1 背景流行病学研究显示,生活在非缺碘地区的人群中,有5%的女性和1%的男性有可触及的甲状腺结节。甲状腺结节是一种临床常见病,近年来甲状腺结节和肿瘤的诊断治疗发生了很大变化,本《指南》发布的前一年,美国甲状腺学会(ATA)根据近10年来新的循证医学证据,曾在Thyroid杂志2006年第1期发布了甲状腺结节和甲状腺癌治疗指南,更新了1996年所发布的指南,其主要内容包括甲状腺结节的诊断与处理,分化性甲状腺癌的初始治疗及长期随访与治疗[2]。本《指南》中有关甲状腺结节和肿瘤的诊疗内容主要是妊娠期该病发生的特点和恶变的发生率,诊断方法,诊断检测和治疗的时机及其对妊娠结果和哺乳的影响,有关的建议等。1.1 甲状腺结节的生长和发生率 三个研究对妊娠期甲状腺结节状态的发生率进行了评估。每个研究均在轻微碘缺乏或碘充足临界线地区进行。Glinoer等人对来自布鲁塞尔(一个中等碘缺乏的地区)的轻度甲状腺异常孕妇,进行了一个前瞻性的研究。20例甲状腺抗体阴性妇女,妊娠初期经超声波检查法测定有甲状腺结节。产后3天超声波扫描复查显示60%的患者结节增大,且有20%的人(n = 4)探测到新的结节。Struve等人在德国北部的一个碘缺乏地区进行了一次超声波检查的普查。根据其产科史将受检妇女分成四组,每组53人(总计n =212)。各组分别由先前无妊娠史、一次妊娠、两次妊娠、三次或更多次妊娠组成。早先有妊娠史的妇女其甲状腺结节的患病率显著高于先前无妊娠史者(25.1% vs. 9.4%, P < 0.05)。此外,三次或更多次妊娠史妇女甲状腺结节发生比例较一次或两次妊娠史者高(33.9% vs. 20.7%, P < 0.05)。Kung等人前瞻性地随访了212例来自中国南部一个碘充足临界线地区的妇女,整个妊娠的三个时期及产后1.5和3个月期均纳入随访时段。15.3% (n = 34)的孕妇在孕12-14周时检测到结节。虽然结节的直径大小在整个孕期一直维持不变,但检测到的结节容积却显著增大。队列的11.3% (n = 25)在孕期检测到新的结节。 总上述,在轻度碘缺乏或碘充足临界线地区,先前就存在的结节其大小在孕期有增大的可能。而且,妊娠过程中约15%的孕妇将被检测到有新的结节。所获得的有关结节形成和生长的资料在碘充足地区不适用。1.2. 妊娠中甲状腺结节的诊断方法。对妊娠期发现的结节进行诊断性的评估,应类似于非孕患者,但如继续妊娠的话却提出了有关手术处理时机的具体问题。应检测甲状腺的功能,以明确有否甲亢或甲减。在某些情况下,评估甲状腺自身抗体或检查血清降钙素水平可能是有用的,后者在怀疑甲状腺髓样癌时特别有用。孕期不适宜行甲状腺放射性核素扫描检查。孕期被诊断有一个结节的背景下,诊断和治疗决策及综合处理最初依赖于甲状腺超声和细针穿刺(FNA)活检(FNAB)的结果。尽管实事上少数(5–20%)甲状腺结节是恶性的,但孕妇中可能会突显对癌症的惧怕。因此,在大多数的孕妇中,推荐使用FNAB作诊断的探查。虽然与孕中期手术切除恶性病灶比较,一个结节的病情检查延迟到分娩后进行其病因并未改变最终的预期,但通过FNA细胞学检查明确了诊断,常有助于母亲计划产后进程,包括有关母乳喂养和癌手术切除后可能需要的放射性碘附加治疗的决策。