卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一,发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。由于卵巢癌缺乏特异性症状和缺少用于早期发现的有效标志物,发现时多处于晚期,易转移扩散,因此卵巢癌死亡率占妇科肿瘤的首位,严重威胁女性的健康和生命。过去几十年,卵巢癌都是以手术为主,化疗为辅的综合治疗,但5年生存率始终徘徊在30-40%。2018年,PARP抑制剂在国内上市,重新燃起了我们对卵巢癌治疗的希望。但卵巢癌手术治疗中有哪些技巧和经验?对于复发卵巢癌患者,如何延长其无化疗间期?PARP抑制剂在卵巢癌治疗中有哪些困难与挑战?仍旧是临床医生关注的问题。在前不久召开的第六届华西妇科微创高峰论坛暨第四届华西单孔及V-NOTES继教培训班上,中国妇产科网记者采访了上海交通大学医学院附属仁济医院妇瘤科主任刘开江教授,并针对这些问题与刘教授进行了深入交流。采访视频“浅谈卵巢癌手术治疗的技巧和经验”虽然2018年后卵巢癌的维持治疗出现了突破性的进展,但是卵巢癌治疗最核心、最基石的部分仍然是肿瘤细胞减灭术,包括初次肿瘤细胞减灭术和中间型细胞减灭术。手术中要求对肿瘤做到最大程度的减灭,将肿瘤负荷减到最小程度,术后联合化疗及靶向治疗,患者才会得到更好的治疗效果。虽然微创手术具有创伤小、疼痛轻、恢复快等诸多优点,且已广泛应用于妇科良恶性肿瘤的治疗中,但是对于卵巢癌特别是II期以上的晚期卵巢癌患者,还是应当采用开腹的手术方式行根治性切除,尽量切除盆腹腔的可见病灶,做到满意肿瘤减灭,R0程度的肿瘤减灭是卵巢癌5年生存率最强的独立的愈后因素。卵巢癌开腹手术理念过去有,现在更应该坚持。对于卵巢癌,特别是晚期卵巢癌应当坚持开腹手术,每一个妇瘤医师应该提高开腹手术技巧,而不应该追求腔镜微创的技巧。想要完成卵巢癌特别是晚期卵巢癌手术,医师应该在手术技巧和手术理念方面注重两个方面的培养,一是提高盆腔廓清术的手术技巧,二是提高上腹部手术的技巧。由于盆腔廓清术要切除肠管或者膀胱,上腹部的手术涉及到膈面、脾脏、大网膜的根治切除,或者肝区、脾区病灶的切除,大多数妇科医生对这两类手术不太熟悉。因此要求我们要不断学习,努力提高自身开腹技术,才能顺利和尽可能的做的晚期卵巢癌的满意肿瘤细胞减灭术。“对于复发性卵巢癌患者,如何延长其再次复发时间?”刘教授提出,在过去晚期卵巢癌治疗效果欠佳,即使完成了满意的减瘤手术及规范的化疗,在治疗后一年半到两年左右,约70%的卵巢癌患者出现复发。即使经历再次减瘤手术及化疗,其复发间期也会越来越短,最终走向生命的终结。如何减少复发或者延长复发时间?这是卵巢癌治疗中非常重要的一个问题。PARP抑制剂治疗可以有效延长卵巢癌患者的无病进展期(PFS)和生存期(OS)。可以将卵巢癌复发时间由过去的一年半、两年延长至三年、五年甚至更长时间,同时可以延长无铂间期,有助于在患者复发后再次应用以铂类为基础的化疗方案。因此,从延长卵巢癌患者无进展生存期的角度来讲,靶向治疗对于卵巢癌患者是非常好的选择。各大指南里面也给出了不同的用药方案,较为公认的是对于BRAC基因突变的患者建议用奥拉帕利、尼拉帕利,对于BRACwt,HRD患者可以应用尼拉帕利或者奥拉帕利联合贝伐单抗,而对于HRD阴性的患者可以应用尼拉帕利,尽管疗效有限。我们相信,随着研究的进展,会有更多的靶向药物或者免疫治疗药物出现,帮助延缓卵巢癌的复发时间,使卵巢癌由绝症变成一种慢性病,从而达到长期管理、带瘤生存的共存境界,甚至将来也有治愈的可能性。“PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的困难与挑战”刘教授谈到,卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤里愈后最差的肿瘤,虽然过去几十年中,卵巢癌的手术方式及化疗方案已经得到极大改进,但是卵巢癌的5年生存率仍不尽如人意。近年来,靶向治疗的出现及应用,为改善卵巢癌治疗效果带来了突破性进展。其中,PARP抑制剂是靶向治疗药物的代表,其在卵巢癌中的成功应用使卵巢癌的3年生存率及5年生存率均得到极大的提高,为卵巢癌患者长期生存带来了福音,这是我们期待已久的共同目标。刘教授提出,虽然靶向治疗尤其是PARP抑制剂在卵巢癌中的应用,为改善卵巢癌患者的无进展生存期带来了革命性的变化,且PARP抑制剂代表了卵巢癌靶向治疗的方向。但目前的研究表明PARP抑制剂主要对于存在BRAC基因突变或者携带HRD的卵巢癌患者治疗效果更好,这些病人只占上皮性卵巢癌不到50%,还有一半以上卵巢癌患者不能从现有的靶向治疗中获益,因此我们在实际应用中也存在一些挑战和困难。首先,我们对同源重组缺陷的检测还有一些技术上没有解决的问题,对HRD的检测方法国内外不尽相同。所以最大的挑战就是如何提高卵巢癌相关基因的检测手段和准确性。其次,并非所有的卵巢癌患者都存在同源重组缺陷或者BRAC基因突变,对于BRAC基因野生型或不存在HRD的患者如何提高疗效,也是我们面临的一个挑战。面对这些困难与挑战,刘教授表示,随着PARP抑制剂在国内的普及应用及检测技术的发展,在不久的将来,国内将会拥有一套较为成熟的同源重组缺陷检测方法,更精准,更具有同质性。其次,虽然PARP抑制剂疗法对于存在BRAC基因突变的患者治疗效果优于BRAC基因野生型的患者,但应当认识到BRAC野生型患者可能会存在其他的突变,希望随着科学研究的进展,我们可以及时发现其他治疗靶点,进一步提高卵巢癌患者的生存率,改善生存质量。
宫颈恶性肿瘤是全球女性第4大常见的恶性肿瘤,我国每年新发病例在13万例以上。经典的宫颈癌根治术因术中损伤盆腔自主神经导致术后盆底功能障碍,其中以膀胱的储尿功能及排尿功能障碍对患者的生活质量造成较大的影响,如膀胱低顺应性、尿失禁、低尿流率、残余尿量升高等,表现为张力性尿失禁、排尿困难、腹压排尿等症状。研究表明,保留神经的根治性子宫切除术(NSRH)未增加宫颈癌复发率及病死率,并具有良好的围手术期安全性。Querleu等提出的Q-M分型中首次将保留神经术式纳入其中,即Q-M C1型术式,成为早期宫颈癌的标准术式。但最近研究提示,宫颈癌可通过神经转移,即嗜神经侵袭现象(PNI),其发生与病灶直径、淋巴脉管间质浸润、宫旁浸润等因素相关,是宫颈癌预后不良的因素之一。因此,术前需慎重选择病例行NSRH。 本文通过对主观指标——问卷调查及客观指标——留置导尿管时间及尿动力学检查行回顾性研究,对比腹腔镜下保留盆腔神经的宫颈癌根治术(LNSRH)和腹腔镜下宫颈癌根治术(LRH)后膀胱功能,探讨LNSRH对术后膀胱功能的影响及短期肿瘤治疗效果及适用人群等相关问题。 1 资料与方法 1.1资料来源收集2013年7月至2015年11月上海交通大学医学院附属仁济医院收治的宫颈癌患者共256例[2009年国际妇产科联盟(FIGO)分期ⅠB1~ⅡA2期],剔除37例病例,其中32例为病例资料不全,5例术前行盆腔放疗,纳入统计共219例。