得到了大幅提升。4.1 GGNs大小与肺癌 Cho等[10]的研究发现,良性GGNs的直径(15.1±9.3)mm明显小于恶性GGNs(20.3±11.0)mm,较大直径是恶性病变的独立危险因素(OR=1.086;95%CI: 1.001-1.178; P=0.047)。Heo等[11]的研究也得到了一致结论,良性与恶性GGNs的最大径分别为(11±3)mm、(19±9)mm(P<0.05)。但在fan等[25]的研究中,对82例ggns进行统计分析发现:良性ggns的最大径(23.3±7.1)mm与恶性ggns(23.6±7.3)mm无明显差异;lee等[26]纳入96例ggns研究发现:最大径>10 mm的GGNs与最大径≤10 mm的GGNs恶性构成比相近(50%vs 51.2%)。造成不同结论的原因可能为纳入人群存在差异:前两项研究纳入标准为手术切除的GGNs,对于术前明确诊断的GGNs予以排除,其恶性构成比分别为95.2%及90.0%;而后两项研究纳入标准为CT筛查发现的GGNs,确诊方式包括手术、活检及临床诊断,恶性构成比分别为74.3%、51.0%,明显低于前者。4.2 实性成分的比例与肺癌 既往研究证实:mGGNs恶性程度较pGGNs高,但关于实性成分比例与恶性程度的关系,不同研究间存在差异。在Matsuguma等[27]的研究中,根据实性成分比例,GGNs被分为了I度(0%)、II度(1%-25%)、III度(26%-50%)、IV度(51%-75%)、V度(76%-100%),结果表明实性成分增多是淋巴结转移的独立危险因素(OR=4.87; 95%CI: 1.51-15.77),实性成分比例越高,肺癌侵袭能力越强。Lee等[26]纳入18例GGNs,采用类似分度标准,将GGNs分为1度(≤25%,n=6)、2度(26%-50%, n=4)、3度(51%-75%, n=5)、4度(>75%, n=3),其恶性构成比(83%, 100%, 100%,100%)无明显差别。4.3 GGNs边缘及内部征象与肺癌 一项纳入82例GGNs的研究发现,分叶征(14.3 vs 83.6, P<0.001)、短毛刺征(4.8 vs 34.4, P=0.008)、长毛刺征(0.0 vs 29.5,P=0.004)、边界不清(66.7 vs 1.6, P<0.001、不规则边缘(33.3 vs 93.4, P<0.001)、含气征(14.3 vs 59.0,P<0.001)、胸膜凹陷征(4.8 vs 70.5, P<0.001)、血管集束征(4.8 vs 36.1, P=0.006)等均提示恶性病变[25]。Heo等[11]的研究也发现,在50例GGNs患者中空泡征和不规则边缘仅见于恶性GGNs。上述结论被Lee等[28]的研究证实:恶性pGGNs、恶性mGGNs出现分叶征的比例明显高于良性(63.6% vs 8.0%, P<0.05; 94.4% vs 62.5%, P<0.05),且< span="">分叶征是恶性病变的独立危险因素(OR=13.769, P=0.016;OR=10.200, P=0.024)。 但在另一项纳入53例pGGNs的研究中,Kim等[13]将GGNs的边缘分为光滑、毛刺、分叶及毛刺伴分叶,分析发现边缘特征与GGNs的恶性程度无明显相关性。5 GGNs与PET/CT的相关性研究 正电子发射-计算机断层扫描(positron emissiontomography-computed tomography, PET/CT)是鉴别肺结节良恶性的重要手段,他结合了CT及FDG-PET两种检查方式,其中前者可检出形态结构改变,而后者提供细胞生长、代谢等功能学信息。一般情况下,肿瘤细胞对氟[18F]脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)摄取率高,在PET/CT中表现为SUV值(maximum standardizeduptake value, SUVmax)增高。多项研究发现,SUV值的改变有助于鉴别肺结节良恶性。Lowe等[29]证实:SUV值>2.5可诊断恶性肺结节,其敏感度、特异度分别为92%、90%。但对于GGNs而言,由于其生长代谢不活跃,PET/CT较易出现假阴性。Chun等[30]对68例GGNs研究发现:恶性pGGNs与良性pGGNs相比,SUV值接近[(0.64±0.19), range 0.43-0.96; (0.74±0.28), range 0.32-1.00],差异无统计学意义(P=0.37);而恶性mGGNs与良性mGGNs相比,前者SUV值[(1.26±0.71), range 0.32-2.6; (2.00±1.18),range 0.48-5.60]较小,差异有统计学意义(P=0.018)。Tsushima等[31]的研究发现:良性GGNs的平均SUV值及最大SUV值明显高于恶性GGNs(P<0.001),且suv>1.5用于诊断良性病变的敏感度、特异度、准确度分别为100.0%、96.4%、100.0%。但Chiu等[32]的研究发现:最大SUV值在良恶性GGNs间无明显差异。上述研究表明PET/CT在鉴别GGNs良恶性方面并非首选。此外,GGNs通常不伴随淋巴结转移及远处转移,降低了PET/CT诊断恶性病变的敏感度。6 GGNs的自然生长史 研究GGNs的自然生长史对于指导GGNs的随访、治疗具有重要意义。