如同非孕病例,甲状腺超声检查有利于描述突出病灶(襄肿灶、实性灶)、识别多结节甲状腺肿中存在的其它不可触及到的结节、监测突出结节的生长、识别甲状腺炎、最后描述可疑淋巴结是否存在。甲状腺超声也是指导FNAB过程的一个有用手段。 FNAB是安全和可信的诊断方法,任何一个单一或突出的甲状腺结节已被发现大于1cm时,应执行FNAB检查。获得成功的FNAB结果决定于两个重要的因素:操作者获得一个对细胞学分析有效的针吸样本的能力和细胞病理学专家解释细胞涂片的专业知识及技术。在孕期结节鉴别的特定背景下,且因有治疗的可能性,由有经验的医疗组执行FNAB并进行分析,这是非常重要的。然而,即便是最好的操作和分析者,该技术也有一定的局限性,并应牢记少部分FNA结果(小于5%较为理想)可能出现假阳性和假阴性。 当获得一个有效的FNAB结果时,随之结节性甲状腺疾病的处置决定于细胞学分析的结果。大多数甲状腺结节的细胞学结果是良性病灶不需外科手术。如果细胞学结果甲状腺癌可疑或阳性,则作出治疗决策必须考虑几种情况:孕龄、明确肿瘤的分期、患者个人嗜好。如果FNA结果符合或高度提示乳头状、滤泡状或髓样癌肿瘤的诊断,则常于孕中期胎儿发育前施行手术。对于乳头状瘤,如果患者对于孕期接受手术犹豫不决,则手术可延期至分娩后进行。 当细胞学结果证实为滤泡瘤时,恶性的危险性是10-15%,如果首选手术治疗的话,甲状腺手术可推迟至分娩后很短的时间内进行。大多数滤泡癌有轻微扩散且包膜完整。需要消除恐慌心理或孕中期前突出结节明显增大的患者,在胎儿生长发育前的孕中期接受手术治疗是一个有效的选择。显示Hurthle细胞特征(嗜酸性的、线粒体丰富的细胞质)的滤泡瘤可作为Hurthle细胞癌的一个特例,这类滤泡癌变型可能更具侵袭力。有关这类肿瘤的处理尚存争议。这类肿瘤少见、可能更具侵袭性、与较高的转移发生率相关、极少对碘治疗有反应、并具有较高的死亡率。鉴于可能更具侵袭性的行为,如果细胞学检查已清楚地显示Hurthle细胞的特征,应鼓励患者考虑在孕中期时实施手术。 当细胞学检查结果不确定时,必须作出决定,是立即重新执行FNAB程序(特别是如果第一次活检尚未使用超声引导)?还是等待分娩后再完成患者的病情检查? 普遍认为,如果结节是在孕末期被发现(即便是高度怀疑癌症时),则更进一步的病情检查和治疗可推迟到分娩后。例外情况是:生长迅速的病灶、FNA显示为未分化性肿瘤(所幸在这一年龄组极其罕见)、或如果等待分娩后再行处理会对母亲产生一个严重的心理压力。2. 证据2.1.妊娠期检测到的甲状腺结节恶性变的发生率 妊娠期检测到的甲状腺结节恶性变的发生率是大多数文献中讨论焦点。Rosen介绍了28例1982年至1985年间在多伦多大学医学院和多伦多Mount Sinai医院就诊的甲状腺结节女患者。37%的患者为腺瘤,43%的为癌,相应的的肿瘤总体发生率为80%。一个66例结节孕妇的随访研究证实恶性率为50%。Tan等人描述了40例在Mayo诊所就诊的甲状腺结节孕妇,62%的孕妇为良性胶质结节,15%的结节被发现是恶性的。Marley和Oertel评估了57例在George Washington大学医学中心就诊的妊娠期或产后头三个月被发现为甲状腺结节的妇女。队列的30%为乳头状瘤(21%)或滤泡癌(9%)。