在全球妇女癌症病死率中,宫颈癌列居第二位[1]。大多数宫颈低度鳞状上皮内瘤变(LSIL)和部分高度鳞状上皮内瘤变(HSIL)会自然消退,仅仅有少数会进展到癌。现行的宫颈癌筛查方法有很多,因此使浸润癌的病死率大大下降,但与此同时也导致了一些宫颈癌前病变的过度治疗。目前研究表明,宫颈癌前病变进展到宫颈癌的主要原因是人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染[2]。高危型HPV感染直至肿瘤的发生是一个缓慢的过程,其中HPV DNA与宿主基因组的整合是宫颈癌发生及进展的一个重要的标志[3]。人乳头瘤病毒L1(HPV L1)壳蛋白为免疫杀伤HPV病毒的主要靶位,它的表达与HPV病毒复制和感染病早期密切相关。现对HPV L1壳蛋白在宫颈癌中表达的意义及研究现状进行综述,以探索更加合理的筛查流程,对宫颈上皮内瘤样病变(CIN)患者进行最佳的分流管理。1.HPV的生物学特点:HPV属于小双链环状DNA病毒家族,乳头多瘤空泡病毒科乳头瘤病毒属。HPV病毒基因组长约8000个碱基对,基因编码8个蛋白:L1、L2基因编码衣壳蛋白;E1和E2蛋白负责病毒的复制和转录;E4蛋白使病毒从细胞中释放;E5蛋白与细胞转化有关[4];E6、E7蛋白可以使上皮细胞永生化,并被认为与癌症的发生有关。作者单位:150086 哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科一病房通信作者:石琨,Email:shikun28@hotmail.com2.HPV L1蛋白的结构和功能:HPV L1蛋白是一种糖蛋白,其相对分子质量55000-60000,经过翻译后加工可达65000。HPV L1蛋白是HPV的主要衣壳蛋白[5],其与L2蛋白共同形成形似足球的20面立体结构,将HPV病毒包裹于球心。L1蛋白约占HPV衣壳蛋白的80%以上,与L2蛋白相结合,在病毒遗传物质之外形成保护层,这一结构可以保护包裹于核心的病毒DNA,使其免受外界环境的破坏。3.HPV L1蛋白的表达特点:HPV L1蛋白位于鳞状上皮细胞层,其主要在细胞核中表达,偶尔在细胞质中表达。HPV病毒的感染的患者中,第一阶段是复制阶段,是HPV感染的早期阶段,早起基因E1,E2,E5,E6和E7开始表达,后随着表达能力的下降逐渐合成晚期蛋白HPV L1壳蛋白的表达;第二阶段是转化阶段,此阶段HPV DNA整合到宿主DNA,未治疗的病变进展到微浸润和浸润癌[6],此转化阶段不表达HPV L1壳蛋白。因此,HPV L1壳蛋白的表达伴随着宫颈病变级别的升高而降低[7]。 4.HPV L1蛋白在临床工作中的检测及意义:HPV感染在CIN患者的发生发展过程中起着重要作用,近年来研究表明,随着CIN的进展,病变组织HPV L1衣壳蛋白的表达呈下降趋势[8],HPV L1壳蛋白的存在意味着体内的免疫应答反应将发挥作用并使病变表现为非进展性[9]。王伟等[10]选取100例宫颈活检组织标本,52例细胞学标本,运用免疫组化(SP)法检测蛋白的表达。结果表明:在100例组织学标本中,L1蛋白在CIN1、CIN2、CIN3中阳性表达率分别为43.8%、15.4%、0;在52例细胞学标本中,L1蛋白在非典型鳞状细胞(ASCUS)、LSIL、HSIL中阳性表达率分别为43.8%、28.5%、0;两组资料中L1蛋白阳性表达率的差异具有统计学意义(P=0.00,P=0.01)。Rauber等[11]的研究中,收集了279例患者的宫颈巴氏图片标本,通过验证有高危HPV感染,为CIN1和CIN2,用免疫组化染色法检测HPV L1蛋白,然后对这些患者平均随访25个月。随访结果表明:L1表达阳性的患者中有49.1%病变自愈,41.5%病变稳定,9.4%则进展,而L1表达阴性的患者中,25.9%病变进展,33.3%自愈,40.7%病变稳定(P=0.001),差异有统计学意义。因此,在HPV感染的CIN患者中,早期检测HPV L1 蛋白的表达情况,有助于判断宫颈病变程度及其恶性进展趋势。