1 / 34《慢性乙型肝炎防治指南》(2015 年版)中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会通讯作者:侯金林广州南方医科大学南方医院肝病中心;魏来北京大学人民医院肝病研究所本指南为规范慢性乙型肝炎(CHB)的预防、诊断和抗病毒治疗而制订,涉及CHB 其他治疗方法和策略请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005 年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1 版), 并于2010 年第1 次修订。近5 年来,国内外有关CHB 的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南再次修订。本指南旨在帮助临床医生在CHB 诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能涵盖或解决CHB 诊治及管理中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展,继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B 和C 三个级别,推荐等级分为1 和2 两个级别(表1,根据GRADE 分级修订)表1 推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A 高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B 中等质量进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响C 低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果,且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见;2 弱推荐证据价值参差不齐,推荐意见存在不确定性,或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等,更倾向于较低等级的推荐一、术语慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(chronic HBV infection) —HBsAg 和(或)HBV DNA 阳性6 个月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB) —由HBV 持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病。可分为HBeAg 阳性CHB 和HBeAg 阴性CHB。2 / 34HBeAg 阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive CHB) —血清HBsAg 阳性、HBeAg 阳性、HBVDNA 阳性,ALT 持续或反复升高,或有肝组织学病变。HBeAg 阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative CHB)—血清HBsAg 阳性,HBeAg 阴性,HBVDNA 阳性,ALT 持续或反复升高,或有肝组织学病变。非活动性HBsAg 携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 阳性,HBeAg 阴性,HBVDNA 低于检测下限,1 年内连续随访3 次以上,每次至少间隔3 个月,ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示:组织学活动指数(HAI)评分< 4 分或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或CHB 病史,HBsAg 阴性,抗HBs 阳性或阴性,抗-HBc 阳性,HBV DNA 低于检测下限,ALT 在正常范围。慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis B)—排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限(ULN)10倍以上。乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—在HBV DNA持续稳定的患者,HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL,或基线HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL,缺乏基线HBVDNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往再次出现ALT升高和肝脏炎症坏死。常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者,特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。HBeAg阴转(HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg阴转,出现抗-HBe。HBeAg 逆转(HBeAg reversion)—既往HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histological response)—肝组织炎症坏死降低≥2 分,且无肝纤维化评分的增高;或按Metavir 评分,肝纤维化评分降低≥1 分。完全应答(complete response) —持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转。临床治愈(clinical cure)-持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织病变轻微或无病变。原发性无应答(primary nonresponse)-核苷(酸)类药物(nucleos(t)ide analogs, NAs)治疗依从性良好的患者,治疗12 周时HBV DNA 较基线下降幅度<1 log10IU/mL 或24 周时HBVDNA 较基线下降幅度<2 log10 IU/mL。应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)-NAs 抗病毒治疗中依从性良好的患者,治疗24 周时HBV DNA 较基线下降幅度>2 log10 IU/mL,但仍然可以检测到。病毒学应答(virological response)—治疗过程中,血清HBV DNA 低于检测下限。病毒学突破(virological breakthrough)—NAs 治疗依从性良好的患者,在未更改治疗的情况下,HBV DNA 水平比治疗中最低点上升1 个log 值,或一度转阴后又转为阳性,并在1 个月后以相同试剂重复检测加以确定,可有或无ALT 升高。病毒学复发(viral relapse)-获得病毒学应答的患者停药后,间隔1 个月两次检测HBV DNA均>2 000 IU/mL。临床复发(clinical relapse)-病毒学复发并且ALT>2×ULN,但应排除其他因素引起的ALT增高。持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)-停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。耐药(drug resistance)— 检测到和NAs 相关的HBV 耐药基因突变, 称为基因型耐药(genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(cross resistance)。至少对两种不同类别的NAs 耐药,称为3 / 34多药耐药(multidrug resistance)。二、流行病学和预防流行病学HBV 感染呈世界性流行,但不同地区HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20 亿人曾感染HBV,其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者1,每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)2。全球肝硬化和HCC 患者中,由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%2, 3。我国肝硬化和HCC 患者中,由HBV 感染引起的比例分别为60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫普及,急性HBV 感染明显减少,以及感染HBV 人口的老龄化,再加上抗病毒药物的广泛应用,近年HBeAg 阴性CHB 患者的比例有所上升5。2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国1~59 岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%6, 7。据此推算,我国有慢性HBV 感染者约9300 万人,其中CHB 患者约2000 万例8。2014 年中国疾病预防控制中心(CDC)对全国1~29 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1~4 岁、5~14 岁和15~29 岁人群HBsAg 检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。HBV主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播9。由于对献血员实施了严格的HBsAg和HBV DNA筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播10。母婴传播主要发生在围生期,大多在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液。随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的应用,母婴传播已明显减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此,日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊和臭虫等)传播9。