但上述三个研究无一个回答妊娠期存在的甲状腺结节恶变发生率的问题,是因为所有研究均受限于病例选择的偏差。 在一个病例对照研究中,McTiernan等人对华盛顿州西部的妇女和匹配对照组进行了甲状腺癌诊断的比较。一个或多个妊娠妇女甲状腺癌的危险性有一个轻微但却具著意义的增加(相对危险度1.8,可信期间1.1–3.1)。在Kung等人完成的前瞻性研究中,所有妇女的结节均大于5 mm,并接受了细针穿刺检查,21例被评估的妇女无一例发现为甲状腺癌。 总之,限于这些研究资料,提示结节恶性率或者类似于或者可能大于在总人群中所得到的结果。2.2.新近诊断为甲状腺癌患者的手术指征 还无证据支持妊娠会恶化孕期所发现的分化良好的甲状腺癌的预期,因此,无充分的理由建议对妊娠进行干预。Moosa等人所完成的一个回顾性队列研究比较了61例妊娠时诊断为甲状腺癌的患者和528例年龄匹配、肿瘤类型(> 80% 是乳头状瘤)分布和分期类似的非孕妇女。发现妊娠妇女的复发率为15%,非孕妇女为23%,二者结果无差异。妊娠妇女的癌症死亡率为0%,非妊娠妇女为1.2%。此外,平均随访22.4年的较早接受手术的患者和手术推迟的患者间其结果无差别。13%的肿瘤为Ⅰ期、69%的肿瘤为Ⅱ期、16%的肿瘤为Ⅲ期、和2%的肿瘤为Ⅳ期。肿瘤的诊断30%是在孕头三月、43%的是在孕中三月、28%在孕末三月。20%的患者在孕中三月内接受手术,77%的是在分娩后接受甲状腺手术切除。妊娠中诊断后平均1.1月接受手术的患者和诊断后平均16个月手术推迟到产后进行的患者,其肿瘤复发率分别为14%和15%。 Yasmeen等人回顾了来自癌症档案的资料。他们比较了595例妊娠期或分娩后1年内诊断为甲癌的妇女和一组年龄匹配的非孕队列的结果。他们观察到随访11年期间的结果无差异。这些作者也发现,孕期执行外科手术对妊娠结果无不良作用。 尽管对于分化良好的甲状腺癌孕妇还无资料支持终止妊娠,但有不充足的资料支持,对于更为晚期的疾病或者与较差预后有关的其他类型甲癌(包括髓样癌、未分化癌、或退行性肿瘤)患者终止其妊娠。如果患者妊娠小于22周,则应给予外科治疗,如果妊娠已超过23周,则应考虑有关分娩的较早时机。 如果一个甲癌或可疑恶性结节的外科治疗被推迟至产后进行,则推荐给予外源性甲状腺素以达到使TSH水平受抑但可测的目的。还无研究在甲癌或高度怀疑恶性结节的妇女中调查孕期TSH受抑的最佳程度。在非孕状态下,应通过评估肿瘤将产生侵袭的可能性来确定TSH的受抑水平。不过,应维持FT4水平在非孕正常范围的上限,以免发生母体和胎儿的并发症。或者,如果三个月具体正常妊娠范围适宜的话,可调整FT4水平至该范围,或者调整TT4至正常非孕范围的1.5倍。 2.3. 妊娠中的外科手术风险和时机 如果妊娠中选择了手术,最好避免在孕头三个月和末三个月中进行。孕头三个月期间进行手术,人们担心的是可能对胎儿的致畸影响、和任何类型的手术均与早早孕丢失(EFL,亚临床的自然流产)的发生率增高有关。孕末三个月中的任何类型的手术均与较高的早产分娩发生率有关。对于孕早期发现的肿瘤,在胎儿发育开始前(<22周)的孕中三个月期间的手术似乎对患者和胎儿都是安全的。已有报道,早孕丢失仅与大范围的颈部探查术有关。大多数新近的报道提到,使用当代的监测技术无胎儿并发症的发生。