作者:杨岫岩 中山大学附属第一医院风湿免疫科教授来源:杨氏书屋出高价仍买不来治疗方案 杨岫岩教授提到,曾经有人出高价,向他购买红斑狼疮的治疗方案。杨教授笑称:他没有办法赚到这笔钱。 也曾经有病人提出,家里距离医院路途遥远,回来挂号和就诊很困难,要求杨教授给个方案,免得来回折腾。但杨教授还是满足不了病人的要求。 “为什么我不肯给病人一个治疗方案?并不是我保守,也不是我有祖传秘方秘不外宣。而是因为每一个红斑狼疮病人都有其特殊性,无法用一个方案涵盖。”杨教授解释道。 杨教授表示,红斑狼疮的治疗,没有一个最标准的治疗方法,而是要根据病人的病情,进行个体化治疗。根据疾病的轻重缓急,病人的体质状况,以及其对药物的敏感性和耐受性不同,方案选择是不一样的。而且,在随访的过程中,需根据病人的治疗反应,评估和调整治疗方案。 “病人初次看我门诊时,我一般只开一周的药,不会多开。”杨教授非常强调,要看病人一周内对药物的反应如何,有没有不良反应,再根据化验结果,以调整到最适合该病人的药物组合和剂量。他建议,病人开始时一个星期看一次门诊,连续2—3 次,再往后间隔才可适当延长。 所以病人复诊时一定要带上以前的门诊病历,曾经住院的病人一定要带上出院小结。“这样,我就很清楚住院的时候,病人病情有多严重,现在的情况怎么样。”红斑狼疮病人住院期间,除了诱导治疗外,还有一个重要的目的,就是观察病人对药物的敏感性和耐受性,为出院后漫长的门诊治疗打下基础。激素有用,但不能过分依赖 很多病人很排斥用激素,特别是一些年轻的女孩。她们担心,长期使用激素,会变胖变丑,会导致骨质疏松、股骨头坏死。 激素是治疗红斑狼疮的基础药物,但激素的作用主要是抗炎,缓解急性期的炎症。因此,激素的剂量要根据炎症反应的激烈程度而定。炎症反应激烈者,立足于激素为主。增殖性病变、纤维化性病变为主者,立足于免疫抑制剂。根据这个思路,个体化确定具体病人的激素剂量。 在红斑狼疮治疗中,激素只是抗炎药,免疫抑制剂才是缓解病情药。因此,红斑狼疮的治疗不能过分依靠激素,而应该立足于免疫抑制剂。治疗,仅仅有效还不够 即使是很重的红斑狼疮,用了激素,也有一部分病人会获得疗效,甚至有部分病人能够达到完全缓解。如果加了免疫抑制剂,完全缓解的概率会更高。没有用免疫抑制剂的病人,减药过程中复发率较高。用了免疫抑制剂后,病情会较为稳定,不大容易波动。 所以,治疗红斑狼疮不能只满足于“有效”,而应该在用药安全的前提下,追求“更佳”的疗效——让疾病缓解后不容易复发,不容易波动。 杨教授认为,红斑狼疮要建立一个目标治疗的理念,治疗的目标就是疾病完全缓解。有些病情很顽固,无论怎样调整用药,都很难达到完全缓解,那我们就尽可能将疾病控制在低度活动,让其不要出现脏器的损害,不要危及病人的生命。 要达到“完全缓解”这个目标,就要进行诱导治疗(也叫达标治疗),采用最安全、最有效、最便宜的方法,使疾病朝着治疗目标逐渐好转。用最低剂量的药物(甚至低至“零用药”),让疾病保持在目标状态,不再发展。 杨教授要求红斑狼疮病人定期复诊和终身随访。这是因为,危重的红斑狼疮病人需要随时评估、随时调整治疗方案。重症的红斑狼疮病人,需要在短时间内复查各项临床和实验室指标。 出院初期和门诊初始治疗的病人,第一个月通常需要每1~2周复诊评估一次,以后每月复诊评估一次。病情控制在低活动度后,每3个月复诊评估一次。病情缓解后,可以每3~6 个月复诊评估一次。