预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11,其次为婴幼儿,15 岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3 针,按照0、1 和6 个月程序,即接种第1 针疫苗后,在1个月和6 个月时注射第2 和第3 针疫苗。新生儿接种第1 针乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌肌内注射,儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12。对HBsAg 阳性母亲所生新生儿,应在出生后24 h 内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗,在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗,可显著提高母婴传播的阻断成功率13,14。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳10。HBV DNA 水平是影响HBV 母婴传播的最关键因素13。HBV DNA 水平较高(106IU/mL)母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示,对这部分母亲在妊娠中后期应用口服抗病毒药物,可使孕妇产前血清中HBV DNA 水平降低,进一步提高母婴阻断成功率14-17。具体请参见“特殊人群抗病毒治疗推荐意见-妊娠相关情况处理”。对HBsAg 阴性母亲所生新生儿可用10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg 仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary, CHO)重组乙型肝炎疫苗;对成人建议接种3 针20μg 重组4 / 34酵母乙型肝炎疫苗或20μg CHO 重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2 次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年18,因此,一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测,如抗-HBs<10< p="">mIU/mL,可给予加强免疫19。(二)意外暴露后预防当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:1.血清学检测:应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能,酌情在3 个月和6 个月内复查。2.主动和被动免疫:如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs 阳性者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 mIU/L 或抗-HBs水平不详者,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种1 针乙型肝炎疫苗(20g),于1 个月和6 个月后分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗(各20 g)。(三)对患者和携带者的管理对已经确定的HBsAg 阳性者,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测,并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV 携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA 水平,与血清ALT、AST 或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访管理”。对慢性HBV 感染者及非活动性HBsAg 携带者,除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。(四)切断传播途径大力推广安全注射(包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的预防原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,杜绝共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg 阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套,以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg 阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。推荐意见1:对HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h 内尽早(最好在出生后12 h内)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗,在1个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗(A1)推荐意见2:对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg 重组酵母或20μg CHO 重组乙型肝炎疫苗(A1)推荐意见3:新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳(B1)推荐意见4:对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)。三、病原学HBV属嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBeAg、HBcAg 、病毒DNA多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力较强,但65 ℃ 10 h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘5 / 34伏对HBV也有较好的灭活效果。近来研究发现,肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(sodium taurocholatecotransporting polypeptide, NTCP) 是HBV感染所需的细胞膜受体20。当HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA并编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰) 期较长,难以从体内彻底清除,对慢性感染起重要作用。HBV至少有9 个基因型(A~J)21,我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和α干扰素(IFN-α)治疗应答有关,与C基因型感染者相比,B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC22-24。HBeAg阳性患者对IFN-α治疗的应答率,B基因型高于C基因型,A基因型高于D基因型。病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要意义25-27。四、自然史及发病机制自然史HBV 感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿时期感染HBV 者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5 岁以后感染者仅有5%~10%发展为慢性感染28。我国HBV 感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。婴幼儿期HBV 感染的自然史一般可人为划分为4 个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非) 复制期和再活动期29。免疫耐受期:血清HBsAg 和HBeAg 阳性,HBV DNA 水平高,ALT 正常,肝组织无明显异常或轻度炎症坏死,无或仅有缓慢肝纤维化的进展30。免疫清除期:血清HBV DNA 水平>2 000 IU/mL,ALT 持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死,肝纤维化可快速进展,部分可发展为肝硬化和肝功能衰竭。低(非) 复制期:血清HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性,HBV DNA 水平低或检测不到,ALT正常,肝组织无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg 血清学转换的此期患者,发生肝硬化和HCC 的风险明显减少。再活动期:5%~15%的非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作,表现为HBeAg 阴性,抗-HBe 阳性,HBV DNA 水平常>20 00 IU/mL,ALT 持续或反复异常,成为HBeAg 阴性CHB31。也可再次出现HBeAg 阳转。并非所有HBV 感染者都经过以上四期。青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。自发性HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率为2%~15%。年龄<40 岁、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者发生率较高29, 32。HBeAg 血清学转换后,每年有0.5%~1.0%的患者发生HBsAg 清除33。有研究显示,HBsAg 消失10 年后,约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA34。HBsAg 消失时患者年龄>50 岁,或已经发展为肝硬化,或合并HCV或HDV 感染者,尽管发展为HCC 的概率低,但仍可能发生35。