妊娠期手术的决策应考虑到病人有关除胎儿风险的顾虑以外的对产前预防性治疗的态度。 2.4.先前诊断为甲癌患者的监测和管理 还无资料说明甲癌复发的危险性随妊娠而增高。一些系列研究调查了接受甲癌治疗后妊娠妇女中癌症复发的自然史。无证据证实甲癌受妊娠的影响。Rosvoll报道了38例妊娠前2-15年疾病无发作妇女孕期和妊娠后均无甲癌复发。 Hill等人类似的研究,比较了70例甲癌诊断后妊娠的妇女和109例无妊娠甲癌妇女的随访结果。两组妇女间的复发率相同,由此作者认为:继甲癌诊断后的妊娠似乎对甲癌的病程无影响。妊娠前接受外源性甲状腺素抑制剂量治疗甲癌的妇女,妊娠后只要FT4或TT4水平的增高不超过妊娠的正常值范围,仍可继续治疗。尽管无妊娠的结果资料,但根据疾病持续存在的证据(< 0.1 mU/ L)或无疾病存在的临床表现(0.1–0.5 mU/liter),使用相同的非孕指南明确TSH的受抑程度,似乎是合理的。已接受了放射性碘(RAI)清除治疗的妇女中,使用TG监测作为复发的证据是有利的。TG水平不适当的增高提示要考虑有残留病灶并需仔细触诊和颈部超声检查。2.5.131I清除治疗对哺乳和随之妊娠的影响 早先的131I治疗似乎并不影响随后的妊娠结果。一些系列研究已经证实,先前的RAI治疗并无先天性畸形的不良作用,对于成功的分娩、分娩方式、活婴、或新生儿1年死亡率并无不良影响。在某个研究中,研究收集了1044例非选择性甲癌治疗妇女的妊娠信息,妊娠前一年期间接受131I治疗者中的流产率略有增高。这种情况被认为是甲状腺切除术后甲状腺激素状态控制不当所致。在该研究中,无证据说明RAI暴露将会影响到死产、低出生体重、早熟、先天性畸形、或儿童中非甲状腺恶性肿瘤发生率。此外,在一个78例先前有治疗史的活产分娩妇女的系列研究中,有关平均8岁儿童的信息是可用的,且无异常发育的指征。一个较大的清除剂量(> 80 mCi)和较短的两次RAI治疗间期(< 1 yr)并怀孕对妊娠结果并无明显的影响。由于同位素浓聚于乳腺分泌的乳汁中并传递给胎儿,故哺乳期妇女不应接受131I治疗。一般建议131I治疗前终止哺乳1-2个月(至少几天),以免乳腺的过度暴露。已证实甲癌病情减轻且甲状腺功能已达稳定状态后,可以考虑怀孕,这常需131I清除治疗后的一年时间。3.结论 妊娠期发现甲状腺结节存在或生长,应行超声介导下的活组织检查,如适宜外科手术的话,可在孕中三月时进行。低分化肿瘤延迟至分娩后治疗不考虑有风险。不认为妊娠会对甲状腺恶性化进程产生不利影响。妊娠期间TSH受抑至可测定水平和T4维持在正常妊娠水平范围的上限可抑制肿瘤的生长。妊娠期和哺乳期禁忌给予放射性碘(RAI)。妊娠期发现有明显甲状腺结节者应执行针吸病理学检查。4. 建议4.1.如孕期发现大于1 cm的单一或实性甲状腺结节,应执行FNA细胞学检查。超声导向FNA可最大程度地减少不适当的取样。USPSTF建议水平为B;证据中等(GRADE 1级| )。4.2. 孕头三个月或孕中三个月早期发现的结节,病理学分析证实为恶性或显示出快速生长的特性时,不应终止妊娠,而应在胎儿发育前的孕中三个月实施手术。大多数分化良好的甲癌生长缓慢,患者对疾病的恐惧心理可能已消除,且分娩后不久的手术治疗不可能改变疾病的预期。