中医药治疗儿童性早熟的研究述评王静 摘 要:性早熟属于一种生长发育的异常.表现为青春期特征提前出现。女孩8周岁以前开始乳房发 育,1O周岁以前出现月经;男孩10周岁以前出现睾丸、阴茎增大等特征为性早熟。小儿性早熟随着独生子女比例的增加和物质生活水平的提高呈日趋增多趋势,应用中医中药研究治疗性早熟取得了较好的效果。性早熟可分为真性、假性及部分性三种类型 真性性早熟,患儿发育顺序与正常青春发育相似,但提前并加速.这是下丘脑一垂体一性腺轴提前发动、功能亢进所致。 关键词:性早熟: 中医药治疗: 综述 性早熟属于一种生长发育的异常,表现为青春期特征提前出现。女孩8周岁以前开始乳房发育,1O周岁以前出现月经;男孩1O周岁以前出现睾丸、阴茎增大等特征为性早熟。小儿性早熟随着独生子女比例的增加和物质生活水平的提高呈日趋增多趋势,应用中医中药研究治疗性早熟取得了较好的效果。笔者将1996年至今的有关儿童性早熟尤其是女童性早熟的中医药治疗情况作一溉述。 1 病因 性早熟可分为真性、假性及部分性三种类型。真性性早熟,患儿发育顺序与正常青春发育相似,但提前并加速,这是下丘脑一垂体~性腺轴提前发动、功能亢进所致,故可导致生殖功能提前出现;假性性早熟是由于性腺肿瘤、肾上腺皮质增生或肿瘤产生大量性激素所致,因大量性激素对下丘脑一垂体产生显著的反馈抑制作用,故患儿并不具备生殖能力;部分性性早熟主要指单纯性乳房旱发育.不伴有其它性征发育及生长加速 1]。目前,认为d,JL性早熟的病因主要有以下几方面:第一,下丘脑的神经、内分泌功能失调或性腺、肾上腺病变及颅内肿瘤等致性激素分泌过多;第二,哺乳期妇女长期服用避孕药,通过乳汁影响幼儿或儿童长期服用含雌激素类助长药物及营养滋补品,如人参、蜂皇浆等;第三,独生子女偏食、过食、蛮补现象严重,以荤菜为主,少吃蔬菜、粗粮、鸡鸭鱼肉、牛奶鸡蛋等过多摄入动物蛋白,使营养过盛;第四,环境及食物污染,如家禽饲养过程中大量使用含生长激素的合成饲料等。以上均是引起小儿性早熟的重要因素。 2 病机 徐尉霖[2]提出,冲为血海,任主胞胎,冲任二脉皆属于肾。肾为先天之本,主元阴元阳。小儿肾常虚,肝常有余.易阴阳失调。肾阴不足不能制阳,相火偏亢则冲任二脉亦为病,而致“天癸”早至。冲任二脉与肝肾经脉相互交错.且肝肾同源,肾主闭藏,肝主疏泄,肾肝需相互协调,若肝气不疏,郁久化火,湿热内蕴,在上则挟痰瘀结于乳络,在下则湿热下注,引动相火,月经提前出现,故认为小儿性早熟病在冲任而源在肝肾。吴晨C3]认为,儿童性早熟以肾为根本,与肝脾活动也有关。肾为先天之本,主藏精 £生长发育与生殖。小儿易肾阴不足,肾阴亏虚水不涵木则肝阴不足。“乳房属胃.乳· l870 -络属肝”,肝肾不足,肝失条达,气机郁滞,冲任失调,乳房经络疏利不畅,阻塞乳络,乳络瘀阻,则乳房硬结,不通则痛。肝病及脾则脾失健运,生湿成痰,积于乳络,日积月累渐成肿块。总之,由肝脾肾三脏互为而致。萧本农[4]认为,性早熟属天癸不至而至者.当归咎予肾纳未充,龙火易浮。且小儿肝用未全,疏泄未调,故又表现肝阳易旺。刘传珍[5]则认为,性早熟的病机既有阴虚火旺,又有脾肾两虚,更有痰湿凝滞,或见瘀滞脉络,尚有先天不足,又呈后天失调等因素。陈炳生 6]认为,性早熟属中医“阴举不衰”和“纵挺不收”症等范畴,其病因病机一为肝经湿热,一为阴虚火旺。 3 中医中药治疗 目前,对于儿童性早熟的西医瀹疗主要应用孕酮类药和黄体生成激素释放激素类药物治疗。前者虽可反馈抑制垂体分泌促性腺激素,使性激素下降第二性征消退,但不能抑制骨骺融合过快,故不能改善身高,且长期应用可使体重增加,轻度高血压或可对肝功能有一定损害;而后种药物虽既可抑制垂体分泌促性腺激素,又可控制骨骼过速增长。但因其价格昂贵而临床少用。临床实践证明,应用中医药不仅可减慢第二性征的发育,而且可明显减慢性早熟儿童的骨骼生长,延缓骨骼成熟,从而防止骨骼过早融合而改善最终身高。蔡德培【7]对患儿进行中医辨证,发现均存在不同程度的阴虚火旺征象,表现为怕热、口渴、面红升火、烦躁易怒、五心烦热、盗汗、便秘及舌质红绛或舌边尖红等,予滋阴泻相火的中药治疗:生地、玄参、知母、炙龟板、龙胆草、黄柏等。