CHB 患者肝硬化的年发生率为2%~10%36,危险因素包括宿主(年龄大、男性、发生HBeAg 血清学转换时年龄>40 岁37 和ALT 持续升高38),病毒(HBV DNA >2 000 IU/mL),HBeAg 持续阳性39,C 基因型,合并HCV、HDV 或HIV 感染以及环境(酒精和肥胖)36, 40。代偿性肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%~5%,失代偿性肝硬化5 年生存率为14%~35%36。非肝硬化HBV 感染者的HCC 年发生率为0.5%~1.0%36,肝硬化患者HCC 年发生率为3%~6%41-43。发生HCC 和肝硬化的危险因素相似。此外,罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC 病史、血清HBsAg 高水平,以及黄曲霉毒素均与HCC 发生相关36, 40, 44-48。较低的HBsAg 水平常反映宿主对HBV 复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg 阴性、HBVDNA 低水平(<2000 IU/mL)、B 或C 基因型的HBV 感染者,高水平HBsAg(HBsAg ≥1000IU/mL)与HCC 的发生风险呈正相关47, 48。6 / 34发病机制CHB 的发病机制较为复杂,迄今尚未完全阐明。大量研究表明,HBV 不直接杀伤肝细胞,其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是CHB 患者进展为肝硬化甚至HCC 的重要因素。固有免疫在HBV 感染初期发挥作用,并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV 感染者的非特异免疫应答受到损伤49, 50。HBV 可通过自身HBeAg 和HBx 等多种蛋白成分,通过干扰Toll-样受体(Toll-like receptors,TLRs)和维甲酸诱导基因(retinoic acid induciblegene-I ,RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径,来抑制非特异免疫应答的强度。CHB 患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆细胞样树突状细胞(pDc)在外周血中频数低,mDC 存在成熟障碍,pDc 产生IFN-的能力明显降低,从而导致机体直接清除病毒和诱导HBV 特异性T 淋巴细胞功能产生的能力下降,不利于病毒清除。HBV 特异性免疫应答在HBV 清除中起主要作用51。主要组织相容性复合物(MHC)I类分子限制性的CD8+细胞毒性T 淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡,也可分泌IFN-γ,以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV 基因复制和表达52。慢性感染时,HBV 特异性T 淋巴细胞易凋亡,寡克隆存在,分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低,T 淋巴细胞功能耗竭,HBV持续复制53。五、实验室检查(一)HBV 血清学检测HBV 血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 阳性表示HBV 感染;抗-HBs 为保护性抗体,其阳性表示对HBV 有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;抗-HBc-IgM 阳性多见于急性乙型肝炎及CHB 急性发作;抗-HBc 总抗体主要是IgG 型抗体,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。在HBeAg 阳性的CHB 患者中,基线抗-HBc 定量对聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)和NAs 治疗的疗效有一定的预测价值54, 55。血清HBsAg 定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后9, 56, 57。(二)HBV DNA、基因型和变异检测1.HBV DNA 定量检测:主要用于判断慢性HBV 感染的病毒复制水平,可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。建议采用灵敏度和精确度高的实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative PCR)法。2.HBV 基因分型和耐药突变株检测:常用的方法有(1)基因型特异性引物聚合酶链反应(PCR)法;(2)基因序列测定法;(3)线性探针反向杂交法。(三)生物化学检查1. 血清ALT 和天冬氨酸转移酶(AST ):血清ALT 和AST 水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。2. 血清胆红素:血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关,胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝功能衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升≥1 倍正常值上限(ULN),且有出现胆红素升高与ALT 和AST 下降的“胆酶分离”分离现象。3. 血清白蛋白和球蛋白:反映肝脏合成功能,CHB、肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白下降。4. 凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA):PT 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,常用国际标准化比值(INR)表示,对判断疾病进展及预后有较大价值。5. γ-谷氨酰转肽酶(GGT):正常人血清中GGT 主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性7 / 34活动性肝炎及肝硬化失代偿时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。6. 血清碱性磷酸酶(ALP): ALP 经肝胆系统进行排泄。所以当ALP 产生过多或排泄受阻时,均可使血中ALP 发生变化。临床上常借助ALP 的动态观察来判断病情发展、预后和临床疗效。7. 总胆汁酸(TBA):健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极低,当肝细胞损害或肝内、外阻塞时,胆汁酸代谢就会出现异常,TBA 就会升高。8. 胆碱酯酶:可反映肝脏合成功能,对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。9. 甲胎蛋白(AFP):血清AFP 及其异质体是诊断HCC 的重要指标。应注意AFP 升高的幅度、动态变化及其与ALT 和AST 的消长关系,并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析58-61。10. 维生素K 缺乏或拮抗剂-Ⅱ 诱导蛋白( protein induced by vitamin K absence orantagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ):又名脱γ羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin, DCP),是诊断HCC 的另一个重要指标,可与AFP 互为补充62-64。六、肝纤维化无创性诊断1. APRI 评分: AST 和血小板(PLT)比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratioindex, APRI)可用于肝硬化的评估。成人APRI 评分>2 分,预示患者已经发生肝硬化。APRI计算公式为[(AST/ULN) ×100/PLT (109/L)]65 。2. FIB-4 指数:基于ALT、AST、PLT 和患者年龄的FIB-4 指数可用于CHB 患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=(年龄×AST)÷(血小板× ALT 的平方根)。3. 瞬时弹性成像(transient elastography,TE):TE作为一种较为成熟的无创检查,其优势为操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化66, 67;但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响,其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。由于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响,应考虑在胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者ALT水平等指标,将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能68, 69。TE的临床应用:胆红素正常且没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值(LSM)≥17.5kPa诊断肝硬化,LSM≥12.4kPa(ALT<2×ULN时为10.6 kPa)可诊断为进展性肝纤维化;LSM<10.6< p="">kPa可排除肝硬化可能;LSM≥9.4kPa可诊断显著肝纤维化;LSM<7.4kpa可排除进展性肝纤< p="">维化;LSM 在7.4~9.4 kPa患者可以考虑肝组织活检。转氨酶及胆红素均正常者LSM≥12.0kPa诊断肝硬化,LSM≥9.0 kPa诊断进展性肝纤维化,LSM<9.0 kPa排除肝硬化,LSM<6.0 kPa排除进展性肝纤维化,LSM在6.0~9.0kPa者如难以临床决策,考虑肝组织活检69, 70。七、影像学诊断影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是监测和诊断HCC。