所有患者术前经病理诊断为宫颈癌且均行泌尿系造影、上下腹部CT或盆腔MRI检查,视经济条件行正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查。综合影像学检查评估术前局部病灶大小、浸润深度、是否有淋巴结肿大及远处转移等情况。均由同一团队对其行妇科检查,确定临床分期及手术治疗。术前均告知患者实行LNSRH术及LRH术可能,并且最终根据术前诊断及术中实际情况选择术式。其中150例患者行LNSRH术,年龄(47.20±10.59)岁,BMI 21.63±2.86;69例患者行LRH术,年龄(51.91±9.59)岁,BMI 22.05±2.41。术后严密随访,随访时间为13~41个月,随访中位时间为24个月,期间共发现6例患者肿瘤复发,4例行LNSRH术,2例行LRH术。 1.2治疗方法 1.2.1新辅助化疗21例局部晚期患者(病灶>4 cm)就诊本院前已在外院行新辅助化疗1~2疗程,主要方案:紫杉醇+卡铂或紫杉醇+顺铂。 1.2.2手术治疗术前由手术团队行妇科检查,确定临床分期,行腹腔镜下根治性子宫伴双侧输卵管切除术±双侧卵巢切除术+双侧盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结清扫术,均于术中留置导尿管。其中69例根据Q-M C2型术行LRH术,150例根据Q-M C1型术行LNSRH术,即术中保留盆腔自主神经。术中均完全游离双侧输尿管,在输尿管外侧切除宫旁组织,自直肠旁切除宫骶韧带,切除距离肿瘤15~20 mm的阴道及阴道旁组织。LNSRH术中关键操作如下:腹下神经走形于宫骶韧带外侧,术中解剖出冈林间隙,将腹下神经推向外侧后切断宫骶韧带;膀胱分支走形于膀胱宫颈韧带后叶及膀胱阴道韧带下方,切断膀胱宫颈韧带前叶、游离出输尿管,切断子宫深静脉,在膀胱宫颈韧带后叶内找到并切断膀胱上静脉,暴露出盆丛的十字交叉,即盆腔内脏神经、腹下神经、盆丛子宫支及膀胱支,切断盆丛子宫支,将盆腔自主神经网络由“十字”交叉变成“丁字”交叉。 1.2.3术后补充治疗根据宫颈癌复发高危因素:病理确诊的淋巴结转移、宫旁浸润、切缘阳性;中危因素:肿瘤直径>4 cm、间质浸润深度>1/2、淋巴脉管间隙浸润,有≥1个高危因素或≥2个中危因素者术后补充同步放化疗。 1.3观察指标 1.3.1留置导尿管时间所有患者在术后10 d拔除导尿管,6 h后经导尿管测残余尿量,残余尿量<100 mL为阴性,拔除导尿管;阳性者继续留置导尿管并5 d后同法重新测残余尿量,以此类推。 1.3.2自我感觉术前、术后3、6、12个月行问卷调查,记录夜间排尿次数、张力性尿失禁、排尿时间延长、腹压排尿、尿不尽感及排尿困难,术后问卷调查次数≥2次者纳入统计。 1.3.3尿动力学检查术前、术后6个月及术后12个月行尿动力学检查,监测最大尿流率(MFR)、平均尿流率(AFR)、残余尿量(RU)、初始尿意膀胱容量(FVS)、最大尿意膀胱容量(MVS)、逼尿肌收缩、最大逼尿肌收缩力(MDP),尿动力学检查次数≥2次者纳入统计。 1.4统计学方法采用SPSS 23.0行统计学分析。符合正态分布的计量资料使用均数±标准差表示,偏态分布的计量资料使用中位数(1/4百分位数)表示;计数资料用例数(百分比)表示。两组间计量资料比较行Mann-Whitney检验,配对资料行Wilcoxon检验,计数资料使用Fisher精确检验,以双侧P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1一般资料及围手术期指标两组比较,年龄、BMI、清扫淋巴结数量、切除的宫旁组织长度、术中出血量及术后住院日差异无统计学意义(P>0.05),LNSRH组手术时间短于LRH组(P<0.05),两组术中均无严重器官损伤及中转开腹。