生物素酶缺乏症生物素,也称为维生素B7,是一种重要的水溶性维生素,有助于脂肪、碳水化合物和蛋白质的代谢。生物素酶缺乏症(Biotinidase deficiency, BTD)是一种常染色体隐性遗传性代谢障碍,由BTD基因突变致病,其与全羧化酶合成酶缺乏症同属于多种羧化酶缺乏症,由于生物素在消化过程中不能从饮食中的蛋白质或者细胞中的正常蛋白质周转中释放,所导致生物素缺乏引起一系列临床特点。遗传方式本病以常染色体隐性遗传方式遗传。发病机制通过上图我们可以看出生物素酶活性下降或完全失活,使生物胞素及食物中蛋白结合生物素裂解成游离生物素减少,生物胞素堆积,影响生物素体内循环及肠道吸收。进一步影响生物素依赖的丙酰辅酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶活性,使支链氨基酸分解代谢、糖原异生及脂肪酸合成代谢障碍,乳酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸等异常代谢产物在体内蓄积,导致一系列临床症状。疾病分型该病可在各个年龄段发病,多于婴幼儿期发病,临床表现缺乏特异性,主要累及神经系统、皮肤、免疫系统、呼吸系统、消化系统。根据生物素酶活性缺陷程度分为完全型生物素酶缺乏症(生物素酶活性<正常生物素酶活性的10%)和部分型生物素酶缺乏症(生物素酶活性:正常生物素酶活性的10%-30%)。完全型生物素酶缺乏症病情较重,多于生后数月发病,可表现为癫痫发作、肌张力低下、嗜睡、呼吸困难和发育迟缓等。如不及时治疗,可导致听力丧失,眼睛异常和视力丧失、共济失调、皮疹、脱发及真菌感染。使用生物素立即治疗和终身管理可以预防许多并发症。部分生物素酶缺乏症病情较轻,可于幼儿至成年期各个年龄段发病,受累者可表现为肌无力、轻度痉挛性瘫痪、视力下降、听力损害及发育迟缓等,一旦出现视力问题,听力损害和发育迟缓,即使使用生物素治疗,通常也是不可逆转的。这些表现可能仅在疾病、感染或身体其他应激事件时出现。部分可表现为肌张力减退,皮疹和脱发,特别是在应激期间。诊断与鉴别诊断根据病史,临床特点,查体,头颅MRI:脑萎缩、皮质萎缩、白质减少、脑室扩大、基底节病变,尤其丘脑内侧、脑干背侧对称性异常或脊髓异常,血氨基酸及酯酰肉碱谱分析羟异戊酰肉碱(C50H)增高,伴或不伴丙酰肉碱(C3)、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值(C3/C2)增高,以及尿有机酸分析提示尿3-羟基异戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸增高,伴或不伴丙酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、乙酰乙酸增高,临床高度疑诊本病,血清/浆生物素及生物素酶活性降低为重要诊断依据(亦为与全羧化酶合成酶缺乏症鉴别诊断的重要依据),通过BTD基因检测可确诊。既然BTD临床表型复杂多样,严重程度各异,我们如何能从血尿代谢报告做出准确的判断,进而进行确诊呢?那么我们就从实际病例看一下BTD患者血尿代谢检查结果会存在哪些显著特点。BTD患者血代谢报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出:羟异戊酰肉碱(C50H)显著增高,伴丙酰肉碱(C3)增高。考虑BTD或全羧化酶合成酶缺乏症可能。那么我们再看一下该患者的尿代谢结果。BTD患者尿代谢报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出,尿3-羟基异戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸增高,提示患者生物素代谢路途径存在异常。进一步进行生物素/生物素酶活性检测,发现生物酶活性为正常的10%。可以临床确诊为生物素酶缺乏症。