(一)腹部超声(US)检查: 操作简便、直观、无创性和价廉,US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以协助判断肝脏和脾脏的大小和形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变,但容易受到仪器设备、解剖部位及操作者的技术和经验等因素的限制。(二)电子计算机断层成像(CT):目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法,用于观察肝脏形态,了解有无肝硬化,及时发现占位性病变和鉴别其性质,动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性。8 / 34(三)核磁共振(MRI 或MR):无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位、多序列成像,对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT 和US。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良和恶性肝内占位性病变优于CT58。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评价CHB患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。CHB的病理学特点是:不同程度的汇管区及其周围炎症,浸润的炎细胞以单个核细胞为主,主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞,炎细胞聚集常引起汇管区扩大,并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎,旧称碎屑样坏死。小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡,并可见毛玻璃样肝细胞,肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等,凋亡肝细胞可形成凋亡小体,且随炎症病变活动而愈加显著。尽管少数CHB可无肝纤维化形成,但多数往往因病毒持续感染、炎症病变活动导致细胞外基质过度沉积,呈现不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成,Masson三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价。明显的(significant fibrosis, Metavir分期≥ F2)和进展期肝纤维化(advanced fibrosis, Metavir分期≥F3)进一步发展,可引起肝小叶结构紊乱,肝细胞结节性再生,形成假小叶结构,即肝硬化。病毒清除或抑制,炎症病变消退,组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转71, 72。免疫组化染色法可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达。如临床需要,可采用核酸原位杂交法或PCR法行肝组织内HBV DNA或cccDNA检测73。CHB肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期,推荐采用国际上常用的Metavir74评分系统(表2、3)。此外,采用计算机辅助数字化图像分析测定肝组织胶原面积比例(collagenproportionate area,CPA)可以用于临床试验的肝纤维化定量评价,但目前没有用于临床实践75, 76。表2 Metavir 评分系统----肝组织炎症活动度评分界面炎小叶内炎症坏死组织学活动度(histologicactivity,A)*0(无) 0(无或轻度) 0(无)0 1(中度) 1(轻度)0 2(重度) 2(中度)1(轻度) 0,1 11 2 22(中度) 0,1 22 2 3(重度)3(重度) 0,1,2 3*组织学活动度A 根据界面炎和小叶内炎症坏死程度综合确定表3 Metavir 评分系统----肝组织纤维化分期评分病变纤维化分期(Fibrosis,F)无纤维化0汇管区纤维性扩大,但无纤维间隔形成1汇管区纤维性扩大,少数纤维间隔形成2多数纤维间隔形成,但无硬化结节3肝硬化49 / 34九、临床诊断根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:(一) 慢性HBV携带者多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,1年内连续随访3次,每次至少间隔3个月,均显示血清ALT和AST在正常范围,HBV DNA通常高水平,肝组织检查无病变或病变轻微9, 57, 77, 78。(二) HBeAg阳性CHB血清HBsAg阳性,HBeAg阳性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。(三) HBeAg阴性CHB血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学有肝炎病变。(四)非活动性HBsAg 携带者血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性,HBV DNA 低于检测下限或<200IU/ml,1 年内连续随访3 次以上,每次至少间隔3 个月,ALT 和AST 均在正常范围。肝组织检查显示:组织活动指数(HAI)评分< 4 或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。(五)隐匿性CHB血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有CHB的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性CHB患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测,尤其对抗-HBc持续阳性者。(六)乙型肝炎肝硬化建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件包括:①组织学或临床提示存在肝硬化的证据;②病因学明确的HBV 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和药物等79。临床上常根据有无主要并发症将肝硬化分为代偿期及失代偿期。代偿性肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症;失代偿性肝硬化患者可以出现食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等其他严重并发症80。为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展,判断死亡风险,可按五期分类法评估肝硬化并发症情况,1 期:无静脉曲张,无腹水;2期:有静脉曲张,无出血及腹水;3 期:有腹水,无出血,伴或不伴静脉曲张;4期:有出血,伴或不伴腹水;5期:脓毒血症。1、2期为代偿性肝硬化,3至5期为失代偿性肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分别为<1%、3%~4%、< p="">20%、50%和>60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关79, 81, 82。十、治疗目标治疗的目标:最大限度地长期抑制HBV 复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求CHB 的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg 消失、并伴有ALT 复常和肝脏组织病变改善。10 / 34治疗终点:(1) 理想的终点:HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者,停药后获得持久的HBsAg 消失,可伴或不伴HBsAg 血清学转换。(2) 满意的终点:HBeAg 阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT 复常,并伴有HBeAg 血清学转换;HBeAg 阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT 复常。(3) 基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA 检测不到)。十一、抗病毒治疗的适应证抗病毒治疗的适应证主要根据血清HBV DNA 水平、血清ALT 和肝脏疾病严重程度来决定78, 83, 84,同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。对HBeAg 阳性患者,发现ALT 水平升高后,可以考虑观察3~6 个月,如未发生自发性HBeAg 血清学转换,且ALT 持续升高,再考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件9, 80, 83, 85:(1)HBV DNA 水平:HBeAg 阳性患者,HBV DNA ≥20 000 IU/mL(相当于105 拷贝/mL);HBeAg 阴性患者,HBV DNA ≥2000 IU/mL(相当于104 拷贝/m L);(2)ALT 水平:一般要求ALT 持续升高≥2×ULN;如用干扰素治疗,一般情况下ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;对持续HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,疾病进展风险较大,可考虑给予抗病毒治疗:(1)存在明显的肝脏炎症(2 级以上)或纤维化,特别是肝纤维化2 级以上(A1)。(2)ALT 持续处于1×ULN 至2 ×ULN 之间,特别是年龄>30 岁者,建议行肝组织活检或无创性检查,若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)。(3)ALT 持续正常(每3 个月检查一次),年龄>30 岁,伴有肝硬化或HCC 家族史,建议行肝组织活检或无创性检查,若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)。(4)存在肝硬化的客观依据时,无论ALT 和HBeAg 情况,均建议积极抗病毒治疗(A1)。