用药后,随阴虚火旺征象的显著改善,患儿的第二性征明显消退,骨骼生长显著延缓。对于病程较长,病情较重的患儿,予甲地孕酮联合治疗,也能取得良效。同时蔡氏【8】研究发现。补肾中药对性早熟患儿下丘脑一垂体一性腺轴功能有调节作用,同时可在转录水平调节成骨细胞BGP的基因表达,故可达到改善早熟患儿骨骼发育的作用。徐银芳[9】从肾阴不足与肝郁化火入手,前者应用知柏地黄丸加减,后者应用丹栀造遥散加减,同时对阴道分泌物多者加椿根皮、芡实,阴道出血者加旱莲草、仙鹤草,五心烦热者加竹叶、莲子心,潮热盗汗者加地骨皮、五味子,乳房胀痛者加香附、郁金,临床疗效颇佳。杨立础[10J、傅美娣】、李海浪[12]、顾再研[13)、时毓民 l引、应文汉【l ]等均以滋阴泻火法为主,用知柏地黄丸加减治疗性早熟患儿,都取得了相当疗效。吴晨 j从肾肝脾论治小儿性早熟。肝肾不足、阴虚火旺型表现乳房结块,摸之偏硬,按之有痛,性情烦躁,易面部升火、手足心热,多食便秘,舌红少苔脉细数。用抗旱I号,药用生熟地、淮山药、山茱萸、泽泻、知母、丹皮、夏枯草等;肝脾不和、气滞痰凝型表现为乳房结块,摸之柔软,无痛或有痛,时大时小,性情忧郁,或多思虑、纳差、舌质红、苔腻、脉弦滑,服用抗旱II号,药用柴胡、白芍、郁金、香附、茯苓、瓜蒌、当归等,灵活辨证运用两法,临床治疗32例,显效19例,有效10例,无效3例,总有效率90.63%。刘传珍 ]对性早熟患儿既有阴虚火旺,又有脾肾两虚。痰湿凝滞或见瘀滞脉络的不同病机归纳了辨治六法:①温肾健脾、化痰散结法,用于脾弱肾亏、痰湿凝滞者,拟用加味二陈二仙汤:姜半夏、陈皮、青皮、仙茅、仙灵脾、王不留行、炮附子、川I贝、炮山甲、全瓜蒌、荔枝核、益智仁,连服2~ 4周。②养血疏肝、活血通络法,用于肝郁血虚,脉络瘀滞者。拟用消郁活络汤:当归、赤芍、白芍、酸枣仁、远志、丹参、橘核、陈皮、山楂、首乌、郁金、木香,连服1个月或隔日一剂,并提倡配合儿童心理疗法。③ 滋阴降火、软坚散结法,用于肝肾阴不足、肝火偏亢者,拟用泻肝滋阴汤:龙胆草、鹿角霜、栀子、黄芩、自芍、车前子、生地、泽泻、龟板、夏枯草、麦芽、女贞子,一般连服2~4周。④ 滋补肝肾、化痰散结法,用于肝肾阴虚,痰气搏结者,拟用加减地黄汤:熟地、山药、萸肉、丹皮、茯苓、山甲、Jl『贝、荔枝核、太子参、杜仲,此型需缓图而收功,约服药4~8周。⑤ 温肾壮阳、补益命门法,用于肾阳不足,命门火衰者。拟用加味右归饮:熟地、巴戟天、山药、杜仲、仙灵脾、太子参、制附子、肉桂、桑寄生、白芍、苁蓉、甘草。可连服2~4周。⑥行气化痰、扶正活血法,用于脾虚痰凝、气滞血瘀者,拟用桃红六君汤:半夏、太子参、山慈菇、陈皮、茯苓、赤芍、白芍、红花、桃仁、三棱、莪术、枳壳、八月札、天竺黄,连服2~6周。临床观察,据辨证灵活运用此六法,患儿临床第二性征消退,子宫及卵巢容积显著缩小,血清卵泡刺雌激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)水平有显著下降。同时指出应适当配以穿山甲、荔枝核、山慈菇、皂角刺等化痰攻瘀散结之品以标本兼顾。杨美琳{173等应用中药知柏地黄丸对儿童性早熟25例进行治疗。颅内肿瘤2例采用手术治疗,余23例用知柏地黄丸治疗。每次1丸,日2次,真性性早熟4例同时加用安宫黄体酮治疗,开始用量4~8mg/d最大用至10mg/d,每日1次肌注。4例真性性早熟者于用药1,5~2个月,阴道出血停止,3个月后,乳房开始缩小,皮肤色素纹消失。复查骨龄维持在治疗前水平,提前情况相对下降。假性性早熟19例单用知柏地黄丸治疗,乳房发育均在2个月内开始缩小,3~5个月内外阴着色消退。大小阴唇变小,骨龄维持在治疗前水平,骨龄超前情况相对治疗下降。7例随访病人于2年内骨龄恢复至正常水平。 4 结诸 目前,应用中医药治疗儿童性早熟临床已取得较好疗效,但也存在一些问题:①对本病研究缺乏中医诊断分型标准与观察指标的确定性,使各资料之间缺乏可比性。影响了疗效的可信度;② 缺乏中药疗效机理研究.应通过药理药效学研究筛选有效方药。