所以,已发现有乳头状癌或滤泡状瘤的细胞学指征而无疾病恶化证据的患者,最好等到产后期再行明确的外科手术。USPSTF建议水平为B;证据中等(GRADE 1级| )。4.3.在先前已接受甲癌治疗、或FNA癌阳性或癌疑诊、及手术治疗择期推迟到产后进行的孕妇中,为了达到使TSH水平受抑但又可测的目的,给予甲状腺素治疗是适宜的。与低危险性患者相比,最大程度地使TSH水平受抑,对于高危险性的患者来说,可能更为有益。FT4或TT4理想的水平应不超过正常妊娠范围的上限。USPSTF建议水平为I;证据差( )。 4.4.哺乳期妇女不应接受RAI治疗。USPSTF建议水平为B,证据中等。此外,接受了治疗量RAI治疗的甲癌患者,为确保甲状腺功能的稳定和病情缓解,6个月至1年内应避免怀孕。USPSTF建议水平为B;证据中等(GRADE 1级| )。
妊娠期甲状腺疾病分为妊娠前原有甲状腺疾病和妊娠中伴发甲状腺疾病, 其发病率为1%~2%, 不包括大量的未被发现的亚临床甲减与亚临床甲亢 。妊娠合并甲亢的发生率, 国内文献报道约0. 02% ~0. 5% ,国外为0. 05% ~0. 2%[2,3]; 统计资料显示:妊娠合并甲亢的发生率已由20世纪80年代的0.03%增高至21世纪头3年的0.86%。另外,国外文献报道0.1%-0.4%的妊娠受孕期甲状腺毒症(高甲状腺激素血症)发展的影响。由于妊娠引起甲状腺功能较大的变化,且母亲的甲状腺疾病可对妊娠和胎儿产生不利的影响,因此,妊娠可能影响这些甲状腺疾病的进程,相反,甲状腺疾病也可能影响妊娠。一个有甲亢病史或妊娠初期表现为甲状腺毒症的孕妇,有否甲亢复发?或妊娠合并甲亢还是正常妊娠的高代谢状态?是否终止妊娠?等问题是临床实践中经常遇到的。甲亢孕妇作为一类特殊的患者,其诊疗措施有别于非孕患者,合理的处置可保证妊娠的正常进行、避免孕妇和胎儿并发症或不良妊娠结果的发生、同时也可避免在严密观察下能顺利完成的妊娠不必要终止事件的发生。极其情重要的是,需通过临床和实验室检查对患者进行多学科的随访观察,并就患者当前的病情进行有关与甲亢过度治疗或治疗不足相关的孕妇和胎儿潜在并发症发生的教育。本文根据目前该疾病最新的诊疗指南和相关文献报道并结合本人临床经验,就妊娠期甲亢的鉴别诊断、治疗、早期诊断和多学科随访观察的重要性及甲亢获得适当控制避免孕妇和胎儿并发症发生的重要性等问题进行讨论。1妊娠期甲亢的鉴别诊断1.1妊娠期甲亢的病因与妊娠有关的高代谢状态是正常妊娠常见的一个生理变化,由于心悸、皮肤潮湿、颤抖、和收缩期心音低钝等这些非特异性的甲亢体征酷似正常妊娠时的表现,所以,孕期甲亢的诊断有一定困难。首先我们要明确,甲状腺毒症(thyrotoxicosis)和甲亢(hyperthyroidism)是两个完全不同的概念,前者是指血循环中甲状腺激素过量时发生的临床症侯群;后者则为甲状腺产生甲状腺激素过多所致。甲状腺内的病变(多结节性甲状腺肿、毒性腺瘤)和自身免疫性甲状腺疾病(Graves病、亚急性和慢性甲状腺炎)是甲亢发生的主要病因。GD(Graves’s disease, Graves病)是甲亢最常见的病因,占所有甲亢病例的85%,且妇女多发、生殖年龄期为发病高峰,所以也是孕期甲亢的主要病因。