需要特别提醒的是,在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT 升高,尚需注意应用降酶药物后ALT 暂时性正常。十二、普通IFNα和PegIFN-α治疗我国已批准普通IFN-α和PegIFN-α用于治疗CHB。(一)普通IFNα和PegIFN-α治疗的方案及疗效普通IFN-α治疗CHB 患者具有一定的疗效。PegIFN-α相较于普通IFN-α能取得相对较高的HBeAg 血清转换率、HBV DNA 抑制及生化学应答率86。多项国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg 阳性的CHB 患者,采用PegIFN-α-2a 180μg/周治疗48 周,停药随访24周时HBeAg 血清学转换率为32%~36%,其中基线ALT 2~5 倍ULN 患者停药24 周HBeAg血清学转换率为44.8%,ALT 5~10 倍ULN 患者为61.1%;停药24 周时HBsAg 转换率为2.3~3%80, 87。研究显示,对于HBeAg 阳性的CHB,应用PegIFN-α-2b 也可取得类似的HBV DNA抑制、HBeAg 血清学转换和HBsAg 清除率80,停药3 年HBsAg 清除率为11%88。对HBeAg 阴性CHB 患者(60%为亚洲人) 用PegIFN-α-2a 治疗48 周,停药随访24 周时11 / 34HBV DNA<2000 IU/mL 的患者为43%,停药后随访48 周时为42%;HBsAg 消失率在停药随访24 周时为3%,停药随访至3 年时增加至8.7%80,停药5 年增加至12%89。有研究显示延长PegIFN-α疗程至2 年可提高治疗应答率90, 91,但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担,从药物经济学角度考虑,现阶段并不推荐延长治疗。PegIFN-α与NAs 联合或序贯治疗同步PegIFN-α与NAs 的联合治疗方案是否能提高疗效仍不确切。同步联合方案较PegIFN-α单药在治疗结束时HBeAg 转换、HBsAg 清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势,但未显著改善停药后的持久应答率92-94。另有研究显示在PegIFN-α基础上加用恩替卡韦(entecavir, ETV),并未提高HBeAg 血清学转换率以及HBsAg 清除率95。使用NAs 降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α的方案,较NAs 单药在HBeAg 血清学转换及HBsAg 下降方面有一定的优势96-100。一项多中心随机开放研究显示,HBeAg 阳性CHB 患者使用ETV 单药治疗9~36 个月并达到HBV DNA<1000 拷贝/mL 以及HBeAg <100< p="">PEIU/mL 的患者,序贯Peg-IFN-α-2a 治疗48 周的患者相对较继续使用ETV 单药治疗患者有较高的HBeAg 血清学转换率(14.9% vs. 6.1%)和HBsAg 清除率(8.5% vs. 0%)97; 另一项研究显示HBeAg 阳性患者接受NAs【拉米夫定(lamivudine, LAM)、ETV 或阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)】治疗1~3 年后达到HBV DNA < 200 IU/mL 及HBeAg 转阴者,再接受PegIFN-α-2a 序贯治疗48 周的HBsAg 清除率及转换率分别为16.2%和12.5%98。然而,上述二项研究中序贯使用PegIFN 治疗可能带来的更多不良反应和更大的经济负担,因此需从药物经济学角度进一步评估。(二)IFN-α抗病毒疗效的预测因素治疗前的预测因素具有以下因素的HBeAg 阳性CHB 患者接受PegIFN-α治疗HBeAg 血清学转换率更高:1) HBV DNA<2108 IU/mL; 2) 高ALT 水平;3) 基因型为A 或B 型;4)基线低HBsAg 水平;5) 肝组织炎症坏死G2 以上;HBeAg 阴性CHB 患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素78。在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者,可优先考虑Peg IFN-α治疗。治疗过程中的预测因素HBeAg 阳性CHB 患者治疗24 周HBsAg 和HBV DNA 的定量水平是治疗应答的预测因素78。接受PegIFN-α治疗,如果24 周HBsAg<1500 IU/mL,继续单药治疗至48 周可获得较高的HBeAg 血清学转换率87。若经过24 周治疗HBsAg 定量仍>20,000 IU/mL,建议停止PegIFN-α治疗101, 改用NAs 治疗。HBeAg 阴性CHB 患者治疗过程中HBsAg 的下降、HBV DNA 水平是停药后持续病毒学应答的预测因素89。如果经过12 周治疗后HBsAg 未下降且HBV DNA 较基线下降<2 Log10IU/mL,应考虑停止PegIFN-α治疗102, 103,改用NAs 治疗。具体请参见“抗病毒治疗推荐意见”。(三)IFN-α的不良反应及其处理1.流感样症候群:表现为发热、头痛、肌痛和乏力等,可在睡前注射IFN-α,或在注射的同时服用解热镇痛药。2.一过性外周血细胞减少:如中性粒细胞绝对计数≤ 0.75×109/L 和(或)血小板<< p="">50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2 周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L 和(或)血小板<25×109/L,则应暂停使用IFN-α。对中性粒细胞明显降低12 / 34者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 治疗。3.精神异常:可表现为抑郁、妄想和重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN-α,必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。4.自身免疫现象:一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师共同诊治,严重者应停药。5.其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止IFN-α治疗。(四)IFN-α治疗的禁忌证IFN-α治疗的绝对禁忌证包括:妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿肝性硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染,视网膜疾病,心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基础疾病。IFN-α治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病,既往抑郁症史,未有效控制的糖尿病和高血压病,治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L 和(或)血小板计数<50×109/L。十三、NAs 治疗和监测(一)五种NAs 药物疗效(表4 和5)1. ETVIII 期临床试验ETV 治疗48 周时,HBeAg 阳性CHB 患者中, HBV DNA 转阴(< 300拷贝/mL)率为67%、HBeAg 血清学转换率为21%、ALT 复常率为68%、肝组织病变改善率为72%104。在HBeAg 阴性CHB 患者中,HBV DNA 转阴(< 300 拷贝/mL)率为90%、ALT 复常率为78%、肝组织病变改善率为70%105。ETV 治疗5 年的随访研究表明,HBeAg 阳性CHB 患者HBV DNA 转阴(< 300 拷贝/mL)率94%,ALT 复常率为80%106。在NAs 初治CHB 患者中(HBeAg 阳性或阴性),ETV 治疗5 年的累积耐药发生率为1.2%,然而,在已发生LAM 耐药的患者中,ETV 治疗5 年的累积基因型耐药发生率升高至51%107。应用ETV 治疗5 年的肝脏组织病理研究显示,88%(55/57)获得肝纤维化改善,40% (4/10)肝硬化逆转71, 108。严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告,应引起关注。2.替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)III 期临床试验表明,TDF 治疗48 周时HBeAg 阳性CHB 患者中HBV DNA 转阴(< 400拷贝/mL)率为76%、HBeAg 血清学转换率为21%、ALT 复常率为68%。在HBeAg 阴性CHB 患者中HBV DNA 转阴(< 400 拷贝/mL)率为93%、ALT 复常率为76%109。TDF 治疗5 年的组织学改善率为87%,纤维化逆转率为51%;在治疗前被诊断为肝硬化的患者中(Ishak 评分为5 或6),经5 年治疗后,74%患者的Ishak 评分下降至少1 分72。经过8 年TDF 治疗,HBeAg 阳性患者的HBV DNA 转阴(< 400 拷贝/mL)率为98%,HBeAg 血清学转换率为31%,HBsAg 消失率为13%。HBeAg 阴性患者的HBV DNA 转阴(<< p="">400 拷贝/mL)率为99.6%。未检测到TDF 相关耐药。在长期治疗过程中,2.2%的患者发生血肌酐升高≥0.5 mg/dL,1%的患者发生肌酐清除率低于50 mL/min,长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生110。TDF 治疗NAs 经治患者48 周至168 周的研究显示,无论是LAM 耐药、ADV 耐药、13 / 34ETV 耐药,还是ADV 应答不佳、LAM 和ADV 联合耐药等情况,TDF 都表现出较高的病毒学应答,且耐受性良好111-114。3. 替比夫定(telbivudine,LdT)国内III 期临床试验的52 周结果,以及全球多中心研究104 周结果均表明,LdT 抗病毒活性优于LAM,且耐药发生率低于LAM115, 116,但总体耐药率仍然偏高。基线HBV DNA<109< p="">拷贝/mL 及ALT≥2ULN 的HBeAg 阳性患者,或HBV DNA<107 拷贝/mL 的HBeAg 阴性患者,经LdT 治疗24 周时如达到HBV DNA﹤300 拷贝/mL,治疗到1 年、2 年时有更好的疗效和较低的耐药发生率117LdT 的总体不良事件发生率和LAM 相似,但治疗52 周和104 周时发生3~4 级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而LAM 组分别为3.1%和4.1%115, 116。