寻求特异性药物,研制出易为儿童接受且给药方便的剂型,如丸、散、冲剂、针剂等;③ 加大宣传,幼儿及孕妇应慎用补品,如人参、蜂王浆、新鲜胎盘、花粉、鹿茸等,以防假性性早熟发生,同时哺乳期妇女亦慎长期服用避孕药,以免通过乳汁影响幼儿;④患病后应积极治疗,要对家长和患儿说明发病原因,解除思想顾虑,必要时配合心理教育和正确引导。才有利于儿童健康成长。 参考文献[1]顾梯成.儿童性早熟的研究[J].中国中西医结合杂志,1999,(3):133(2]余恒先.徐尉霖治疗女童性早熟用药经验[J].辽宁中医杂志,1998,25(10):461~462(3]吴晨.从肝脾肾三脏谈性早熟的治疗(J].陕西中医学院学报,2000,(4):36(4]萧本农.幼女性早熟肝肾辨治【J].浙江中医杂志,(5]刘传珍,周丽华.小儿性早熟门辨治六法[J].浙江中医杂志,1998,33(5):222~223(6]陈炳生.“性早熟”1例治验 .光明中医,2000,(4):35~36(7]蔡德培.滋阴泻火中药为主对改善性早熟儿童骨骼发育作用及机理的探讨(J].中医杂志,1997,38(10):615~617(8]蔡德培.补肾中药改善儿童性早熟的研究[J].中国中西医结合杂志,1999,(3):135~136(9]徐银芳.浅谈儿童性早熟的辨证论治[J].山西中医,2002,(12):576~ 577[1O]杨立础,张字,黄建婷.中西医结合治疗女童特发性中枢性性早熟28例(J].中国中西医结合杂志,2002。(10):749(11]傅美娣,蔡德培,时毓民.中西医结合治疗女童性早熟30例[J].辽宁中医杂志,1997,(5):225~226[12]李海浪,郑意楠,l蔡德培,滋阴泻火中药治疗女孩特发性真性性早熟(J],铁道医学,1999,(2):101~102[13]顾再研.滋阴泻火中药治疗性早熟女童38例临床分析【J],实用中西医结合杂志。1998,(4):353[14]时毓民,俞建,滋阴泻火法为主治疗儿童真性性早熟9o例[J],上海中医药杂志,1997,(7):2-3[15]应文汉.女童性早熟治验 .湖北中医杂志,1996,(6):47-48[16]杨美琳,刘妍,申乃玲.知柏地黄丸治疗儿童性早熟25例结果分析[J】.河南中医。1999,(5):59~6O
目的 探讨儿童鼻后滴漏综合征(PNDS)致慢性咳嗽的临床特点和治疗方法。方法 92例患儿临床确诊为鼻后滴漏综合征后采用抗炎、抗变态反应、局部使用减充血剂、糖皮质激素等系统治疗。结果 92例患儿均随诊2个月以上,以主观症状是否改善作为评价指标,其中80例患儿咳嗽症状消失, 12例咳嗽症状明显减轻。结论 尽管儿童鼻后滴漏综合征病因复杂,但咳嗽是PNDS的主要临床特点,通过系统的治疗,可取得较理想的效果。 关键词 儿童鼻后滴漏综合征;慢性咳嗽;系统治疗Analysis of 92 postnasal drip syndrome in children of ambulatory treatmentWangJing((Department of Paediatrics, Haici Hospital, Qingdao Medical College, Qingdao University, Qingdao, 266033 )【Abstract】 Objective To discuss the clinical features and the treatment for the chronic cough caused by postnasal drip syndrome in children. Method 92 children who were diagnosed with postnasal drip syndrome were given Comprehensive treatment program of combinding with antiinflammatory, anti-allergy, topical application of decongestant and glucocoriticoid. The evaluation