进一步基因检测发现,该患者在BTD基因存在两个错义变异位点,分别遗传自父母,为复合杂合突变。因此,综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出疾病的诊断。治 疗生物素,终身治疗,一般生物素治疗5-20mg/d,部分1-5mg/d则有效,若合并代谢性酸中毒,则需纠酸,限制蛋白质(0.5-1.0g/kgd),补充大量葡萄糖,左旋肉碱100-200mg/kgd。饮食上:避免食用生鸡蛋。预后生物素酶缺乏症为可治疗遗传代谢病,早期治疗,效果好。本病多数预后较好,极少数死亡的报道。生物素治疗起效快,约4-5天后临床症状好转,抽搐可在应用生物素治疗后数小时或数天内停止,酸中毒纠正,血氨、乳酸恢复正常,1-2周后皮疹、糜烂等明显好转或消失,尿代谢异常指标降至正常,血代谢羟异戊酰肉碱(C5OH)浓度在治疗3-6个月后降至正常;2个月后脑白质异常、脑萎缩、基底节损害可明显改善。伴有发育落后、神经性耳聋和视神经萎缩、视网膜色素变性等眼部损害者,则不可逆转。欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通【九】——糖原累积病》!血尿代谢报告一点通【七】-- 异戊酸血症血尿代谢报告一点通【六】——丙酸血症血尿代谢报告一点通【五】——戊二酸尿症2型血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【一】——概论
丙酸血症 (PA)丙酸血症(Propionic acidemia, PA),又叫丙酸尿症,是一种较为常见的有机酸血/尿症。与甲基丙二酸尿症类似,PA也是一种由于支链氨基酸和奇数链脂肪酸代谢异常代谢障碍所致,其引起丙酸及其代谢产物异常蓄积,出现一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害等临床特点。丙酰辅酶A是某些支链氨基酸(异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸)、奇数链脂肪酸和胆固醇的常见氧化降解产物;另外,肠道细菌代谢也是丙酸的一部分来源。该病为常染色体隐性遗传,由PCCA或PCCB突变致病。PA发生的直接原因是主要由于3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸等异常蓄积,而蓄积的原因在于丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A过程受阻。该过程涉及的主要催化酶和辅酶就是丙酰辅酶A羧化酶(Propionyl-CoA carboxylase, PCC)及其辅酶生物素。通过上图我们可以看出PCC异常可以导致丙酰辅酶A向甲基丙二酰辅酶A代谢受阻,导致3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、丙酰肉碱等旁路代谢物生成增多而致病。同样,生物素缺乏也会导致丙酰辅酶A向甲基丙二酰辅酶A代谢受阻。诊断PA临床表型复杂多样,根据起病年龄分为新生儿起病型和迟发型:1、新生儿起病型:此型多见,通常在围产期正常,生后数天发病,表现为吸吮无力、拒食、呕吐、腹胀;随后出现神经系统表现,包括异常姿态、运动障碍、肌张力低下、嗜睡、惊厥等,脑电图异常。如不及时和适当治疗,患者可出现昏迷、进行性脑水肿、呼吸窘迫、低体温、心脏损害,可出现永久性脑损害,重者可在数天内死亡。此型患者几乎均存在高氨血症,严重高氨血症可引起过度通气及呼吸性碱中毒,患者可无明显代谢性酸中毒症状。2、迟发型:此型较少见,分为慢性进展型和间断发作型。慢性进展型主要表现为发育迟缓/倒退、慢性呕吐、蛋白不耐受、运动障碍等;间断发作型常因感染、饥饿、发热等诱发,发作时常表现为急性或反复间歇发作的脑病,昏迷、惊厥,发作时常伴有代谢性酸中毒、酮尿、高氨血症等。稳定期表现为生长障碍、智力运动发育落后、癫痫发作、胰腺炎等。