有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报道,应引起关注。本品与IFN-α类合用时可致末稍神经病,应列为禁忌。4. ADV国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性CHB患者口服ADV可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3和5年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%、56%和58%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%和48%;耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和20%118, 119。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗5年时的累积耐药基因突变发生率为29%120ADV联合LAM,对于LAM耐药的CHB患者能有效抑制HBV DNA,且联合用药者对ADV的耐药发生率更低121。ADV 长期治疗5 年时,血清肌酐升高超0.5 mg/dL 者达3%,但血清肌酐的升高为可逆性118, 120。国家食药监总局(CFDA)要求警惕ADV 长期使用后可能导致低磷血症及骨软化风险。骨软化主要是非矿化的骨样组织增生,骨质软化,易产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病,特别是范可尼综合征的发生。5. LAM国内外随机对照临床试验结果表明,口服LAM 100 mg 1 次/d,可明显抑制HBV DNA水平;HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4 和5 年时分别为16%、17%、23%、28%和35% 122。随机双盲临床试验表明,CHB 伴明显肝纤维化和代偿性肝硬化患者经LAM 治疗3 年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC 的发生率123。失代偿性肝硬化患者经LAM 治疗后也能改善肝功能,延长生存期124。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4 年分别为14%、38%、49%和66%)122。14 / 34表4 HBeAg 阳性CHB 患者各种抗病毒药物的疗效汇总(%)注:“—”. 无相关数据;PegIFN. 聚乙二醇干扰素;LAM. 拉米夫定;LdT. 替比夫定;ETV. 恩替卡韦;ADV. 阿德福韦酯;TDF. 替诺福韦酯;ALT. 丙氨酸转氨酶表5 HBeAg 阴性CHB 患者各种抗病毒药物的疗效汇总(%)抗病毒药物HBV DNA转阴率ALT 复常率HBsAg 转阴率参考文献短期治疗(48~52 周)PegIFN-2a 19 59 3 133LAM 72~73 71~79 0 129, 133, 134LdT 88 74 0 129ETV 90 78 0 105ADV 51~63 72~77 0 109, 135TDF 93 76 0 109长期治疗(2~8 年)PegIFN(停药后3年)18 31 8 136LAM NA NA NA —LdT(2 年) 82 78 0.5 116ETV NA NA NA —ADV(5 年) 67 69 5 120TDF(8 年) 99 — 1.1 110抗病毒药物HBeAg 血清学转换率HBV DNA转阴率ALT 复常率HBsAg 转阴率参考文献短期治疗(48~52 周)PegIFN-2a 32 14 41 3 125PegIFN-2b 29 7 32 7 126LAM16~18 36~44 41~72 0~1104, 125,127-129LdT 22 60 77 0.5 129ETV 21 67 68 2 104ADV 12~18 13~21 48~54 0 130TDF 21 76 68 3 109长期治疗(2~8 年)PegIFN(停药后3年)35 19 — 11 88LAM(5 年) 22 — 58 — 122LdT(2 年) 30 56 70 1.3 116ETV(5 年) — 94 80 5(2 年)131 106ADV(5 年) 29 55 77 — 132TDF(8 年) 31 98 — 13 11015 / 34注:“—”. 无相关数据;PegIFN. 聚乙二醇干扰素;LAM. 拉米夫定;LdT. 替比夫定;ETV. 恩替卡韦;ADV. 阿德福韦酯;TDF. 替诺福韦酯;ALT. 丙氨酸转氨酶(二)NAs 治疗中预测疗效和优化治疗应用NAs 治疗CHB,强调首选高耐药基因屏障的药物;如果应用低耐药基因屏障的药物,应该进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生。一项前瞻性多中心临床试验EFFORT研究117 2 年结果表明,对于LdT 治疗早期应答良好的患者(24 周HBV DNA<300 拷贝/mL)继续单药治疗,治疗2 年88.6%的患者实现HBV DNA<300 拷贝/mL,HBeAg 血清学转换率为41.3%,耐药率为5.5%;对于LdT 治疗早期应答不佳的患者(24 周HBV DNA≥300 拷贝/mL),加用ADV 优化治疗,2 年HBV DNA<300 拷贝/mL 者为71.1%,耐药率为0.5%。应用优化治疗方案后,整体试验人群2 年HBV DNA<300 拷贝/mL 者为76.7%,耐药率为2.7%。从国内外研究数据来看,优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生,但总体耐药发生率仍高于ETV 和TDF(非头对头比较)。(三)NAs 治疗中的监测1. 治疗基线相关指标检测: (1)肝脏生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等;(2)病毒学和血清学标志,主要有HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和CK 等,必要时可检测血磷和乳酸;(4)无创性肝纤维化检测,如肝脏弹性检测;(5)如条件允许,治疗前可考虑肝组织活检刺检查。2. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药、自行减量、自行延长服药间隔时间等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。3. 少见、罕见不良反应的预防和处理:NAs 总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生, 如肾功能不全(主要见于ADV 治疗)、低磷性骨病(主要见于ADV 和TDF 治疗)、肌炎(主要见于LdT 治疗)、横纹肌溶解(主要见于LdT)、乳酸酸中毒(可见于LAM、ETV 和LdT)等,应引起关注。建议NAs 治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK、乳酸脱氢酶明显升高或血磷下降,并伴相关临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力、骨痛等症状的患者,应密切观察,一旦确诊为药物相关的肾损害、、低磷血症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其他药物,并给予积极的相应治疗干预。4. 耐药监测:耐药是NAs 长期治疗CHB 所面临的主要问题之一。耐药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作,少数患者可出现肝功能失代偿、急性肝功能衰竭,甚至死亡137。(四)NAs耐药的预防和处理1.严格评估患者是否需要抗病毒治疗:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT 正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者年龄<30 岁时,不宜开始抗病毒治疗。2.NAs 的选择:初治时优先推荐ETV 或TDF。3.治疗中定期检测HBV DNA 以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破,需要进行基因型耐药的检测,并尽早给予挽救治疗(详见表6)。对于NAs 发生耐药者,改用PegIFN-α治疗的应答率较低138。表6.NAs 耐药挽救治疗推荐16 / 34耐药种类推荐药物LAM或LdT耐药换用TDF ,或加用ADVADV耐药,之前未使用LAM 换用ETV,或TDF治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药换用TDF,或ETV+ADVETV耐药换用TDF,或加用ADV发生多药耐药突变(A181T+N236T+M204V) ETV+TDF,或ETV+ADV十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理抗病毒治疗推荐意见(一)HBeAg 阳性CHB在HBV 感染自然史中,部分ALT 升高的HBeAg 阳性CHB 患者在随访过程中随着肝内炎症活动的减轻,可出现自发的HBeAg 血清学转换,ALT 恢复正常139。因此,对于ALT升高的HBeAg 阳性CHB 患者可以先观察3~6 个月,如未发生自发性的HBeAg 血清学转换且ALT 持续升高,再考虑开始抗病毒治疗140。药物选择:推荐意见5:对初治患者优先推荐选用ETV、TDF 或PeglFN(A1)。对于已经开始服用LAM 或LdT 的患者,如果治疗24 周后病毒定量>300 拷贝/ml,改用TDF 或加用ADV治疗;对于已经开始服用ADV 的患者,如果治疗24 周后病毒定量较基线下降<2 log10 IU/mL,改用ETV 或TDF117, 141(A1)。推荐疗程:推荐意见6:NAs 的总疗程建议至少4 年,在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固治疗至少3 年(每隔6 个月复查1 次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发142-145(B1)。