见表1。 2.2术后留置导尿管时间LNSRH组术后留置导尿管时间为14(10,15.5)d,短于LRH组20(14.5,21)d,差异有统计学意义(P=0.006)。两组残余尿量差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。 2.3尿动力学检查两组术后12个月MFR、AFR均恢复至术前水平(LNSRH组:18.63 mL/s vs.18.23 mL/s,P>0.05;LRH组:18.20 mL/s vs.17.73mL/s,P>0.05),不过术后12个月LRH组RU及腹压排尿与术前比较存在明显差异(RU:10 mL vs.45 mL,P<0.05);LNSRH组FVS于术后12个月达到术前水平,LRH组术后12个月FVS均未恢复至术前状态(P<0.05)。见表3。 2.4患者膀胱功能自我感觉LNSRH组术后6个月张力性尿失禁、术后排尿时间延长、排尿困难症状均已恢复至术前水平,然而仍需腹压辅助排尿。 夜间排尿次数于术后12个月恢复至术前水平;LRH组术后12个月可见张力性尿失禁、排尿困难、尿不尽感均已恢复,不过腹压排尿、夜间排尿次数及排尿时间延长症状仍存在,见表4。 3 讨论 经典的宫颈癌根治术因损伤盆腔自主神经导致术后盆底器官部分功能障碍,其中以膀胱功能障碍多见,12%~85%患者术后出现尿意感觉异常、排尿功能障碍及尿失禁问题,影响术后生活质量。旨在解决此类问题的保留神经的宫颈癌根治术术式自出现后便得到重视,由于研究的样本量及患者随访时间的限制,该术式在临床应用上仍存在诸多分歧。本研究通过回顾性分析,发现LNSRH术可有效保留膀胱功能,并且不影响短期内肿瘤治疗效果。 膀胱受盆腔自主神经支配行使储尿及排尿功能。盆腔自主神经由上腹下丛、腹下神经、盆腔内脏神经、下腹下丛及其分支构成,兼有交感神经(T12~L1)及副交感神经(S2~S4)成分。上腹下丛多走形于腹主动脉分叉、左右髂总动脉及骶岬构成的三角区内,在骶岬水平分为左、右腹下神经,后者走形于宫骶韧带深层外侧面,与S3~S4骶神经前支发出的盆腔内脏神经在主韧带中外侧段形成下腹下丛,发出膀胱支支配膀胱逼尿肌及内括约肌。有学者发现盆腔自主神经损伤可能与以下操作相关:切除宫骶韧带及直肠阴道韧带时损伤腹下神经;切除子宫深静脉时损伤盆腔内脏神经;切除宫旁组织时损伤盆丛膀胱支。另外有报道称清扫腹主动脉旁淋巴结及骶前淋巴结时可能损伤上腹下丛。本手术团队在实际操作中总结出LNSRH术的难点主要为:子宫深静脉、膀胱上静脉走行及数量变异大,静脉及神经可交错呈网状以及术中静脉出血后造成视野模糊均可导致神经及血管损伤,反复止血操作亦可增加神经损伤;盆腔自主神经细小,呈片状分布,目前,尚未明确术中需要保留神经的数量,应尽量保留神经主干及其分支;能否成功保留盆腔自主神经需待观察术后膀胱功能后判断。本研究发现,LNSRH组中仍存在部分患者出现术后膀胱功能恢复缓慢,提示保留神经失败可能。 术后留置导尿管时间、尿动力学检查及自我感觉三方面检查评估患者膀胱的储尿及排尿功能。排尿功能可通过尿动力学检查监测MFV、AFV、RU、逼尿肌收缩力及是否腹压排尿测定,储尿功能需监测FVS、MVS获得。