而妊娠期甲状腺毒症则是一个发生于孕早期非甲状腺固有疾病所致的短暂、轻微的甲状腺激素水平升高、类似于甲亢的临床表现,通常发生于多胎妊娠、恶心呕吐、妊娠剧吐、葡萄胎、对黄体的反应过度、家族性妊娠甲状腺毒症(TRAb突变)等情况下。其它如单一毒性腺瘤、多结节毒性甲状腺肿、和甲状腺炎等所致甲亢易于作出诊断。因此,妊娠期甲亢的诊断首先是GD和妊娠期甲状腺毒症的鉴别诊断。1.2妊娠期甲状腺毒症在孕头三个月中末期间hcG(Human chorionic gonadotropin , 人绒毛膜促性腺激素)达最高水平,因其具有刺激TSH(thyroid stimulating hormone, 促甲状腺素)受体的能力,在其水平较高或活性增强的情况下,可使甲状腺素水平增高和TSH浓度受抑而出现甲亢症状和体征。在大多数的病例中,妊娠期甲状腺毒症的甲亢症状轻微,孕20周时自然缓解不需ATD治疗,其最严重的类型是妊娠剧吐,如已知的妊娠剧吐短暂性甲亢。妊娠剧吐所致的高甲状腺血症因为严重脱水和典型甲亢的血清学改变而表现为心动过速等甲亢体征,临床表现多为严重的恶心和呕吐、脱水、体重明显减轻和酮尿的特征,非常严重者常需住院治疗,故该状态与Graves甲亢的鉴别对于内分泌和产科医师均极富挑战性,因为不同的诊断将直接影响到接下来治疗决策的制定。1.3妊娠期甲亢虽然妊娠期Graves甲亢的症状体征与正常妊娠或妊娠期甲状腺毒症有相似之处,但仔细的病史询问和体格检查结合TRAb的实验室检查有助于诊断的明确。首先甲亢孕妇大多具有如下几种不同的病史:妊娠期开始诊断为甲亢时,大多数患者妊娠前就已有症状;先前诊断为甲亢的患者受孕时正在接受ATD的治疗;ATD治疗好转妊娠后甲亢复发;此前曾接受外科或131I治疗甲亢患者;先前出生过一个甲状腺功能不全的婴儿。当然也有患者妊娠前无上述病史,此类患者明确Graves甲亢的诊断需进一步的体格检查和实验室检查,甚至症状较轻者可随访观察。典型的甲状腺眼病、明显甲状腺肿(少数孕妇也可出现生理性的甲状腺肿)、或胫前粘液性水肿(虽然罕见)的存在,可有助于Graves甲亢的准确诊断,如伴有TRAb的存在则可明确诊断。妊娠期间Graves甲亢的活动度期Graves甲亢患者的体重减轻原因有别,前者多为呕吐和营养缺乏所致。可能有起伏,早孕期可能恶化,随之孕期过半后逐步改善。2 实验室检查在解释甲状腺功能检测结果的时候,必须清楚怀孕期间发生的血清TSH水平降低与hCG的介入有关。正常妊娠整个孕期的血清TSH水平变化取决于早中晚三个阶段的hcG水平,早孕期由于hcG的效应TSH值较非孕人群低(0.2-2.5 mIU/L),晚孕期则升高至3.5 mIU/L以上。早孕期至中孕期TSH水平典型下降与hCG水平升高的时间是一致的,因此,妊娠前半期低于正常的血清TSH水平不应作为甲亢诊断的依据。因为已知的两个甲状腺激素结合蛋白的改变(血清TBG水平增高和血清白蛋白浓度降低),血TT3和TT4亦相应升高,加之妊娠期的高代谢症候群和生理性甲状腺肿,这些均给甲亢的诊断带来困难。一般认为妊娠期测定FT3和FT4较为适宜,早孕期其水平都高于非孕正常参考值,晚孕期下降。血清FT4浓度的95%可信区间较非孕参考值范围低30%,故在临床实践中保持FT4水平在非孕正常范围的上限是适宜的。