indexis subjective symptom improvement. Result The follow-up of the 92 patients was at least for two months. Cough disappeared in 80 patients, and cough symptom improvementoccurred in 12 patients. Conclusion Although the cause of postnasal drip syndrome in children is complicated, cough is an important clinical feature. Comprehensive treatment program can achieve the desired effect.【Key words】 postnasal drip syndrome; chronic cough; comprehensive treatment 小儿咳嗽是儿科门诊常见病症之一,也是许多家长烦恼之事。特别是小儿慢性咳嗽,咳嗽久治不愈,家长往往辗转多家医院,这其中原因是慢性咳嗽病因诊断不明。鼻后滴漏综合征(PNDs)与哮喘、胃食管反流性疾病共同构成了小儿慢性咳嗽的3大主因,占小儿慢性咳嗽的85%~98% ,其中PNDs发病率为28.0%~57.6%,引起从事儿科及耳鼻咽喉头颈外科医师的广泛注意。由于PNDS易被医生忽视,从而延误治疗。本文回顾性分析2006年1月~2008年12月在我院中医儿科门诊治疗,并随访2月以上的92例PNDS患儿的临床资料,现报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料 本组92例中,男57例,女35例;年龄2~14岁,平均6.5岁。92例均以咳嗽为主要症状,咳嗽时间1~6个月, 7例仅表现为咳嗽,伴鼻塞、流涕42例,夜眠张口呼吸和(或)打鼾28例,咽部异物感、咽部不适25例,头痛12例,嗅觉功能下降7例,耳鸣3例。68例查体见咽后壁黏性或黏脓性分泌物附着和(或)咽后壁结节状淋巴滤泡增生。92例均行血常规检查,中性粒细胞升高30例,白细胞升高22例。92例均行胸部X线检查,其中68例未见异常, 31例呈支气管炎影像, 5例呈支气管肺炎影像。70例行鼻窦CT检查示:窦腔黏膜肥厚超过6 mm,有液平面,窦腔密度升高39例,息肉影5例, 26例未见异常。本组49例初诊时误诊,误诊率53.4%,误诊为咽炎及扁桃体炎19例,支气管炎16例,咳嗽变异型哮喘8例,支气管肺炎4例,支气管异物、肺结核各1例。1.2 诊断标准 依据中华医学会推荐的诊断标准[1]:发作性或持续性咳嗽,以白天咳嗽为主,入睡后咳嗽较轻;鼻后滴流和(或)咽后壁黏液附着感;有鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉或慢性咽喉炎等病史;检查发现咽后壁有黏液附着、鹅卵石样外观;经针对性治疗后咳嗽缓解。依据以上标准92例均确诊为鼻后滴漏综合征。1.3 治疗方法 根据病因采取不同的治疗方法:对慢性鼻窦炎患者予敏感抗生素口服3~6周,并辅以中药自拟方口服(自拟方主要成分:黄芪、防风、白术、辛荑、苍耳子、白芷、薏米、百合、党参、茯苓等)。4岁以上患儿鼻腔喷入氟替卡松鼻喷雾剂,变应性鼻炎患者口服抗组胺药5~7天,氟替卡松鼻喷雾剂喷鼻,待鼻塞、流涕、打喷嚏等症状控制后逐渐减用量,疗程1~3个月;性鼻炎者局部应用血管收缩剂(0. 5%麻黄碱)2. 结果92例患儿确诊后经针对病因治疗,随访2月后,80例咳嗽消失,鼻咽部及口咽部清洁无分泌物粘附, 12例咳嗽明显好转,鼻咽部及口咽部分泌物减少。3.讨论鼻后滴漏综合征(PNDS)又称后鼻道分泌物下滴综合征、后鼻滴液综合征等,系由鼻炎性疾病引起、鼻分泌物经后鼻孔下滴所致、具有共同临床症状体征表现的症候群,它们可能存在相同的病理生理改变。