摘要目的:ACNS1123(ClinicalTrials.gov注册号:NCT01602666)是一项COG主导的临床II期试验,研究的第一组(Stratum 1)目的是评估在局灶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NG-GCT)的儿童和青少年中,减少放疗(RT)剂量和照射野的疗效。主要目的是评估减量放疗对无进展生存率(PFS)的影响,目的是保护神经认知功能。患者和方法: 患者接受卡铂和依托泊苷交替异环磷酰胺和依托泊苷的六个周期化疗,方案同先前研究(ACNS0122;ClinicalTrials.gov注册号:NCT00047320)。与ACNS0122中使用的36 Gy颅脊髓照射(CSI)加54 Gy肿瘤床增强相比,在进行或不进行二次手术后获得完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者可以使用减量放疗,定义为30.6 Gy全脑室照射(WVF)和54 Gy肿瘤床强化照射。结果:本组共纳入107例符合条件的患者。中位年龄为10.98岁(范围为3.68至21.63岁),75%为男性。107例患者中有66例(61.7%)获得CR或PR,并开始减量放疗。与ACNS0122中的92%和94.1%相比,3年PFS、总生存率和标准误差分别为87.8%±4.04%和92.4%±3.3%。有10例复发,促使研究提早结束;然而,在回顾性中心回顾后,66名符合减量放疗条件的患者中,只有8名(12.1%)的疾病随后进展;6名患者单独出现远处脊柱复发,2名患者同时出现局部和远处复发。血清和脑脊液AFP和beta-HCG水平与PFS无关。结论:局灶性NGGCT患者在化疗中获得CR或PR,并接受低RT治疗,其PFS与接受全剂量全脑全脊髓照射的ACNS0122患者接近;然而,治疗失败的模式差异很大,减量放疗的病例组中都存在脊髓转移。研究设计诊断为NG-GCT的患者,进行化疗治疗,交替使用CE/IE方案。第2、4、6周期后评估。实现CR或者PR,或者二次探查术后CR/PR患者,进行30.6Gy全脑室照射,局部增量至54Gy。二次探查术后依然进展或稳定的病例则出组。患者的一般情况肿瘤标志物情况Beta-HCG最高9999.9(应该是达到了检测上限),血清AFP最高3128.5,脑脊液4214。 病例组的生存情况蓝色是全部病例的生存曲线。红色是符合减量放疗的病例组生存曲线。复发病例:共10例出现复发,2例是脑脊髓同时复发,其余8例均为脊髓复发,所有病例均存脊髓复发。作为对比,ACNS0122研究中,102例中16例复发(复发率15.7%),10例为局部复发,1例为局部和远处同时复发,3例为远处复发,2例为单纯肿瘤指标上升、未见病灶。两者复发模式截然不同,提示未进行全脊髓放疗会增加脊髓复发率。个人理解在纯生殖细胞瘤中,新辅助化疗+减量放疗的治疗效果已经得到确认。但NGGCT恶性程度更高,更容易复发和转移。本研究是尝试对局灶性的NG-GCT进行减量放疗的临床二期研究。虽然PFS和OS与ACNS0122研究中无明显差异,但是本研究中所有复发病例均存在脊髓复发。这提示脊髓放射剂量不足会造成脊髓复发率增加。这也导致本研究提前终止。因此,全脑全脊髓放疗依然是NGGCT治疗的基石。NGGCT是一个高度恶性的肿瘤,无论手术还是化疗,只能减少肿瘤负荷。散落的肿瘤细胞或者肿瘤碎片,可能沿着脑脊液系统播散。即使影像或者细胞学未证实转移,依然需要全脑全脊髓照射,以杀死这些可能散落的细胞,减少远期复发率。
儿童低级别胶质瘤(pLGG)是最常见的颅内肿瘤,总体预后良好。手术切除是pLGG首选治疗手段。大量的回顾性研究表明,根治性切除术(全切除或近全切除)可以让患儿长期无事件生存,但前瞻性研究很少。前瞻性研究的数据对于低级别胶质瘤一期切除术后的处理策略有重要意义。为了明确手术切除的作用,美国癌症协会研究所的CCG(儿童癌症协作组)和POG(儿科肿瘤协作组),合并成立COG(儿童肿瘤协作组),制定了一项前瞻性研究(CCG-9891/POG-9130),以评估手术对肿瘤控制的持久性,以及治疗后的生存率。本文发表于2011年Neurosurgery杂志。第一作者是纽约大学朗格尼医学中心的Jeffrey H. Wisoff博士。摘要背景:中枢神经系统肿瘤是儿童中最常见的实体肿瘤,而40%以上是低级别胶质瘤。不同的位置,切除范围,术后神经诊断评估和组织学已经使得治疗手段和结果变得复杂。目的:探讨手术后疾病控制与生存的关系。方法:从1991年到1996年的前瞻性研究产生了一组手术后观察的低级别胶质瘤患者。如果可能的话,患者的肿瘤位置、切除范围,通过手术医生的记录、病理诊断、术前术后影像学检查等证实。主要终点为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和进展后的生存期。