GGNs生长较实性结节缓慢[33],且与多种因素有关[34-36];体积倍增时间是反映结节自然生长状况的重要指标,关于GGNs的平均倍增时间目前仍不明确,但大量研究证实体积、密度的改变在结节随访中均有重要意义。在Matsuguma等[37]的研究中共纳入178例GGNs,其中pGGNs 98例,mGGNs 76例,中位随访时间为29(1-136)个月,定义直径增长2 mm及以上为结节生长;在pGGNs中,2年生长率及5年生长率分别为13%、23%;而在mGGNs中,分别为38%、55%。Kobayashi等[38]采用相同标准定义结节生长,对120例GGNs进行观察,中位随访时间为4.2年,共观察到34例(28.3%)结节生长;进一步分析发现:吸烟史、结节直径1.1 cm-3.0 cm(vs 直径≤1 cm)是结节生长的独立危险因素。该结论与Lee等[36]研究一致:在136例pGGNs、77例mGGNs中,pGGNs≥10 mm及mGGNs≥8 mm均提示结节增长较快。此外,另一项纳入125例GGNs的研究亦证实:结节大小、肺癌病史是GGNs生长的独立危险因素[39]。上述研究均表明:GGNs实性成分比例、直径大小、肺癌病史等因素均与结节生长有关。 此外,Eguchi等[40]的研究证实结节CT值也可影响GGNs的生长。通过HRCT随访124例pGGNs患者,中位随访时间为57.0个月,其中64例(51.6%)直径增大,其平均CT值较直径不变的结节高[(-602.9±90.7)HU vs(-705.7±77.7)HU, P<0.000,1];同时,CT值≥-670 HU的pGGNs更易出现直径增大(P<0.000,1)。< span=""> 在GGNs中,pGGNs是生长速度最为缓慢的类型,即使随访2年未见体积改变,仍不能完全排除恶性病变的可能。Chang等[41]使用低剂量CT对122例pGGNs进行随访,中位随访时间为59个月,结果显示:仅12例pGGNs(9.8%)体积增大,其中位体积倍增时间为769天,病理诊断证实其中11例为早期肺癌。在另一项研究[12]中,共89例pGGNs患者纳入随访;其中仅8例患者结节直径增大,3例CT值升高,其中位生长时间为20.6个月。7 GGNs的分子病理特征 随着生物靶向治疗的进展,越来越多的研究开始着眼于肺癌相关的驱动基因,加强其管理、监测变得极为迫切。肺腺癌中较为常见的驱动基因包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、HER2、p53等,其中EGFR、ALK在GGNs中的研究较多。 不同驱动基因阳性率在不同群体中差异较大。Ko b a y a s h i 等的研究[ 4 2 ]纳入1 0 4 例GGNs , 其中7 5%(78/104)检出驱动基因,EGFR、KRAS、ALK、HER2阳性率分别为64%、4%、3%及4%。在另一项纳入35例患者、60例GGNs的研究中,Wu等[43]通过手术标本检测了EGFR、HER2、KRAS、BRAF、EML4-ALK、ROS1等基因,仅6例患者驱动基因改变情况一致。 既往研究发现驱动基因阳性率与腺癌分型、实性成分比例、结节直径等因素有关。EGFR阳性者多为MIA/IA,阴性者多为AAH/AIS[42];且其21外显子缺失在贴壁状为主型IA中更为常见[44]。同时,Yang等[45]的研究证实EGFR突变与GGNs的直径及体积密切相关。但关于实性成分比例与驱动基因的关系,目前尚无一致结论。Takatoshi等[46]的研究发现EGFR突变率在pGGNs、mGGNs中分别为36%、45%,而p53突变在pGGNs(n=14)中均为阴性,在mGGNs(n=11)中存在6例(55%)阳性;这与Wang等[47]的结论一致,他们发现在212例Ia期肺癌患者中,实性成分比例越高,EGFR及KRAS突变率越高;而Yang等[45]则指出EGFR/KRAS突变、EML4-ALK融合在GGNs、实性结节中频率相当。该论点有待后续大样本量的高质量研究证实。图 1 GGNs诊治流程建议Fig 1 Suggested guideline for management of GGNs. CT: computed tomography; HRCT: high resolution CT; GGNs: ground-glass nodules; pGGNs:pure GGNs; PET/CT: positron emission tomography/computed tomography. 驱动基因的改变还与结节进展状况密切相关,既往多项研究均已证实EGFR突变与结节生长具有相关性。Kobayashi等的研究[42]发现EGFR阳性的GGNs在随访过程中体积有增长(P<0.01),而阴性者结节体积无明显改变(P<0.01);这一结论与takatoshi等[46]的研究一致。8 GGNs诊治流程 美国Fleischner学会[48]综合IASLC、ATS及ERS的内容,对GGNs的诊治流程提出了建议。GGNs为肺结节的一种特殊类型,其基因突变、生长代谢等均与其他肺结节不同。GGNs对于肺腺癌具有高度提示作用,合理应用HRCT及PET/CT等手段有助于早期发现肺癌,改善预后。参 考 文 献 (略)详见《中国肺癌杂志》2016年2月第19卷第2期 Chin J Lung Cancer, February, 2016, Vol.19, No.2
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