引起PNDS的过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉病、腺样体增生、慢性咽囊炎以及慢性扁桃体炎、咽淋巴环炎、牙龈炎等都可能是慢性咳嗽的原因[2]。PNDS是导致慢性咳嗽的主要原因之一,是跨儿科和耳鼻喉科两科的疾病,临床常易造成误诊和漏诊。儿科医生往往只注意到咳嗽症状,耳鼻喉科医生只重视鼻咽部症状,而没有认识到该病是由于罹患鼻腔、鼻窦炎症性疾病时,鼻和鼻窦分泌物后流滴入咽喉部或呼吸道,通过神经反射使咳嗽反射敏感化,并引起气道高反应状态,从而导致的慢性咳嗽[3]。建议儿科医师应加强与耳鼻喉科医师协作,协同治疗,以提高诊治水平。造成PNDS的主要原因有变应性鼻炎、急慢性鼻炎、急慢性鼻窦炎、鼻息肉、腺样体炎性增生肥大等。后鼻孔分泌物下滴引起的咳嗽是由于分泌物刺激咽喉部的咳嗽感受器,患儿常表现为喉部发痒,有清嗓动作,咳嗽或咳黏性、黏脓性痰液,喷嚏、鼻塞等症状,部分患儿咽喉部有分泌物流动感。鼻、咽部黏膜有典型炎性改变,咽喉壁可见黏液附着,结节状淋巴滤泡或鹅卵石样观,鼻窦X线摄片或CT检查示不同程度的单组或多组鼻窦炎改变。PNDS的共同特点是病理性鼻分泌物分泌过多并伴有多种微生物、细胞因子、炎性介质等向鼻咽部、咽喉部下滴。下滴的鼻分泌物可刺激咽喉部、气管支气管以及消化道可能引起各系统的并发症。同时可以刺激各感受器,通过鼻-肺反射、鼻-心反射等引起咳嗽、恶心、心悸等相关症状。PNDS导致慢性咳嗽的可能机制有:鼻腔、鼻窦黏膜与下呼吸道黏膜相互连续,其感觉神经末梢亦含有刺激气道感觉神经和产生咳嗽的神经肽和神经递质,增加咳嗽反射敏感性,鼻腔、鼻窦分泌物后流滴入咽喉部或呼吸道,刺激此处咳嗽感受器,产生冲动,通过神经反射使咳嗽反射敏感化[4]。鼻腔、鼻窦炎症性疾病时,通过下列方式产生咳嗽:①鼻及鼻窦黏膜的炎症反应直接向下呼吸道蔓延,刺激产生咳嗽。②刺激三叉神经和迷走神经反射,即鼻-肺反射和鼻-心肺反射引起咳嗽。③分泌物后流滴入咽喉部或下呼吸道,而喉黏膜、会厌、声门均为咳嗽反射极敏感地区,进而引起剧咳。④炎性介质、细胞因子和嗜酸性粒细胞所产生的强碱性颗粒蛋白等经血循环进入下呼吸道引起咳嗽。小儿患PNDS时,鼻黏膜纤毛功能受损,上呼吸道分泌物增多,倒流滴入到咽喉部或下呼吸道时,刺激此处咳嗽感受器,产生冲动,通过神经反射而咳嗽。同时PNDS还可以导致咽后壁慢性炎症,黏膜下淋巴滤泡增生,以及增加下呼吸道的炎性反应和反射性支气管收缩。局部使用糖皮质激素、鼻腔局部冲洗、超声雾化等治疗能在一定程度增加鼻纤毛摆动频率。总之,采用系统治疗,可以有效地恢复黏膜纤毛系统的结构,改善其功能,从而更有效地治疗PNDS。儿童PNDS易被误诊,本组病例有49例初诊时误诊,其中 18例是在社区门诊经抗生素、祛痰止咳治疗无效而转入我科就诊。多数患儿曾被诊为过敏性咳嗽或咳嗽变异型哮喘,而给予抗过敏或支气管扩张剂治疗,疗效不佳。要减少PNDS的误诊,应熟悉慢性咳嗽病因的解剖学诊断程序,在诊断PNDS时,应注意与咳嗽变异性哮喘、胃食管反流综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、支原体肺炎、精神性咳嗽等疾病鉴别。虽然儿童慢性咳嗽是一个棘手的临床问题,但通过详细的病史、体检、合理适当的辅助检查,大多数患儿可明确病因。诊疗过程中还应定期随访,如果疗效欠佳应考虑是否合并其他原因。参考文献1 钟南山.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2005,28(11):738—7442 陈伟 、王秋萍. 慢性咳嗽与鼻后滴漏综合征[J]. 医学研究生学报,2006,20(7):776--7793 盛锦云.鼻后滴注综合征[J].中国实用儿科杂志,2004, 19(12): 705-706.4 刘志莹.鼻后滴漏综合症[J].中国临床医生,2003,31(1):3-4