类风湿关节炎看过来:这些因素你占几条?医学参考报风湿免疫频道类风湿关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎为特征,以慢性多发性关节炎为主要临床表现的一种全身性自身免疫性疾病。各个种族均有发病,世界平均患病率为1%。多数西方国家类风湿关节炎患病率为0.5%~1%。最低为亚洲的一些国家,如日本、中国。发生该病以20~50岁青壮年居多,且存在明显的性别差异,女性发病率为男性的2~3倍,而女性则随年龄的增加而发病增多,发病高峰为45岁之前。类风湿关节炎的病因至今仍未阐明。Spector等发现同卵双生子发生类风湿关节炎的一致率为20%,这意味着近80%的类风湿关节炎病因是环境或其他非遗传的个人因素引起的。一、生活习惯及环境1.吸烟与饮酒。吸烟和饮酒是一种行为危险因素。Voigt等以人群为基础的病例对照研究发现,女性每年吸烟20盒或更多,其OR为1.5(1.0~2.0)。饮酒与类风湿关节炎关系的研究报道不多。2.饮食因素。Shapiro等进行的人群为基础的病例对照研究,包括324名新发病例和1,245名对照。发现食用烤鱼或煮鱼与类风湿关节炎的危险降低有关,但与其他类型的鱼无关。这可能是鱼中丰富的n-3脂肪酸有助于防止类风湿关节炎的发生。3.环境气候。中国学者通过病例对照研究还发现类风湿关节炎的发生与居住和工作环境的潮湿寒冷有关,其OR分别为3.87和28.26。认为寒冷和潮湿作为一种全身刺激因子,作用于具有某些遗传特征者的免疫系统,使其发生改变,从而促使类风湿关节炎发病。另外,寒冷和潮湿作为不良的环境因素,可能诱发或加剧某些致病因子的作用,从而通过自身免疫机制发生类风湿关节炎。国外尚无这类的报道。因此寒冷和潮湿与类风湿关节炎的关系尚需进一步研究。4.社会经济状况。类风湿关节炎在低社会经济状况者中,尤其是未受中学教育的人中更为多见,英国、美国、西班牙、荷兰、比利时、挪威、瑞典、芬兰、俄罗斯、日本、澳大利亚、新西兰的情况皆相似。Bankhead等的前瞻性研究发现,发病率并无随社会等级的降低而增加的趋势。作者认为,尽管有一些研究表明社会经济状况差与类风湿关节炎的不良后果有关,这可能是与健康行为或共患疾病的不同有关,而不是社会经济状况对疾病的直接影响。二、感染因素Darwish等的研究发现类风湿关节炎患者扁桃体炎史是对照的2.2倍。有学者认为某些儿童期感染与类风湿关节炎有关系。有报道认为感染因子可直接引起类风湿关节炎,而不需自身免疫作用的多种途径,因为感染因子可能是原发决定因子和最易校正或清除的。但Symmons等以病例对照方法进行的流行病学研究发现病例与对照的儿童期感染史并无差异。1.细菌。类风湿关节炎与分枝杆菌感染有关,最初发现类风湿关节炎患者血清中存在分枝杆菌的IgG和IgA抗体,且针对分枝杆菌Hsp60的IgG、IgA抗体明显高于正常人。动物实验也发现Hsp60的高表达。Liu等对31例类风湿关节炎患者进行4种不同葡萄球菌内毒素(SEs)的原发淋巴细胞增殖检测,发现类风湿关节炎患者对4种SEs的增殖反应低于正常对照,认为这只反映类风湿关节炎患者普遍的免疫调节状况,而不表明SEs与类风湿关节炎病程有关系。在某些近交系小鼠,用细菌细胞壁片段,如链球菌和其他细菌的肽糖可诱导出与类风湿关节炎相似的疾病。