结果:726例患者中,518例资料完整可以用于分析。5年和8年OS率分别为97%±0.8%和96%±0.9%,PFS率为80%±1.8%和78%±2.0%。在单因素分析中,组织学类型,残余肿瘤的程度,以及病变部位与PFS、OS显著相关。在多元分析中,无残留病变的全切除术(GTR)是PFS的主要预测因子。在残留疾病有限的患者,56%在5年内没有进展。结论:如果对功能的影响可以接受的话下,全切除应该作为手术的目标。不完全切除术后肿瘤进展情况多变,需要新的因素预测肿瘤行为。研究基本情况一项针对低级别胶质瘤自然史的前瞻性临床试验于1991年启动,1996年结束。该试验由参与机构的评审委员会批准,患者或其监护人给予知情同意。共有726名患者在首次手术后登记。纳入标准包括:年龄低于22岁;除脑干肿瘤和局限于视神经的肿瘤外,所有颅内部位均合格;肿瘤类型包括所有低度胶质瘤;排除具有间变性特征的肿瘤。全切除(GTR)定义为手术报告和术后影像均显示无残留肿瘤,未观察到残留肿瘤影像学证据的患者。最初研究设计是未能完全切除肿瘤的患者术后随机分组,分别进入观察组或者放疗组,但这个设计被放弃了。有残余肿瘤的患者,根据患者的选择进行观察或者接受放射治疗。在疾病进展后,由研究者自行决定对患者进行额外的手术、放疗或化疗(单独或联合)。入组病例的病理诊断、术前和术后CT或MRI影像、外科医生的手术报告均由研究中心审查,确定病例是否合格,并复核肿瘤位置和切除范围。统计分析的主要终点是总生存率(OS),定义为从研究开始到任何原因死亡的时间;无进展生存期(PFS),定义为从研究开始到疾病进展、疾病复发或因任何原因死亡的最短时间;进展后生存期,定义为从疾病进展或复发到因任何原因死亡的时间。结果在726名参与本研究的患者中,208名排除出组。排除原因包括:接受术后放射治疗(n=51)、病例资料不合格(n=25),病理诊断不明(n=44),缺乏影像或复查信息(n=63),但肿瘤部位不符合要求(n=16),或不能参与其他治疗原因(n=9)。本研究最终总共纳入518例患者,年龄0-20.5岁。病理类型主要为毛细胞星形细胞瘤(占76%)。位置以小脑为主,占了一半以上。其中中脑半球32%、小脑蚓部25%。其他部位包括大脑半球(24%)、中线部位(14%)、视交叉/下丘脑(4%)。总体生存期OS与无进展生存期PFS全病例组5年PFS为80%,而8年PFS为78%。而5年OS为97%,8年OS为96%。总体预后良好。不同病理类型PFS存在差异。其中毛细胞星形细胞瘤(JPA)与节细胞胶质瘤预后更为良好。低级别星形细胞瘤及其他肿瘤预后更差。部位对预后影响比较大。整体趋势是:小脑>大脑半球>中线部位>视路-下丘脑。全切除(GTR)后预后更好,OS和PFS均有明显差异。残留小于1.5cc与残留大于1.5cc差距不明显。根据切除程度、病例类型、部位进行分类。全切除的病例,5年PFS多为90%以上,而OS均非常高。只有中线部位、非毛细胞星形细胞瘤的几个个例OS比较差。 而未全切除的病例,5年PFS均仅有50-60%,但OS仍有90-100%。只有中线部位+非毛细胞星形细胞瘤的几例OS较低。个人感受本文是COG研究中手术后观察,研究设计是前瞻性的,可以明确儿童低级别胶质瘤术后的预后情况。低级别胶质瘤全切除术后,基本上可以达到较好的预后。尤其是小脑、大脑半球的病灶。因此,儿童低级别胶质瘤首选手术切除,并且应该尽量完整切除肿瘤。但是,中线部位、非毛细胞星形细胞瘤的低级别胶质瘤,可能有一部分是今天的弥漫性中线胶质瘤(DMG)。这类预后比较差,需要特别注意。未能全切的低级别胶质瘤,也有相对数量的病例保持稳定。但总体而言复发进展可能比较大,然而复发进展后再进行相应处理,总体生存期仍可达到较高水平。因此,术后肿瘤残留,如果没有特别强烈的指征,可以考虑观察病情,密切随访,肿瘤出现进展后再治疗。尤其是放疗,在儿童中可以尽量推迟进行。
新辅助化疗±二次探查手术治疗NG-GCT的效果 COG II期临床研究目的这项II期试验评估了新辅助化疗加或不加二次手术对新诊断的恶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NG-GCT)患儿的疗效和生存结果。病人和方法诱导化疗包括6个周期的卡铂/依托泊苷交替异环磷酰胺/依托泊苷。诱导化疗后出现反应不完全的患者进行二次探查手术。化疗后未达到完全缓解/部分缓解的患者,无论是否进行二次手术,均在放疗前接受自体外周血干细胞移植支持下的大剂量化疗(噻替哌和依托泊苷)。结果该研究包括2004年1月至2008年7月接受治疗的102名患者,中位年龄为12岁,其中76%为男性;松果体区占53.9%,鞍上占23.5%。69%的患者通过新辅助化疗达到完全缓解或部分缓解。5年时,无事件生存率为84%±4%,总生存率为93%±3%。