本研究中LNSRH组术后留置导尿管时间明显低于LRH组[14(10,15.5)d,20(14.5,21)d,P=0.006]],术后张力性尿失禁、排尿时间延长、排尿困难症状均在术后6个月恢复到术前水平,术后12个月无需腹压排尿,优于LRH组;两组术后12个月MFR、AFR恢复至术前水平,但LRH组术后12个月RU水平高于术前,术后12个月主要依靠腹压辅助排尿,表明LRH组术后12个月MFR的恢复为腹压辅助排尿的结果,区别于LNSRH组的逼尿肌收缩活动;LNSRH组FVS在术后12个月恢复至术前水平,LRH组术后12个月FVS、MVS与术前相比差异具有统计学意义,提示膀胱感觉功能下降。既往的一些研究也得出类似结论,表明LNSRH术可减少膀胱功能障碍,膀胱功能的恢复不能仅观察留置导尿管时间,需根据尿动力学检查综合评判。 现代医疗模式正从传统的生物医学模式转变为生物-心理-社会模式,为改善患者术后生活质量,宫颈癌的治疗应在保证肿瘤治疗的安全性的前提下尽量保留生理功能。安全性包括围手术期安全性及肿瘤治疗安全性。本研究中,LNSRH组术中切除的阴道长度、主韧带长度、宫骶韧带长度、清扫淋巴结数量、术中出血量及术后住院日与LRH组相比差异无统计学意义(P>0.5),术中无严重器官及大血管损伤等并发症发生,无中转开腹,表明LNSRH术的围手术期安全性。本研究在最长达41个月的随访期间内,两组肿瘤复发率差异无统计学意义(4/150 vs.2/69),既往研究也表明LNSRH术与LRH术相比无病生存期(disease freesurvival,DFS)及总体生存率(overall survival,OS)差异均无统计学意义,说明了LNSRH术肿瘤治疗的安全性。 研究表明,恶性肿瘤转移途径除血运、淋巴转移外,还可出现PNI,即肿瘤细胞沿神经束快速转移,被认为是恶性肿瘤的第5种转移方式,因此,LNSRH术式能否适用于所有早期宫颈癌患者,目前的观点不一。张国楠等研究提示,早期宫颈癌PNI的发生与肿瘤直径、间质浸润深度、宫旁浸润、淋巴脉管间隙浸润、淋巴结转移明显相关,阴道受累具有一定的宫颈周围韧带转移发生率,不主张行NSRH术式。PNI虽然尚未明确被定义为宫颈癌复发高危因素,但现有研究提示PNI是影响术后DFS和OS的不良因素,基于目前临床实践及研究建议LNSRH术前可根据以下条件筛选病例:2009年FIGO分期为ⅠB1期及以前;间质浸润深度<2/3;术前病理未提示淋巴脉管间质浸润;影像学检查未提示淋巴结转移;未行新辅助化疗;对于ⅡA1期(局部病灶<2 cm,阴道穹窿较小浸润),可行非浸润侧的LNSRH术式。本研究中,术后病理显示PNI的10例患者均来自LRH组,其中肿瘤直径≥4 cm 5例、间质浸润深度>2/3 8例、淋巴结转移8例,因此,术前需通过妇科查体、影像学检查严格筛选病例。 大量临床工作已证实,LNSRH术在全世界已广泛运用于宫颈癌的治疗,但该术式对宫颈癌患者术后功能恢复,生活质量提高及安全性均尚无定论,仍需要大规模、完善的多中心研究来进一步证实。不过,从已报道的研究中分析可以获知LNSRH术对于早期宫颈癌患者术后膀胱功能恢复、生活质量及生存时间均有明显的改善,然而需警惕宫颈PNI现象。同时,伴随着腹腔镜技术及医疗水平的发展以及在已有的临床实践的前提下,LNSRH术可逐渐形成以保留患者盆腔自主神经为手段,改善患者生活质量为目的的早期宫颈癌治疗手段,进一步认知该术式的临床参考意义,并为肿瘤手术治疗方案的制定提供建议。
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