这不仅支持细菌在类风湿关节炎中有重要作用,也表明当前感染与自身免疫病的概念是广泛的和相互重叠的。2.病毒。类风湿关节炎患者抗EB病毒壳抗原(EBVCA)的抗体阳性率、滴度均高于正常人,EBVCA的某些多糖成分与DR4的第三多形区的结构有相似之处。类风湿关节炎患者血清中抗EB病毒核抗原(EBNA)、EBVCA、早期抗原(EA)的抗体滴度明显高于正常人,从类风湿关节炎患者关节滑膜脱落细胞中扩增出EBVBamHK240bpDNA片段。这些资料在一定程度上支持EB病毒感染的证据。Mousavi等的检测发现6%类风湿关节炎患者滑膜中测到巨细胞病毒(CMV)和EB病毒DNA,认为这些病毒与少数类风湿关节炎患者的疾病发生有关。三、个体因素1.肥胖。Symmmons等以人群为基础的病例对照研究发现,肥胖(BMI≥30)增加类风湿关节炎发生风险(OR3.74,1.14~12.2),而体重超重者(BMI25~29)并无增加的危险。认为这可能与肥胖者雌激素代谢有关。Voigt等发现,BMI高者比BMI低者的危险性要高,认为可能是肥胖者内源性雌激素增加,尤其是在绝经后的女性中。但其他学者的队列研究并未发现肥胖与类风湿关节炎发病间有显著相关。2.社会心理因素。有研究发现与对照相比,较多的类风湿关节炎患者生活在高冲突(OR5)、低聚集(OR2)和表达少(OR2.5)的家庭中。但有学者未发现父母早亡及精神负担等社会心理因素与类风湿关节炎发病有关,认为类风湿关节炎引起的痛苦与运动障碍使患者改变原有的性格特征,即社会心理因素是类风湿关节炎的结果而不是其原因。Conway等也未发现类风湿关节炎患者在发病前一年内有过多的生活事件。3.外伤、手术及输血史。Arwish等发现外伤史也是一个强烈的风险因素(OR4),中国学者也有类似发现,认为外伤使机体免疫功能发生改变,从而对某些致病因素的易感性增强,或加剧原有的免疫功能的紊乱。外伤可能还有直接致病作用,通过关节损伤,产生变性抗原,从而促发自身免疫反应,或通过外伤将有害因素直接引入关节而致病。四、女性相关因素1.初潮、妊娠、产次及泌乳。第一次妊娠越早,类风湿关节炎危险越低,不良妊娠(即妊娠少于25周)并不改变类风湿关节炎危险。妊娠的保护作用与使用口服避孕药、HLA-DR4阳性、类风湿关节炎家族史无关。Spector等以人群为基础的研究发现,妊娠、口服避孕药对类风湿关节炎有保护作用。DaSilva等认为妊娠缓解类风湿关节炎病程,可能是改变类风湿关节炎在以后生命中发展的易患因素。这些因素包括雌激素增加,妊娠相关糖蛋白增加,无半乳糖的IgG降低及父方HLA抗原对免疫系统的刺激。2.口服避孕药。已有口服避孕药(OCP)与类风湿关节炎关系的大量研究,但结果差异较大。多数病例对照研究显示OCP具有保护作用,而队列研究结果支持此结论者较少。以医院为基础的研究显示,与从不使用OCP者相比,曾经使用者和现在使用者具有保护作用,长期使用者也有保护作用。但以人群为基础的研究并不支持此结论,故作者认为OCP对类风湿关节炎的保护作用无确定性证据。