其他少见并发症包括视神经萎缩、听力下降、卵巢早衰、慢性肾衰等。实验室检查:1)一般生化:贫血,全血细胞减少,酸中毒,低血糖,血氨、乳酸升高;2)血氨基酸酯酰肉碱谱:丙酰肉碱(C3)、C3/C2比值、C3/C0比值增高,部分患者伴有甘氨酸增高;3)尿有机酸:尿3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸增高,部分伴有甲基巴豆酰甘氨酸增高;4)基因检测:PCCA、PCCB检测有助于轻型PA的诊断,及下一胎产前诊断;5)脑电图:急性期表现为严重的弥漫性慢波;6)心电图:可表现为窦性心律不齐、心率异常、长Q-T综合征(可导致死亡)。既然PA临床表型复杂多样,严重程度各异,我们如何能从血尿代谢报告做出准确的判断,进而进行基因确诊呢?那么我们就从实际病例看一下PA患者血尿代谢检查结果会存在哪些显著特点,及其发生异常的主要原因。PA患者尿有机酸报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出,尿3-羟基丙酸↑↑↑、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸浓度增高。应考虑到患者PA代谢通路可能存在异常。那么我们再看一下该患者血氨基酸和肉碱谱变化。PA患者血氨基酸和酯酰肉碱谱检查报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出:血丙酰肉碱(C3),丙酰肉碱/其他肉碱比值(C3/C0, C3/C2)增高,甘氨酸(Gly)、Gly/Phe比值增高。C3、C3/C2、C3/C0增高的原因是丙二酰辅酶A-甲基丙二酰辅酶A代谢通路缺陷,PA可伴有Gly、Gly/Phe比值增高。因此当我们在血代谢报告中看到这些特征性异常的时候,结合患者尿代谢检查结果,应考虑PA的可能。需要注意的是,由于其他有机酸尿症也可导致血C3、C3/C2、C3/C0增高,尿3-羟基丙酸、甲基枸橼酸增高,需要鉴别诊断。鉴别诊断1、甲基丙二酸尿症:血氨基酸及酯酰肉碱谱表现与PA相似,尿有机酸分析结果除3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸增高外,尚有甲基丙二酸的增高,而PA患者尿甲基丙二酸正常。2、多种羧化酶缺乏症:包括生物素缺乏及全羧化酶缺乏症两种疾病,仅依据尿有机酸分析不能鉴别,需要结合血酯酰肉碱水平鉴别。多种羧化酶缺乏症患者血羟异戊酰肉碱(C5OH)水平增高,而PA患者C5OH正常。临床诊断PA,为了进一步明确基因诊断需进一步行DNA测序,需检测的基因主要包括PCCA和PCCB。从该基因检测报告我们可以看出,患者在PCCB基因发现一个杂合错义突变,一个杂合缺失突变,分别遗传自父母。因此,我们综合患者临床特点、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出了疾病诊断。治 疗该病的治疗主要分为新生儿期及急性期治疗、长期治疗。新生儿期及急性期治疗补液、纠酸及电解质紊乱,限制蛋白质摄入,供给充足热量,抑制分解代谢,促进合成代谢;按基础能量需求的1.5倍补充能量;急性期静脉按6-8mg/(kg·min)输注高糖,不足能量部分以脂肪乳补充。尽快开始肠内营养,喂养特殊配方奶粉或蛋白粉(不含异亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸及缬氨酸)。静滴或口服左卡尼汀100-300 mg /(kg·d)。血氨增高者降血氨,静滴或口服精氨酸250mg /(kg· d),静滴或口服苯甲酸钠或苯乙酸钠250 mg /(kg· d)。长期治疗1、长期治疗以控制蛋白质饮食治疗为主,给予不含异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉,补充左卡尼汀。蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5-3.0g /(kg· d),儿童每天30-40g,成人每天50-65g。天然蛋白质摄入量控制在6个月内为1.2-1.8 g /(kg· d),6个月-7岁0.6-1.2 g /(kg· d),7-18岁为0.5-1.0 g /(kg· d);>18岁为0.4-0.8 g /(kg· d),其余给予特殊配方奶粉或蛋白粉。2、药物治疗:1)左卡尼汀:急性期100-300 mg /(kg· d),稳定期:50-200 mg/d。2)新霉素或甲硝唑:急性期或间歇使用,抑制肠道细菌的繁殖代谢,减少肠道细菌代谢产生丙酸。新霉素:50mg /(kg· d),甲硝唑10-20m g /(kg· d)。预 后该病的预后取决于开始治疗的时间及长期治疗的合理性。预 防在先证者诊断明确的基础上,母亲再次妊娠,可在孕10-12周经绒毛膜取样、孕16-20周经羊水取样提取胎儿细胞DNA,对胎儿进行产前诊断。母孕16-20周尿有机酸分析及羊水氨基酸及酯酰肉碱谱分析亦有重要提示意义。欢迎关注下期血尿代谢报告一点通【七】—异戊酸血症。往期回顾血尿代谢报告一点通【一】——概论血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型血尿代谢报告一点通【五】——戊二酸尿症2型为健康而挑食——遗传代谢病宝宝的“另类食谱”
提起宝宝“挑食”,可能每个父母都有一把辛酸泪。不少父母开玩笑说当年上学时欠老师的手工作业,生了孩子以后为了做出能让宝宝愿意赏脸吃一口的饭菜,一股脑儿的全还了。解惑但有些时候,宝宝“挑食”也不全是TA故意和父母对着干,有些挑食其实是由于某些生理原因造成的。比如许多遗传代谢病宝宝,不但要鼓励宝宝“挑食”,甚至还需要父母协助以做到严格限制饮食种类、时间及进食次数。1什么是挑食挑食是幼儿常见的一种不良行为习惯,指饮食过程中对某些食物挑剔或仅吃几种自己喜欢或习惯的食物。很多儿童不吃蔬菜水果,有些儿童不喜欢肉,还有的不喜欢某种特定的颜色,如红色;或者不能接受某种性状的食物,如糊状。严重挑食也是一种心理疾病,称为选择性饮食障碍。2挑食的原因形成挑食的原因很多,常见的有如下几类,1、零食不离口,各种添加剂从小宠溺了宝宝的味蕾;2、父母烹调不合口,从而形成对某种食物的偏见;3、边看电视边吃饭,正餐不吃饱,饭后吃零食;4、父母包办喂食,影响小孩对吃饭的兴趣。3挑食可能另有隐情作为负责任的父母,把宝宝所有的挑食都归咎于不良的饮食习惯对宝宝而言是不公平的,这其中也可能另有隐情!比如最近研究发现,孩子是否喜欢吃香菜不仅仅是心理原因。2012年,Nicholas Eriksson等人做了一项研究,考察了14604名讨厌香菜和11851名喜欢香菜的人,用统计方法试图找到相关基因——他们发现11号染色体上一个名叫OR6A2的基因在两组人中存在差异。这个基因和鼻子中的嗅觉感受器有关,基因位点rs72921001的核苷酸碱基对如果是A的人,就不会讨厌吃香菜,否则,就有很大几率讨厌吃香菜。当然,孩子是否喜欢吃香菜,其实无伤大雅,父母也不必过于纠结。但有些孩子的“挑食”,父母不但不应强制矫正,反而更应该尽早查明原因,并帮助孩子避免接触相关食物。曾遇到过这样一个孩子,从小不喜欢吃甜食,尤其不喜欢吃水果,各种水果都不愿意尝试,还告诉其他小朋友水果不能吃,吃了会肚子疼。起初孩子的父母认为只是孩子“挑食”,并没有特别在意,并频频劝吃,终于在一次劝吃较多水果半小时后出现呕吐、昏迷、抽搐,急诊检查检验结果示低血糖、代谢性酸中毒、酮症、肝损害和脑水肿。检查结果出乎孩子父母的意料,孩子被诊断为果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症,是一种由于FBP1基因突变而导致酶缺乏或活性减低引起的先天性遗传性果糖代谢障碍。本病为先天性罕见疾病,发病率不确切,法国约为1/900,000,我国罕有报道。