补肾健脾方与环磷酰胺合用对肾病模型大鼠性腺的影响王 静1,武宝通2 (1.山东中医药大学附属青岛市中医院中医儿科,山东 青岛266033;2.青岛大学医学院附属青岛市海慈医院泌尿外科(山东 青岛266033 )[摘要] 目的:探讨补肾健脾方对肾病大鼠性腺和性激素影响的作用机制。方法:采用盐酸阿霉素大鼠尾静脉注射建立实验性肾病综合征大鼠,分别观察环磷酰胺(CTX)单用和与补肾健脾方联合使用对肾病大鼠性腺及性激素的影响。结果:补肾健脾方和CTX联合使用与单独使用CTX相比,二者联合使用可使大鼠的血清睾酮(Ts)含量明显高于CTX致性腺损伤大鼠的Ts含量,同时具有降低卵泡刺激素(FSH),促黄体生成素(LH)含量,两组比较差异均有统计学意义(p<0.05),调节性激素水平趋向正常。结论:补肾健脾方可补肾健脾保护和促进生殖机能,并可能通过促进下丘脑—垂体—性腺轴的组织形态学改变和调节其内分泌、以及清除自由基,发挥对抗或减轻CTX的性腺毒性的作用。[关键词]难治性肾病综合征;健脾补肾中药;环磷酰胺;性腺;大鼠[中图分类号] R [文献标识码] A [文章编号] 1007-659X(2011)05-肾病综合征(Nephrotic Syndrome,NS)是由多种病因和多种病理类型引起肾小球疾病中的一组临床综合征,典型临床表现为大量蛋白尿(每日≥3.0~3.5g)、低蛋白血症(血浆白蛋白<30g/L)、高脂血症和水肿。NS是小儿泌尿系常见病,其中难治性肾病综合征(Refractory Nephrotic Syndrome,RNS)约占NS的50%左右,临床治疗颇为棘手。治疗过程中出现:(1)频繁复发(指半年内复发2次,1年内复发3次)或泼尼松依赖者;(2)初治8周有反应,但复发再治无效应;(3)泼尼松初治8周无效应或仅有部分效应;(4)免疫抑制剂联合治疗无效者。凡具备上述任何一种情况者,即可诊断为RNS[1]。环磷酰胺(Cytoxan,CTX)是治疗小儿RNS最有效的药物之一,由于其对性腺的毒性作用,尤其对男性精原细胞的影响,限制了该药在临床上的广泛应用。我们通过动物实验,旨在研究中药补肾健脾方与CTX合用对大鼠性腺的影响,为今后临床应用CTX治疗肾病时,减轻其对性腺的损害提供一定的用药经验和佐证。1材料与方法1.1实验动物 原交系健康雄性Wistar大鼠40只,6周龄,体质量160~190g,购于山东大学实验动物中心,SPF级。1.2主要试剂与仪器 血清睾丸酮(Ts)、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)放免测定试剂盒,购于天津得普生物科学公司(批号 980811)。DDL-5冷冻离心机(上海安亭科学仪器厂,速度:4000转,时间:10 min),GMJ型全自动放射免疫γ计数器(江苏医疗电子研究所)。1.3试验药品 盐酸阿霉素(ADR针剂)10 mg/支(批号 0303E1,深圳万乐药业有限公司);0.9%生理盐水10 ml/支(批号 030519);CTX200 mg/支(批号 030404,上海华联制药有限公司);泼尼松5 mg/片(批号 0304021,山东新华制药股份有限公司);4%异戊巴比妥钠(批号 860122,union进口分装 上海化学试剂采购供应站分装厂);中药补肾健脾方水煎液(成分:黄芪12 g,淫羊藿10 g,白术12 g,巴戟天10 g,肉苁蓉10 g,菟丝子10 g,当归12 g,枸杞子15 g,陈皮10 g,五味子6 g)经煎煮、过滤,制成100%水煎剂,1 ml药液约含1 g生药。以上药品均购于山东中医药大学附属医院。2方法2.1 实验分组 40只Wistar雄性大白鼠随机分为4组,即空白对照组、模型对照组、CTX组、CTX+中药组,每组10只。2.2实验造模 除空白对照组外,余3组建立NS动物模型。大鼠非麻醉下以ADR6 mg/kg量,尾静脉一次注射性造模(临用时ADR用注射用水配成2 mg/ml的溶液)[2]。空白对照组注射等量的生理盐水。注射后将大鼠饲养于代谢笼中,自由摄食饮水,并于注射后第7、8、9天开始记录尿蛋白定性情况,当尿蛋白定性≥ +++,并持续3 d以上者,即为模型制作成功。四组动物共死亡5只,其中CTX组1只因尾部严重感染于治疗后第5天死亡;CTX+中药组因灌胃不当,窒息死亡2只;模型对照组因未做治疗,于造模成功后第4天尾部严重感染死亡1只,第15天不明原因死亡1只,考虑可能与ADR和CTX均有较强的细胞毒性有关。