狼疮性肾炎的合理用药全攻略来源:医脉通狼疮性肾炎常用治疗措施 (一)基础治疗 所谓基础治疗即诊断一旦确立,即开始使用的治疗措施。以前单纯使用激素进行基础治疗;80年代后主张在应用激素的基础上,同时加用其他免疫制剂。可选用类固醇激素联合环磷酰胺,或者是激素加硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯或环孢素A等。来氟米特及他克莫司等免疫新药制剂,临床也有应用于治疗狼疮性肾炎的报道,但其法定适应证尚未包括狼疮和肾脏疾病。 (二)强化治疗 某些重症的病人需要强化治疗。甲强龙冲击、环磷酰胺冲击、血浆置换,血浆吸附这类的治疗都属于强化治疗的范畴。 (三)其它治疗 必要时可考虑应用大剂量IgG静脉注射或抗CD4单克隆抗体静脉注射,以纠正狼疮性肾炎免疫异常。合理使用治疗药物(一)基础治疗1、类固醇激素的合理使用 狼疮性肾炎使用类固醇激素的治疗原则为:足量,慢减,长期维持。足量。1mg/kg/d,40 mg以上都算足量,一般最大剂量为60 mg。剂量过大副作用增加,但疗效并不突出,一般服用12周。慢减。每2-3周减量1/10。具体来说,可以每3周左右,也可以每2周或每4周,减量5mg,具体根据患者是否反复发作而定;20mg以下以同样的时间间隔,减2.5mg。长期维持。维持一般是20mg隔日顿服或每日10mg;维持服用3~5年或更久。20mg隔日或每日10mg,基本是肾上腺皮质醇生理量,副作用很小,而对于临床病人有效。 2、细胞毒药物的合理使用 环磷酰胺:每日100 mg口服,或隔日200 mg静脉注射,当累积量达6 g~8 g或者8 g~12 g时停药。 3、吗替麦考酚酯的合理使用足量开始:1.5 g/d (范围1.0~2.0 g/d)分两次空腹口服,共6个月;逐渐减量:每6个月减0.5 g/d; 小量维持:以0.75~1.0(g/d)维持半年以上。 国外在90年代初将吗替麦考酚酯用于肾移植病人,剂量为3g。我国1997开始使用。肾科使用剂量一般为1.5 g。病变重、体重较大者可服用2g;病变轻,体重较轻者服用1g。必须空腹服用,否则生物利用度可以减少一半左右。一般需要服用6月左右。然后每6个月减量0.5 g,维持量0.75~1(g/d)。 临床使用吗替麦考酚酯时需注意:1.不可突然停药,停药过猛会出现反跳;2.维持量不能太小。笔者认为原发性肾病综合征使用吗替麦考酚酯维持量可以为0.5~0.7 g,狼疮性肾炎患者维持量必须0.75~1 g。 4、环孢素A的合理使用 环孢素A起始量一定要小,以4~5(mg/kg/d)为宜;分两次口服,一定要监测谷值,维持血液浓度谷值于100~200(ng/ml);服3个月后逐渐减量,再服3~6个月停药。 环孢素A有一定的副作用,如肝肾毒性及高血压等。它有两种肾毒性,一个是急性肾衰,是一些小动脉和入球小动脉都收缩的结果。减少起始剂量,同时服用双氢吡啶钙通道阻滞剂能预防急性肾毒性发生。另一个肾脏毒性为慢性肾间质纤维化,为不可逆损害,服药过程中,一定要监测血清肌酐,一旦发现血清肌酐无其他任何原因而致超过基础值30%时应减少药量。 临床使用注意事项:1.整个疗程1年左右,不可服用太久;2.不可突然停药;3.因为环孢素A可引发两种肾衰,在临床上,无论是原发肾脏疾病还是继发肾脏疾病,无论患者情况如何,患者肌酐达到200 μmol/L为用药禁忌。 (二)强化治疗1、甲基强地松冲击治疗的合理使用 甲基强地松冲击疗法,不但强调严格掌握甲强龙冲击疗法的适应证、不要过度治疗,而且现在用法越为谨慎。常以0.5~1.0 g溶于200 ml葡萄糖液中静脉点滴,每日或隔日1次,3次为1疗程;必要时须停药3~7日后方可进行下一疗程,最多可用3疗程。