患者临床表型缺乏特异性,多于长时间饥饿、发热、进食大量果糖或饮酒后出现急性代谢紊乱,多于2岁以内起病,其中约50%为出生后1~4 天出现症状,因严重乳酸酸中毒及低血糖导致过度通气。最早可于生后数小时发病,表现为新生儿低血糖症,由于糖原贮存不足,预后多数不良。亦可晚至成年期发病,并逐渐出现易激惹、嗜睡、昏迷、呼吸困难、心动过速、肌张力低下及肝大等症状。该病的主要治疗方式就是避免摄入果糖、蔗糖等。如果上面的父母没有极力纠正“挑食”,可能不会出现以上急性发病情况。还有一些孩子不喜欢喝牛奶,尤其是纯牛奶,闻到味道就感觉难以忍受,这样的孩子也有可能被归入“挑食宝宝”的队列,事实真的是这样吗?若孩子吃母乳或空腹饮用纯奶后出现腹泻、腹胀、吐奶、多屁及肠鸣音增强的症状,父母应考虑到孩子是否存在乳糖不耐受。母乳中存在的乳糖进入孩子的肠道以后,正常情况下会被肠道内的乳糖酶分解为单糖并吸收入体内,为宝宝的生长发育提供能量。但如果宝宝的乳糖酶活性不足,不能被有效吸收的乳糖会被肠道细菌分解,进而发生腹泻和腹胀。有的读者可能疑惑了,为什么欧洲人和美国人都是早上一杯纯奶加麦片而没有发生腹泻、腹胀?难道乳糖不耐受只存在于中国人中么?它也是一种疾病么?我们来看一下统计数据:这张图标注了全世界不同地区带有乳糖不耐相关基因变异(MCM6 基因rs4988235位点,有三种类型:AA和AG代表乳糖耐受;GG代表乳糖不耐)人群的比例,颜色越深代表人群中乳糖不耐受比例越高。我们可以看到,中国几乎100%都是乳糖不耐受的,既然几乎所有中国人都携带有乳糖不耐受基因,也就不能称之为病了。但为什么有的宝宝就不能吃母乳,不能喝纯奶,而有的宝宝就没有问题呢?原因是虽然我国人群乳糖酶活性普遍低于欧美人群,但不同个体间乳糖酶活性还是不同的,有的人高一点,有的人低一点,所以乳糖酶活性的不同也就造成了不同人对乳糖的敏感性不同。因此在这点上,中国人的确和欧美人体质不同,不应该盲目跟风欧美饮食习惯,更不应盲目听信类似“每天一斤奶,强壮中国人”的不严谨且不负责任的广告宣传。对于有乳糖不耐倾向的人群,饮用牛奶尽量不要空腹喝,并提倡少量多次,每次饮用尽量不超过200ml。4专家如是说——遗传代谢病宝宝的“另类食谱”我国著名的遗传代谢病专家杨艳玲教授在《遗传代谢病的饮食与药物治疗》[1]论文中指出:“饮食治疗的目的为限制相关前驱物质的摄入,减少毒性代谢物蓄积。通过特殊饮食治疗,不仅要防止体内异常代谢物的蓄积, 同时要保证患儿热量、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质等各种营养素的供给。即使是相同疾病的患者,由于酶缺陷程度的不同,患者临床表现可不同,对于各种食物的耐受能力及营养素的需求也不同,因此,个体化饮食指导至关重要。以苯丙酮尿症为例, 治疗中既要限制天然蛋白质, 使苯丙氨酸控制在生理需要量, 同时,尚需添加低或无苯丙氨酸奶粉, 保证患儿生长发育。随着新生儿筛查的普及、多种遗传代谢病治疗用特殊食品的开发和治疗经验的积累,患者生活质量已明显提高。目前, 国内外已经有很多患者健康成长, 和普通人一样上学就业。”因此并不是所有的食物就适合所有的孩子,对于“挑食”的孩子我们也应该多一些细心和耐心,去发现孩子“挑食”背后可能存在的原因。尤其是对于遗传代谢病的患儿,一旦摄入某些TA不能代谢的氨基酸、糖类或脂类,可迅速加重患儿病情,甚至造成不可挽回的后果。因此作为这些遗传代谢病宝宝的父母不但要严格的控制饮食,还要要主动引导宝宝养成“挑食的好习惯”。[1] 杨艳玲. 遗传代谢病的饮食与药物治疗[J]. 中国儿童保健杂志, 2011, 19(2):102-103.往期回顾遗传病=“不治之症”?这种flag可不能乱立!宝宝发育迟缓 —— 警惕遗传代谢病!血尿代谢报告一点通【一】——概论血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型血尿代谢报告一点通【五】——戊二酸尿症2型
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