2.3 实验方法 造模成功后,4组均正常饮食。CTX组和CTX+中药组腹腔注射CTX,每次20 mg/kg,隔日1次,一周3次,共12次。其总量相当于临床患儿的用药总量,平均每天用量(10mg/kg)相当于临床用量(2~3mg/kg·d)的3~5倍。CTX+中药组除CTX用法同上外,再予中药补肾健脾方煎剂每日灌胃10ml/kg。两组均每日灌服泼尼松5 mg/kg,晨起顿服,每天1次,连续4周。(CTX组和CTX+中药组均需每周称重以随时调整用药剂量),给药剂量按《中医科研设计与统计方法》提供的常用动物与人的不同体质量的药物换算公式计算。(公式:D1:D2=R1:R2,D2=D1×D2÷R1 D2为所求剂量,D1为已知剂量,R1为相应已知值,R2为与待求剂量D2相应动物体表面积换算比值)。实验期间每周记录一次动物的一般情况,并于造模前、造模后1周和用药4周后单个地置于代谢笼,禁食1天,收集24 h尿液,检测24 h尿蛋白定量。于用药4周后全部动物先用4%异戊巴比妥钠按4 mg/kg麻醉,行腹主动脉取血,大约5 ml。送往实验室检测血生化和性激素。Ts、FSH、LH,用放射免疫方法测定含量,由山东中医药大学附属医院核医学室协助测定。2.4 实验观察 一般情况(大鼠饮食、体质量、尿量、水肿状况、毛泽、活动性、存活率等),用药前后大鼠体质量的变化,用药前后大鼠24 h尿蛋白定量的变化,用药前后各组大鼠血生化比较,用药前后各组大鼠Ts、FSH、LH含量比较。2.5 统计学处理 数据处理用均数±S表示,多组均数间的比较用F检验,组间两两比较用Q检验。3结果3.1 一般观察 模型组食量明显减少,尿量减少,并出现明显浮肿,精神萎靡,倦怠少动,消瘦,皮毛无光泽,并有竖毛、脱毛现象。两个治疗组的动物在用药后,上述表现明显改善,尤以CTX+中药组改善明显。3.2 各组大鼠体质量变化比较 见表1。表1 各组大鼠体质量变化比较(g,±S)空白对照组模型对照组CTX组CTX+中药组n10898造摸前175.91±7.63183.82±1.63176.92±4.65179.84±9.33用药4周后230.56±4.39*160.13±3.49199.29±6.65*229.77±2.81**与模型对照组比较 * P﹤0.05,与CTX组比较 * P﹤0.05表1显示 实验前各组大鼠体重无明显差异(P﹥0.05)。用药4周后CTX+中药组和CTX组大鼠体重明显高于模型对照组,有显著性差异(P﹤0.05),CTX+中药组大鼠体重高于CTX组,有显著性差异(P﹤0.05)。3.3 用药前后大鼠24h 尿蛋白定量的变化 见表2。表2 用药前后大鼠24h 尿蛋白定量的变化 (mg/24h,±S)空白对照组模型对照组CTX组CTX+中药组n10989造模前8.17±1.937.69±1.388.37±2.637.91±1.95造模后第1周7.91±0.48184.06±5.35*186.43±4.80*179.59±4.87*用药4周后8.04±0.50*191.76±7.6059.39±10.11*33.25±6.73**与模型对照组比较 * P﹤0.05,与CTX组比较 * P﹤0.05表2显示 造模前各组大鼠尿蛋白无明显差异(P﹥0.05)。造模后1周,除空白对照组外,余三组尿蛋白均升高,且与空白对照组比较有显著性差异(P﹤0.05),组间无差别(P﹥0.05)。用药4周后,CTX组和CTX+中药组尿蛋白都有所降低,与模型对照组相比均有显著差异(P﹤0.05),CTX+中药组尿蛋白水平低于CTX组,有显著性差异(P﹤0.05)。3.4 用药4周后大鼠血生化比较 见表3。