可可豆有一种物质叫可可豆碱,因为是生物碱不容易经肠道吸收,人们在可可豆碱的结构上引入了一个已酮基,这就成为了一个传奇的三起三落的药物—己酮可可碱。1973年发现己酮可可碱可抑制血管内皮平滑肌细胞内的磷酸二酯酶1(phosphodiesterase,PDE1)。使血管内皮平滑肌细胞内使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度升高,起到扩血管作用。由于己酮可可碱扩血管作用与其他当时使用扩血管药物不同,它选择性扩张有病变的小血管,对大动脉作用比较弱。因此作为扩血管药物使用时候,对血压没有大的影响。因此1974年美国食品药品监督管理局批准己酮可可碱用于治疗间歇性跛行和外周血管病。该药一经上市,即刻被各国用于治疗外周血管病。当时在欧美国家己酮可可碱红极一时,血管外科、内分泌科大量使用该药。但好景不长,由于分子生物学和药物学的进展,大量新型特异性选择性的扩血管药物不断涌现,比如:直接扩血管药物(肼屈嗪)、钙通道阻滞药(氨氯地平等);扩张小静脉的硝酸酯类药物;均衡性扩张动静脉的α受体阻断药(哌唑嗪和硝普钠)。这些新型选择性扩血管药物迫使己酮可可碱第一次走下了单纯作为扩血管药物的舞台。 1977年有人发现己酮可可碱可抑制血小板上的PDE2,使血小板内的cAMP浓度升高,具有抗血小板聚集作用。一经发现己酮可可碱马上作为抗血小板药物药物广泛用于具有高凝危险的患者,比如缺血性脑卒中、外周血管病等。己酮可可碱第二次临床使用高峰在各国再次上演。该药也为医药公司挣取了第二桶金。在80年代初,欧美国家心肌梗死发病率和死亡率较高,研究发现心肌梗死是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂,导致血栓形成所致。因此各大跨国医药公司投入巨资研发新型抗血小板聚集的药物,如:二磷酸腺苷受体阻断剂(氯吡格雷)、血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂(替罗非班、依替巴肽、拉米非班)、血小板腺苷环化酶刺激剂(前列环素、依洛前列素、西卡前列素)和血栓烷A2(TXA2)合成酶抑制剂(奥扎格雷)。这些新型的抗血小板更有效的药物,第二次将单纯作为抗血小板作用的己酮可可碱淘汰出抗血小板药物行列。 到80年代中期,随着电镜技术日益完善。有人发现己酮可可碱可以作用在血液流动中红细胞上的PDE3,使红细胞内的cAMP浓度升高,使红细胞可塑能力增加,可使红细胞变形能力增加几十倍。这种改善红细胞变形能力在临床具有极大的意义,在发生动脉粥样硬化的患者,己酮可可碱可使红细胞体积变形,减少血流对斑块的冲击力,改善了血流变,预防斑块破裂降低了血管事件的危险,从而预了防心肌梗死、缺血性脑卒中和外周血管病的发生。此外,携带氧的红细胞不能通过已经非常狭小的糖尿病外周病变血管时。己酮可可碱可以使血液中的红细胞变非常细,通过非常狭窄的病变血管,将氧带给缺血的外周组织,迅速改善糖尿病外周血管病变导致的组织缺血。己酮可可碱这种改善血流变的作用,目前尚未在其他药物中被发现。这种作用第3次使己酮可可碱步入临床治疗的视野,再次登上临床用药的高峰。 2019年新型冠状病毒肆虐,新冠病毒侵入机体导致肺泡炎症,炎症引起肺泡渗出。肺泡内大量的渗出液导致机体换气功能障碍,使肺内的氧不能进入血液,氧低氧血症,患者呼吸困难,X光片出现白片。抗炎治疗对新冠肺炎非常重要,在没有新的特性抗炎药物问世的时候,人们把目光投向以往使用过的老药上。研究发现,己酮可可碱可以抑制炎症炎症细胞上的PDE4,使炎症细胞内的cAMP浓度升高,具有抗炎特性的免疫调节剂,通过腺苷A2A受体介导的途径减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)、IL-6和干扰素-γ(IFN-γ),并可能在细胞因子风暴宿主对新冠病毒感染的反应期间起到减少组织损伤的作用。体外实验发现己酮可可碱抑制白细胞氧自由基损伤肺血管内皮细胞导致的粘附力上升,减少粒细胞氧自由基生成,减少后者造成的粒细胞凋亡。 纵观己酮可可碱在临床使用历程,三起三落离不开机体内一个神奇的酶—PDE。PDE具有水解细胞内第二信使(cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷)的功能,降解细胞内cAMP或cGMP,从而终结这些第二信使所传导的生化作用。cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用。而其浓度的调节主要由腺苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDE在人体内分布广泛,生理作用涉及多个研究领域。己酮可可碱是一个非选择PDE抑制剂,通过抑制PDE1发挥扩血管作用;抑制PDE2发挥抗血小板作用;抑制PDE3发挥改善血流变作用,抑制PDE4发挥抗炎作用。就是因为机体内神奇的PDE有各种亚型、在机体内分布的不同发挥各种生理作用。己酮可可碱陆续被发现作用在各同的PDE上,因此在临床的应用的曾经三起三落。随着分子生物学不断的发展,新的PDE亚型会不断被发现,己酮可可碱适应范围会不断扩大。相信在不远的将来己酮可可碱可用于酒精性肝硬化、脂肪肝、糖尿病肾病、不孕不育症、眩晕和病毒感染。
患者朋友们大家好!春天来了,在这春冬交季的时候气候变化气温波动也是心绞痛的高发因素,因此换季的时候也是心绞痛的高发季节。今天我和大家讲一下心绞痛发作的救命药:硝酸甘油。 一提起硝酸甘油我想大家都熟悉,那您知道怎么应用吗?要知道硝酸甘油用对了救命,用错可是要命的!一旦发生胸痛并且疑似心绞痛,应该立即舌下含服1片硝酸甘油,(有条件一定要测量血压)过5分钟后若不缓解可以再含1片,若仍不缓解还可以含第3片。同时测量血压勿过低(血压不要低于90/60mmHg)。倘若仍不缓解,千万别犹豫,马上打120去医院就诊。持续不能缓解的胸痛绝对不可拖延! 那么服用硝酸甘油还有那些注意事项呢? 1.硝酸甘油只能放在舌头下面含化,这样吸收迅速完全,不要吞服,否则会使疗效大打折扣。 2. 含硝酸甘油时最好坐着或躺着用药,因为一些人用药后会出现血压下降,容易跌倒。 3. 有些人用药后会出现头晕头痛脸红等症状,没关系,这说明你用的是真药。上述症状严重者可以减量含服。 4. 硝酸甘油可以预防心绞痛发作。在运动前或大便前可以先含一片,这样可以避免心绞痛发作。 5. 大量喝酒后不要含硝酸甘油,以免引起低血压。 6.青光眼病人一定不要用硝酸甘油。 7. 血压低的人(血压低于90/60 mmHg)不要用硝酸甘油;这就是我在开始强调有条件的患者发作时要量血压的原因。 8.一定不要用过期药。硝酸甘油是救命药,用过期药会导致严重后果。建议打开包装后,最好在3-6个月后就更换一次,以免疗效减弱。 希望大家掌握硝酸甘油的基础用药常识,能做到有效预防或缓解心绞痛症状,平安健康度过每一个换季的时节。
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