在平均5.1年的随访中,16例患者复发或进展,其中7例复发后死亡。没有死亡归因于治疗相关的毒性。复发发生在原发病部位10例,远处复发3例,或两者同时发生1例。在两名患者中,仅通过标记物升高检测到进展。血清甲胎蛋白升高是一个预后不佳的变量。组织学亚型和β-人绒毛膜促性腺激素升高与不良预后无显著相关性。结论新辅助化疗加或不加第二次手术能获得较高的应答率,有助于提高新诊断的恶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NG-GCT)患儿的生存率。这个方案应该作为进一步研究的基础。 主要内容摘录基本背景本研究是美国儿童肿瘤协作组(COG)主导的临床研究ACNS 0122,研究名称:评估新辅助化疗加或不加二次手术在NG-GCT放疗前消除所有可测量病灶的能力的临床II期研究(Phase II Study to Assess the Ability of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Second Look Surgery to Eliminate All Measurable Disease Prior to Radiotherapy for NGGCT) 第一作者和通讯作者均为芝加哥儿童医院(Ann and Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago)的血液肿瘤科教授Stewart Goldman。Stewart Goldman 研究设计 诊断为NG-GCT的患者,进行6个周期的化疗(交替使用卡铂+依托泊苷,异环磷酰胺+依托泊苷)。达到完全缓解(CR)则进行放疗。化疗后肿瘤进展,则退出研究。有反应但未能达到CR,则考虑二次探查手术。术后CR或者PR伴标志物正常,则进行放疗。术后SD或者PR伴标志物异常,则干细胞支持下大剂量化疗。 放疗方案为36Gy全脑全脊髓,肿瘤局部增量至54Gy。而脊髓转移灶则增量至45Gy。研究组病例基本情况:总共104例病例,90例进入化疗。病例的一般情况男性为主(76%),肿瘤主要位于松果体区(53.9%)和鞍区(23.5%)。根据QARC中心复核,化疗后实现CR的病例达到51%,PR为36%,疾病进展(PD)的为8%。肿瘤标志物情况:血β-HCG大于50为37%,脑脊液为46%。血AFP大于10为53%,脑脊液为44%。脑脊液β-HCG常常高于血β-HCG,但脑脊液AFP一般低于血AFP。 预后情况102例的总体预后情况:5年OS为93%,EFS为84%。总体预后良好。主要的失败都是发生于初始阶段AFP升高是预后不良的主要因素。AFP大于10, EFS明显降低。β-hCG的影响则较小。β-hCG无论是以10还是以1000分组,两组间均无显著差异。对于局限病灶的NGGCT,5年OS达到98%,而5年EFS也为93%。因此局灶性的NGGCT是否需要全脑全脊髓照射,是否可以进行放疗减量,是一个值得探讨的问题。这个问题将在ACNS 1123临床试验中进一步研究。个人感受1.本研究为COG主导的NG-GCT新辅助化疗±二次探查手术的临床研究。旨在放疗前将肿瘤负荷降低到最低。研究最终证实CE/IE方案±二次探查手术能够较为有效的实现这一目标。而这个治疗路径下的NG-GCT患者,其OS和EFS分别超过了90%和80%,明显高于欧洲、日本等同类研究。因此,这种新辅助化疗配合二次探查手术的治疗方案,应该作为今天NG-GCT的首选治疗方式。2.NG-GCT是一个非常特殊的肿瘤。首先,NG-GCT是恶性肿瘤,在没有放化疗控制之下,非常容易复发和转移。其次,NGGCT对放疗和化疗均非常敏感,只要进行了放化疗,都可以使肿瘤迅速缩小。同时,NG-GCT又可以是混合性肿瘤,混有良性和恶性成分,很多病例中,单纯放化疗不能彻底清除病灶。手术、放疗、化疗,三种治疗手段都对NG-GCT有效,这三种方案的顺序就非常重要。本研究中的新辅助化疗±二次探查的策略,其内在逻辑是:1)大多数NG-GCT通过影像结合生化指标就能诊断,无需病理证实。因此活检是没必要的。2)NG-GCT中的恶性成分对化疗极其敏感,因此可以化疗进行减瘤。未行化疗行手术存在很大风险,单纯的活检手术可以刺激肿瘤生长。而切除手术术中,肿瘤碎片脱落可以造成转移,术后恢复时间久,在放化疗之前肿瘤即可迅速生长。3)NG-GCT可以是一个良恶性的混合肿瘤,其中的良性或者偏良性的成分对放化疗无效,因此需要二次手术切除。不切除这些病灶,良性病灶依然可以进展、甚至恶变。4)NGGCT是一个恶性肿瘤,容易播散转移,其细胞碎片需要使用放疗彻底杀灭,以降低远期复发率。放疗前使用化疗、手术将肿瘤负荷降至最低,可以有效提高放疗对肿瘤的控制率。
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