表3 用药4周后大鼠血生化比较 (±S)空白对照组模型对照组CTX组CTX+中药组n10898Tp(g/l)64.47±6.87*47.08±5.0755.73±6.81*62.33±3.09**Alb(g/l)28.60±3.80*20.32±3.4723.97±2.15*27.55±3.42**Ch(mmol/l)3.83±0.32*6.56±0.335.04±0.55*3.81±0.40**TG(mmol/l)1.13±0.17*2.31±0.171.70±0.06*1.25±0.13**BUN(mmol/l)5.93±0.505.81±0.906.23±1.305.61±0.60Cr(mmol/l)61.7±4.9063.1±5.6066.9±4.3063.4±2.70与模型对照组比较 * P﹤0.05,与CTX组比较 * P﹤0.05表3显示 用药4周后,CTX组、CTX+中药组与模型对照组相比总蛋白(Tp)、白蛋白(Alb)有显著升高(P﹤0.05),胆固醇(Ch)、甘油三酯(TG)有显著降低(P﹤0.05),且两组间有比较均有显著差异(P﹤0.05)。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr):各组间无明显差别(P﹥0.05)。3.5 用药4周后大鼠性激素定量的变化 见表4。表4 用药4周后大鼠性激素定量的变化 (±S)组别空白对照组模型对照组CTX组CTX+中药组n10898Ts(ng/24h)1.98±0.062.11±0.301.04±0.32*1.78±0.14**LH(IU/24h)5.23±0.654.90±0.747.86±0.64*5.69±0.29**FSH(IU/24h)3.98±0.623.94±0.577.01±1.00*4.66±0.59**与模型对照组比较 * P﹤0.05,与CTX组比较 * P﹤0.05表4显示 用药4周后,CTX组、CTX+中药组与模型对照组相比Ts有显著降低,LH 、FSH 有显著升高(P﹤0.05)。并且,CTX+中药组与CTX组相比Ts含量有明显升高,LH 、FSH 有显著降低,均有显著性差异(P﹤0.05)。4讨论NS在祖国医学中并无此病名记载,从其主要症状水肿、蛋白尿以及相应的病理机制上讲,它散在的记载于“水肿”、“精微下漏”、“癃闭”、“关格”、“虚损”等病证中。小儿RNS的根本病机为脾肾亏虚,且临床多见脾虚湿困,肾阳虚损证,病性属虚中夹实,补肾健脾方切合病机,以扶正为主,治以补气健脾,温肾壮阳,补血固精;以祛邪为辅,治以利水消肿。使阴阳互补,气血相生,补泻并施,散敛兼顾。本实验研究表明,中药补肾健脾方可降低大鼠蛋白尿,升高血清Tp和Alb,降低Ch和TG含量,从而治疗NS本身症状;此外,补肾健脾方和CTX联合使用与单独使用CTX相比,联合使用可使大鼠的Ts含量明显高于CTX致性腺损伤大鼠的Ts含量,同时具有降低FSH、LH含量。 CTX+中药组与CTX组的Ts、FSH、LH相比较,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。说明补肾健脾方和CTX联用可以调节性激素水平趋向正常的作用。结合有关资料分析认为[3],补肾健脾方可以补肾健脾保护和促进生殖机能,并可能通过促进对下丘脑—垂体—性腺轴的组织形态学改变和调节其内分泌,以及抗氧化、清除自由基的作用来发挥对抗或减弱CTX造成的性腺损害。因此,通过调节Ts、FSH、LH的平衡而防治CTX所致的性腺抑制,可以被认为是中药补肾健脾方的作用机理之一,补肾健脾方与CTX合用治疗RNS,可以提高疗效,且可在一定程度上减轻CTX导致的性腺损害,为临床应用提供了一定的依据。[参考文献][1] 杨倩春. 杨霓芝教授治疗难治性肾病综合征的临床经验[J]. 中国中西医结合肾病杂志,2003,4(9):500-502.[2] 胡明昌,蔡毅,陈荣华.柔红霉素及其衍生物肾病模型的研究[J].中华儿科杂志,1989,21(5):120.[3] 陆军,李祥民,李志骏.儿童肾病综合征中药治疗及其机制的现代研究概况[J].中国中西医结合杂志,1996;16(7):444-448.王静,女,医学硕士,主治医师,研究方向:中医儿科。武宝通,男,医学硕士,副主任医师。研究方向:泌尿外科及男科学。
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