CIN1和CIN2患者中L1(+)者早期治疗预后更好。5.HPV L1衣壳蛋白检测的应用:CIN细胞逃脱机体细胞免疫系统的监视及清除功能,进而进展为癌[12]。因此,L1蛋白表达降低是显示HPV DNA被整合到宿主细胞的染色体上,来判断HPV感染是否能够引起良性或恶性病变的重要标志[13-14]。我们可以针对CIN患者进行检测并密切随访,有可能是一个潜在的预后判定的标志物[15]。我们可以用免疫组化的方法检测宫颈细胞图片或组织切片。由于HPV L1衣壳蛋白为核蛋白,只有细胞核呈红色才是特异性阳性染色,一个红染的细胞核即可诊断为HPV L1阳性。我们联合应用宫颈细胞学、HPV-DNA、宫颈HPV L1蛋白检测及对患者分流。宫颈细胞学检测阴性的患者定期随访,阳性者检测HPV感染,有高危因素的人群则进一步检测HPV L1衣壳蛋白的表达。表达阳性者预后较好,建议行阴道镜检查,密切随访;表达阴性者则预后较差,建议立即行阴道镜活检密切随访,进行一步治疗。6.L1蛋白的研究现状:由于HPV感染在宫颈癌病变患者中病因已经明确,为了有效的预防HPV感染与传播,研究人员开展了大量HPV疫苗的研究[16]。当前的疫苗主要以应用基因工程等技术开发多价VLPS或具有交叉保护活性的多个HPV型别的单组份疫苗。目的是在病毒感染前,阻止病毒侵入,疫苗产生中和抗体,直接对抗L1蛋白。研究中发现,疫苗对男性患者同样有预防的作用,接种疫苗的志愿者中,同性恋和异性恋的皮肤黏膜相关损害分别减少79%和92%以上[17]。7.问题与展望:综上所述,随着宫颈组织损伤的逐渐加重,HPV L1的表达水平随之下降,发展至宫颈癌晚期几乎无病毒释放[18]。若中晚期宫颈癌局部病变控制良好,可以提高患者的生存率。但由于人群的遗传背景及生活环境的不同,肿瘤组织也存在高、低分化的差异,这可能影响L1的表达[19]。另外,HPV L1疫苗对于患者的接受能力及其临床应用价值需要进一步证实。我们认为:HPV L1疫苗不仅仅可以预防宫颈癌的发生,或许可以研究其分子靶向治疗,从而在临床工作中起到一定的治疗作用,有待于进一步的研究。HPV L1蛋白的检测,将有利于密切观察宫颈癌患者的发生发展过程,并提前预防和治疗病变,有望改善生活质量并延长生命。参考文献[1] Minosse C, Garbuglia AR, Lapa D, et al. 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新冠流行期间很多准妈妈们担心去医院会被传染,到底该如何产检呢?这里与您分享: 1.妊娠早期(14周前) 停经6周做超声排除宫外孕 妊娠 11-14 周,行NT三维超声筛查。 2.妊娠中期(14周 ~ 28周) 每个月一次,妊娠24 周进行胎儿系统超声大排畸。我院提前一个月到妇产科彩超室护士站预约。预约电话0411-62897181 孕20周前做唐氏筛查或无创 DNA产前 筛查,最晚不超过22周。建议超过35周岁高龄产妇做产前诊断。 妊娠 24-28 周行妊娠期糖尿病筛查。 3.妊娠晚期(28周后) 妊娠 28 周到36周,根据医生建议2-4 周检查一次。 妊娠 36~37 周,进行一次全面检查,评估孕妇及胎儿状况。 妊娠36周后,每周产检一次。 妊娠37周后,空腹来做大检(7:30开始登记,可提前一周开好缴费) 如果检查一切正常,胎心监护和胎动都好,在家自我监测胎动、血压等。有条件的也可以租用远程监护仪监护胎心。 4.高危孕妇的产检策略 妊娠期合并症和并发症的高危孕妇,建议遵医嘱进行产检,缩短就诊时间,同时做好个人防护。 5.哪些急诊情况需要来医院 在任何时候发生阴道流液,腹痛,阴道流血多,胎动异常等产科(紧急情况)时要立即来院就诊。 温馨提示:如有发热、咳嗽等症状,有疫区接触史,但没有产科急症情况,请先到我院发热门诊排查。 咨询电话:0411-62897173
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