剂量越小,疗程越短为佳,因为它可引起感染、消化道出血、高血压及心衰等并发症。2、环磷酰胺冲击疗法的合理使用 环磷酰胺冲击治疗有多种用法。简化环磷酰胺冲击疗法,成人不按每公斤体重体表面积计算用药量,直接以1g溶于200 ml葡萄糖液中静脉点滴,每月1次,共6次,然后改为每3个月1次,再6次,共12次。 6次冲击治疗后加上激素,病情肯定得到缓解;后每3个月1次为巩固疗效,维持缓解。 临床使用注意事项: 1.使用过程中需要监测白细胞7天以上,冲击疗法对白细胞下降的高峰为7天左右,所以应监测追踪白细胞7天以上,警惕发生骨髓抑制,尤其是肾功能不好的患者。 2.一定要注意特异的体质,临床上有患者冲击治疗16天后开始白细胞下降,出现严重骨髓抑制。临床上可先用一次小剂量(0.4 g)探路, 无明显毒副作用后再使用足剂量,以免发生严重骨髓抑制。 3、强化血浆置换的合理使用 用正常人血浆或血浆制品,每日或隔日置换病人血浆2~4L,直至病情改善。一般10次左右,狼疮症状改善。 使用注意事项:第一、每次置换量必须是2 L到4 L,否则不能称为强化血浆置换。但因为血源宝贵,临床很少用4 L,一般2 L足矣。第二、必须每日或隔日置换一次。 双膜血浆置换是强化血浆置换的发展方法。第一个滤膜是将血浆滤过,并将滤过血浆储备将来回输;第二个膜将分离出来的血浆再滤过,此膜滤眼较前者小,只容许白蛋白滤过,抗原、抗体及免疫复合物等如补体C3大分子物质则无法通过,将以白蛋白为主的血浆与细胞一起回输。双膜血浆置换节省血源,同时避免了异体输血的副作用。 最先进的血浆置换为免疫吸附。主要是利用从葡萄球菌中提炼出来的蛋白A。蛋白A对免疫球蛋白的FC段有很强的吸附作用。免疫复合物跟抗原接近,所以免疫球蛋白和形成的免疫复合物全部无法滤过,将以白蛋白为主的滤过液回输。这种免疫吸附价格非常昂贵,所以临床使用不是很多。 国际上还有细胞置换技术,可以祛除血液中一些致病淋巴细胞。目前国内还没有这种技术。(三)大剂量IgG冲击治疗 静脉注射正常人IgG 400 mg/kg/次,每日1次,5日为一疗程。根据患者病情及经济情况,1月后可重复使用。 上述治疗方法都有其副作用,临床医生一定要熟知各种药物及治疗方法的副作用,密切进行观测,并采取预防措施。不要在过度治疗和不恰当治疗当中,导致患者的死亡。狼疮性肾炎的用药指征 目前狼疮性肾炎治疗手段繁多,但如何合理治疗仍是当前重要课题。治疗时应正确掌握狼疮性肾炎的用药指征。 (一)基础治疗适应证 1、激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤 激素联合环磷酰胺是目前应用最多的基础治疗。环磷酰胺70年代开始使用,是现在应用最多的细胞毒类药物。风湿病应用环磷酰胺剂量较大,但西方国家认为,不需要应用太大的环磷酰胺到一定的累计量,如肾科常控制在8g~12g之间;然后可以应用硫唑嘌呤维持缓解、巩固疗效。所以激素联合硫唑嘌呤可以作为控制活动的一种治疗。 2、激素联合吗替麦考酚酯 激素联合吗替麦考酚酯的治疗适应证为狼疮活动合并肾脏活动性病变。1997年西方国家开始使用它治疗狼疮性和非狼疮性肾脏病变,当时仅限于V型及Ⅲ型狼疮性肾炎,后来将其用于治疗Ⅴ+Ⅳ型及Ⅴ+ Ⅲ型狼疮性肾炎活动病变,均取得了很好的疗效。南京军区南京总医院肾科在国内最早使用吗替麦考酚酯治疗狼疮,后来他们总结经验,认为激素联合吗替麦考酚酯尤其适用治疗狼疮性肾炎合并血管炎,目前已经得到肾脏病专家的共识,并记入纪要。 