推荐意见7:IFN-和PegIFN-的推荐疗程为1 年,若经过24 周治疗HBsAg 定量仍>20,000 IU/mL,建议停止治疗146,改用NAs 治疗。(B1)。(二)HBeAg 阴性CHBHBeAg 阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确,且停药后肝炎复发率高,因此治疗疗程宜长147。药物选择:推荐意见8:对初治患者优先推荐选用ETV、TDF 或PeglFN(A1)。对于已经开始服用LAM 或LdT 的患者,如果治疗24 周后病毒定量>300 拷贝/ml,改用TDF 或加用ADV治疗;对于已经开始服用ADV 的患者:如果治疗24 周后病毒定量较基线下降<2 log10 IU/mL,改用ETV 或TDF 治疗(A1)。推荐疗程:推荐意见9:NAs 治疗建议达到HBsAg 消失且HBV DNA 检测不到,再巩固治疗1 年17 / 34半(经过至少3 次复查,每次间隔6 个月)仍保持不变时,可考虑停药143, 148 (B1)。推荐意见10:IFN-和PegIFN- 的推荐疗程为1 年。若经过12 周治疗未发生HBsAg定量的下降,且HBV DNA 较基线下降< 2 Log10,建议停用IFN-103, 改用NAs 治疗。(B1)。(三)代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化对于病情已经进展至肝硬化的患者,需要长期抗病毒治疗。药物选择:推荐意见11:对初治患者优先推荐选用ETV 或TDF(A1)。IFN-有导致肝功能衰竭等并发症的可能,因此禁用于失代偿性肝硬化患者,对于代偿性肝硬化患者也应慎用149。(A1)。患者的随访管理慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者的随访慢性HBV 携带者因处于免疫耐受期,一般情况下患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症,且此期患者抗病毒治疗效果欠佳,一般不推荐抗病毒治疗140,但对于年龄超过35 岁、有HCC 家族史的高病毒载量患者需要考虑抗病毒治疗。必须注意相当一部分免疫耐受期患者在成年后随着免疫耐受的打破会出现肝炎活动46。因此,对于HBV 携带者应每3~6 个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B 超和无创肝纤维化等检查,必要时行肝活检,若符合抗病毒治疗指征,应及时启动治疗。非活动性HBsAg 携带者也不推荐抗病毒治疗,但此类患者有发展成HBeAg 阴性CHB的可能,且长期随访仍有发生HCC 的风险150,因此建议每6 个月进行血常规、生物化学、病毒学,AFP、B 超和无创肝纤维化等检查。若符合抗病毒治疗指征,也应及时启动治疗。18 / 34图1 慢性HBV 感染者管理流程图19 / 34抗病毒治疗过程中的患者随访抗病毒治疗过程中定期随访的目的是为了监测抗病毒治疗的疗效、用药依从性,以及耐药和不良反应。表7. 抗病毒治疗过程中的检查项目及频率检查项目IFN 治疗患者建议检测频率NAs 治疗患者建议检测频率血常规治疗第1 个月每1~2 周检测1 次,以后每月检测1 次至治疗结束每6 个月检测1 次直至治疗结束生化学指标每月检测1 次直至治疗结束每3~6 个月检测1 次直至治疗结束HBV DNA 每3 个月检测1 次直至治疗结束每3~6 个月检测1 次直至治疗结束HBsAg/抗HBs/HBeAg/抗HBe 每3 个月检测1 次每6 个月检测1 次直至治疗结束甲胎蛋白(AFP) 每6 个月检测1 次每6 个月检测1 次直至治疗结束肝硬度测定值(LSM) 每6 个月检测1 次每6 个月检测1 次直至治疗结束甲状腺功能和血糖每3 个月检测1 次,如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病,建议应每个月检查甲状腺功能和血糖水平根据既往病情决定精神状态密切观察,定期评估精神状态:对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者,应立即停止治疗并密切监护根据既往病情决定腹部超声每6 个月检测1 次,肝硬化患者每3 个月检测1 次。如B 超发现异常,建议行CT 或MRI 检查每6 个月检测1 次直至治疗结束其他检查根据患者病情决定服用LdT 的患者,应每3~6 个月监测肌酸激酶;服用TDF 或ADV 的患者应每3~6 个月监测肌酐和血磷20 / 34治疗结束后的患者随访治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效,监测疾病的进展以及HCC 的发生。因此,不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答,在停药后3 个月内应每月检测1 次肝功能,HBV 血清学标志物及HBV DNA;之后每3 个月检测1次肝功能,HBV 血清学标志物及HBV DNA,至少随访1 年时间,以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。此后,对于持续ALT 正常且HBV DNA 低于检测下限者,建议至少半年进行一次HBV DNA、肝功能、AFP 和超声影像检查。对于ALT 正常但HBV DNA 阳性者,建议每6 个月进行1 次HBV DNA 和ALT,AFP 和超声影像检查。对于肝硬化患者,应每3个月检测AFP 和腹部超声显像,必要时做CT 或MRI 以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每l~2 年进行胃镜检查,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见1. 无应答及应答不佳患者经过规范的普通IFN-或PegIFN-治疗无应答的患者,应选用NAs重新治疗(A1)。在依从性良好的情况下,使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗117, 141(A1)。对于使用ETV或TDF治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者,是否需要调整治疗方案目前仍未阐明151。2. 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中,大约有20%~50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动,重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素152。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动153。并建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗154。对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗HBc和HBV DNA,并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者,若使用B细胞单克隆抗体等,可以考虑预防使用抗病毒药物。155, 156(A1)。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应当继续NAs治疗至少6个月;若应用B细胞单克隆抗体者,停止化疗后继续NAs治疗至少12个月。NAs停用后可出现复发,甚至病情恶化,应注意随访和监测(A1)。3. HBV 和HCV 合并感染患者的治疗HBV 合并HCV 感染要综合患者HBV DNA 水平、HCV RNA 水平以及ALT 情况,采取不同治疗方案。对HBV DNA 低于检测下限,HCV RNA 可检出者参照抗HCV 治疗方案(A1)。HBV DNA 和HCV RNA 均可检出,应先用标准剂量PegIFN-和利巴韦林治疗3 个月,如HBV DNA 下降<2log10 IU/mL 或升高,建议加用ETV 或TDF 治疗;或换用抗HCV 直接作用抗病毒药物并加用ETV 或TDF 治疗(A1)9, 56, 157-159。4. HBV 和HIV 合并感染患者的治疗对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)(CD4+T 淋巴细胞>500/μL),如符合CHB 抗病毒治疗标准的患者,建议使用PegIFN-或ADV 抗HBV 治疗(C1)。对一过性或轻微ALT 升高(1~2 倍ULN)的患者,建议肝组织活检或无创肝纤维化评估(B2)。CD4+T 淋巴细胞≤500/μL 时,无论CHB 处于何种阶段,均应开始ART,优先选用TDF加LAM,或TDF 加恩曲他滨(FTC)(A1)2, 160-162。对于正在接受ART 且治疗有效的患者,若ART 方案中无抗HBV 药物,则可加用NAs 或PegIFN-治疗(C2)。21 / 34当需要改变ART 方案时,除非患者已经获得HBeAg 血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前中断抗HBV 的有效药物(B1)。5. 乙型肝炎导致的肝功能衰竭对HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性的急性、亚急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs 抗病毒治疗(A1)3, 163-167,建议选择ETV 或TDF(A1)。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg 血清学转换(C1)。肝功能衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平(C1)。6. 乙型肝炎导致的HCC对于HBV 相关的HCC 患者,外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV 复制活跃。较多的研究显示,HCC 肝切除术时HBV DNA 水平是预测术后复发的独立危险因素之一,且抗病毒治疗可显著延长HCC 患者的无复发生存期及提高总体生存率168, 169。因此,对HBV DNA 阳性的HCC 患者建议应用NAs 抗病毒治疗,并优先选择ETV 或TDF 治疗(A1)。7. 肝移植患者对于HBV 相关疾病接受肝移植的患者,推荐尽早使用抑制HBV 作用强且耐药发生率低的NAs 治疗,以获得尽可能低的病毒载量,防止移植肝再感染。对于移植肝HBV 再感染低风险患者,即移植前患者HBVDNA 不可测,可在移植前直接予ETV 或TDF 治疗,术后无需使用HBIG(B1)170。