3、激素联合环孢素A 激素联合环孢素A的治疗适应证是狼疮活动合并狼疮骨髓抑制(需骨髓穿刺检查证实)的患者。 因为环孢素A无骨髓抑制作用,激素联合环孢素A尤其适用于治疗狼疮伴有骨髓抑制者。环磷酰胺有很强的骨髓抑制作用,硫唑嘌呤对中国人有杀伤白细胞的副作用,吗替麦考酚酯虽然对于淋巴系统外体细胞作用很小,但是临床上偶见其引发顽固性贫血、白细胞下降,只有环孢素A类药未发现骨髓抑制作用。 从理论上讲,有些不能使用细胞毒性药物的患者,可以将环孢素A作为二线用药。但是其最佳适应证是狼疮活动合并骨髓抑制。(二)强化治疗适应症 1、甲基强地松冲击治疗适应证 甲基强地松冲击疗法主要用于治疗狼疮性肾炎伴有其他系统病变的患者,包括狼疮脑、狼疮性肾炎肾功能急剧坏转、血小板明显减少有出血倾向及心肌受累致心律紊乱或重度心衰患者。 ①狼疮脑:有的是轻微的头痛头晕,有的是情绪和一些定向力的改变。如果狼疮患者出现情绪改变和/或定向力改变,或者轻度头痛头晕,应高度警惕狼疮脑。 ②狼疮性肾炎肾功能急剧坏转:狼疮性肾炎肾功能急剧坏转绝大多数为Ⅳ型狼疮性肾炎,有时也可是Ⅴ+Ⅳ型,Ⅲ型狼疮性肾炎比较少。其病理表现不一定都有新月体,其他活动指标也可能导致功能急剧坏转,出现毛细血管外新月体代表肾功能急剧坏转最为严重。新月体肾炎指50%以上的肾小球都有大新月体,分为原发新月体肾炎和继发新月体肾炎,后者包括狼疮性新月体肾炎。狼疮性新月体肾炎仍然应积极治疗。临床上有相当一部分患者经治疗后缓解,甚至不需要透析。 ③血小板明显减少有出血倾向。 ④心脏功能不全,心肌受损,心率紊乱,严重心力衰竭患者。 甲基强地松冲击疗法应严格控制于这4类适应证,不可一发现狼疮活动就使用甲基强地松冲击治疗。冲击治疗肯定能很好的顿挫狼疮活动,但过度治疗容易引发严重的并发症。临床上死亡于狼疮过度治疗的病例越来越多。 2、环磷酰胺冲击治疗适应证 环磷酰胺冲击,较肯定的适应证是狼疮性肾炎肾间质炎症严重者,病理分型为Ⅳ型。 以前认为一般肾小球肾炎,肾小球病变决定预后。十几年前,病理临床总结得出结论:对于广义肾小球疾病,更能决定其远期预后的是肾间质炎症和纤维化,而非肾小球病变。 狼疮性肾炎的间质病变同样应该受到注意。狼疮性肾炎的间质病变,与原发性肾小球肾炎的间质病变不同。原发性肾小球疾病的肾间质病变,往往继发于肾小球病变及血运等因素;而狼疮性肾炎,同一免疫机理既导致了肾小球病变,也同时导致肾间质病变,而并非肾间质病变继发于肾小球病变。因此狼疮性肾炎的治疗应同时积极控制肾间质病变。 环磷酰胺冲击治疗还有一个倍受争议的适应证是顿挫重症狼疮活动。国内有报道使用环磷酰胺冲击治疗顿挫重症狼疮活动,疗效显著。笔者认为顿挫治疗还是选用甲强龙冲击治疗为佳,必要可以行血浆置换。 环磷酰胺冲击治疗也应控制适应证,不可滥用。 3、强化血浆置换适应证 肾科血浆置换是严格控制适应证的。狼疮患者并不常使用血浆置换。它的适应证有:①基础治疗+甲基强地松冲击治疗仍不能控制的狼疮活动病变;②狼疮合并血管炎致咯血者。(三)其它治疗适应证 大剂量IgG治疗 所谓大剂量,为每天每公斤体重400 mg。静脉注射大剂量IgG,可以阻断Fc受体以及调节淋巴细胞免疫功能。主要作用为抗感染及免疫抑制作用。此法适用于狼疮活动病变合并感染,难以应用激素及细胞毒类药物者。