对于移植肝HBV 再感染高风险患者,术中无肝期给予HBIG,移植后主要抗病毒方案为NAs 联合低剂量HBIG,其中选择ETV 或TDF 联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)170-172。对于已经使用其他NAs 药物的患者需密切监测耐药发生,及时调整治疗方案。HBV 相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发(A1)173。8. 妊娠相关情况处理有生育要求的CHB 患者,若有治疗适应证,应尽量在孕前应用IFN 或NAs 治疗,以期在孕前6 个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施(A1)。对于妊娠期间CHB 患者,ALT 轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用TDF 或LdT 抗病毒治疗(A1)。对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用IFN-治疗,建议终止妊娠(B2)。如应用口服NAs 药物:若应用的是妊娠B 级药物(LdT 或TDF)或LAM,在充分沟通、权衡利弊的情况下,可继续治疗;若应用的是ETV 和ADV,在充分沟通、权衡利弊的情况下,需换用TDF 或LdT 继续治疗,可以继续妊娠(A1)174, 175。免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA 高载量是母婴传播的高危因素之一,新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV 母婴传播的发生率。妊娠中后期如果HBV DNA 载量>2×106 IU/mL,在与患者充分沟通、知情同意基础上,可于妊娠第24~28周开始给予TDF、LdT 或LAM(A1)。可于产后停药,并加强随访和监测。产后可以母乳喂养(C2)。16, 176-178男性抗病毒治疗患者的生育问题:应用IFN-治疗的男性患者,应在停药后6 个月方可考虑生育;应用NAs 抗病毒治疗的男性患者,目前尚无证据表明NAs 治疗对精子的不良影响,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。(C2)9.儿童患者儿童HBV 感染者常处于免疫耐受期,通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬22 / 34化患儿,应及时抗病毒治疗,但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN -(2~17 岁)、LAM(2~17 岁)、ADV(12~17 岁)、ETV(2~17 岁)和TDF(12~17 岁)。临床试验表明普通IFN-治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN -用于儿童患者的推荐剂量为每周3 次,每次3~6 MU/m2体表面积,最大剂量不超过10 MU/m2。但IFN-不能用于1 岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上,2~11 岁也可选用ETV 治疗,12~17 岁可选用ETV 或TDF 治疗(A1)。剂量参照美国FDA 和世界卫生组织(WHO)推荐意见(表8)9, 179-181。表8 儿童使用核苷(酸)类似物的推荐剂量药物体质量(Kg) 剂量(mg/d)ETV (年龄≥2 岁) 10~11 0.15>11~14 0.20>14~17 0.25>17~20 0.30>20~23 0.35>23~26 0.40>26~30 0.45>30 0.5TDF(年龄≥12 岁) ≥35 30010、肾功能损害患者NAs 抗病毒治疗是HBV 相关肾小球肾炎治疗的关键,推荐使用强效、低耐药的药物。NAs 多数以药物原型通过肾脏清除,因此,用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和/或剂量调整,具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者,应尽可能避免应用ADV 或TDF。有研究提示LdT 可能具有改善估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的作用,但其机制不明。对于存在肾损害风险的CHB 患者,推荐使用LdT 或ETV 治疗(B1)9, 179-181推荐意见:推荐意见12: 经过规范的普通IFN-或PegIFN-治疗无应答的患者,可用NAs 再治疗。在依从性良好的情况下,对于使用耐药基因屏障低的NAs 治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗。(A1)推荐意见13:对于所有因其他疾病而接受化疗和免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA,在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗,优先选择ETV 或TDF。对HBsAg 阴性但抗HBc 阳性者,若使用B 细胞单克隆抗体等,可以考虑预防使用抗病毒药物。(A1)推荐意见14:对于HBV 合并HIV 感染者,若CD4+T 淋巴细胞≤500/μL 时,无论CHB处于何种阶段,均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗(ART),优先选用含有TDF 加LAM,或TDF 加恩曲他滨(FTC)的方案(A1)。推荐意见15:对HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性的急性、亚急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者均应尽早应用NAs 抗病毒治疗,建议选择ETV 或TDF(A1)。推荐意见16:对HBV DNA 阳性的HCC 患者建议应用NAs 抗病毒治疗,并优先选择ETV 或TDF 治疗(A1)。23 / 34推荐意见17:对于移植前患者HBV DNA 不可测的HBV 再感染低风险患者,可在移植前予ETV 或TDF 治疗,术后无需使用HBIG(B1)。对于移植肝HBV 再感染高风险患者,肝移植后主要抗病毒方案为NAs 联合低剂量HBIG,其中选择ETV 或TDF 联合低剂量HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)。推荐意见18:妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT 轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用TDF 或LdT 抗病毒治疗(A1)。推荐意见19:对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用IFN-治疗,建议终止妊娠(B2)。若应用的是妊娠B 级药物(LdT 或TDF)或LAM,治疗可继续;若应用的是ETV和ADV,需换用TDF 或LdT 继续治疗,可以继续妊娠(A1)。推荐意见20:为进一步减少HBV 母婴传播,免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2×106IU/mL,在充分沟通知情同意基础上,可于妊娠第24~28 周开始给予TDF、LdT 或LAM(A1)。可于产后停药,并加强随访和监测。产后可以母乳喂养(C2)。推荐意见21:对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿,应及时抗病毒治疗,但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。2~11 岁可选用IFN-或ETV 治疗,12~17 岁可选用IFN-、ETV或TDF 治疗(A1)推荐意见22:应用NAs 治疗HBV 相关肾小球肾炎,推荐使用强效、低耐药的药物。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者,应尽可能避免应用ADV 或TDF。对于存在肾损害风险的CHB 患者,推荐使用ETV 或LdT 治疗(B1)。
病毒性肝炎防治知识要点 一、基本知识 1.病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病。 肝炎病毒可分为甲、乙、丙、丁、戊型。 甲肝和戊肝多为急性发病,一般预后良好;乙肝和丙肝病程复杂,迁延成慢
中国肝炎防治基金会组织开展的乙肝治愈(珠峰)工程项目。“珠峰”项目旨在贯彻落实《“健康中国2030”规划纲要》和《中国病毒性肝炎防治规划(2017-2020年)》纲要;探索、优化、完善慢乙肝临床治愈路径,更好地造福乙肝患者,努力实现世界卫生组织号召的2030年消除病毒性肝炎的目标。 中国《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》首次提出“临床治愈”概念,即停止治疗后持续的病毒学应答且乙肝表面抗原(HBsAg)阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。通俗的说,就是清除了表面抗原,获得高水平的表面抗体,可以安全停药。 南京市中医院是此次“乙肝临床治愈珠峰项目”江苏省八家医院中唯一入选的中医院。市中医院感染科拥有完善完备的肝病检测诊断治疗体系,采用多种中西医结合的方法治疗各类急慢性肝病,感染科团队将秉持着“珠峰项目”的精神和指示,不懈努力,为广大肝病患者提供更加优质的医疗服务。 现应肝基会要求开展乙肝临床治愈患者招募: 具体招募条件: 1、若您为慢性乙型肝炎患者,年龄在18-60岁; 2、目前正在使用核苷类似物药物(恩替卡韦、替诺福韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯等)治疗的患者; 3、无干扰素治疗禁忌症的患者。 可能的获益: 1.若您经筛查后符合条件并进入本研究,将有一定概率达到乙肝功能性治愈,实现安全停药; 2.您将到得到专业感染科医生的终身随访指导; 3.同时中国肝炎基金会乙肝治愈项目将免费提供部分治疗药物。 具体联系咨询方式: 地址:南京市中医院门诊1楼 感染科门诊 时间:周一到周五 (上午08:00-12:00 下午14:00-17:00) 联系人:张彦亮、许岩、张慧 联系方式:025-52276245 微信联系可扫二维码
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