60%以上的妊娠剧吐孕妇血清TSH低于正常,近50%的人FT4浓度增高。目前对孕期甲状腺生理学的理解更为完善,加之更为灵敏的甲状腺相关激素检测技术的发展,已阐明孕期这些激素的变化趋势——随着妊娠的进行,FT3和FT4水平逐渐降低,TSH水平逐渐升高。最新的文献已确认,如果使用非孕人群的正常参考值,则对孕妇FT4检测值的阐释存在固有的缺陷。因此,建立甲状腺激素水平的孕期具体参考值范围,有利于改善孕期甲状腺疾病的管理和孕期甲状腺功能变化的评定。也有文献提出,因孕期TT4水平的变化是可预期的,非孕正常值的1.5倍可作为妊娠期TT4的正常参考值。具有刺激活性的TRAb是孕期Graves甲亢评估的一个重要内容,大多数Graves甲亢患者TRAb阳性。因为妊娠期非甲状腺疾病所致高甲状腺素血症的TRAb是阴性,所以TRAb的测定也可有助于早孕期甲状腺毒症与Graves’病的鉴别。3甲亢对妊娠的影响3.1母体并发症或妊娠结果甲亢未控制和持续时间与不良妊娠结果直接相关。妊娠高血压是母体甲亢的最常见并发症,在甲亢控制较差的孕妇中,严重先兆子痫发生的危险性增高了2-5倍。控制欠佳的甲亢也与早产、低出生体重、胎盘早期剥离、宫内生长迟缓和自然流产有关,与经治疗后甲状腺功能已正常的孕妇相比,发生死胎的可能性较大。研究结果提示88%的未治疗者、25%的部分治疗者和8%的充分治疗者可能发生早产;8例未治疗的甲亢孕妇有4例发生死产。充血性心衰是严重甲亢的另一个并发症,有心脏病临床表现的甲亢孕妇应通过连续的超声心动图检查评价左心室功能,以发现不同程度的心功能不全,早期干预。 甲状腺危象是母体甲亢的一个非常罕见且危急生命的并发症,发生于病情控制较差或未治疗的患者,突发事件如感染、外伤、手术、糖尿病酮症酸中毒、前置胎盘和引产术,均可导致其发生。3.2胎儿和新生儿并发症胎儿和新生儿的风险直接与母体甲亢的控制相关。母体甲亢未控制或疗效差最常见的表现是宫内发育迟缓、早产、低出生体重和死产。Graves甲亢孕妇的刺激性TRAb穿过胎盘屏障刺激胎儿的甲状腺,出现胎儿甲状腺毒症的典型体征:胎儿心动过速、甲状腺肿、羊水过少、宫内发育迟缓和骨成熟加快,具有这些征象者可通过胎儿脐带血样检查确诊并给予治疗。以前因GD行131I治疗者如孕24周后仍有持续的高滴度TRAb,则可能发生胎儿的甲亢。虽然仅不到0.01%的妊娠需要治疗胎儿的甲亢,但对于有Graves甲亢病史的孕妇均应考虑到这种情况发生的可能性。另外,在ATD治疗的母亲中,超声检查示胎儿甲状腺肿大,这是发生胎儿甲减的一个指征,需减量或停药,这种病例多存在羊水过多。因此,一般推荐32周开始接受连续的超声波检查以评估胎儿的健康状态。新生儿甲亢是一个罕见的情况。1-5%的Graves病母亲所生新生儿,出生后几天发生甲亢或新生儿Graves病的危险性增高;孕前有I131治疗史、分娩时母体刺激性TRAb增高或持续存在是新生儿Graves病的潜在危险因子。TRAb的半衰期约2-8周,因此,新生儿甲亢的发生是一个短暂的过程,但在新生儿体内母体抗体的清除速度较硫脲类药的清除慢,有时导致新生儿Graves病延迟表现。母体甲状腺功能状态与新生儿Graves病的发生率无直接的关系。另外,有症状的新生儿甲亢应作为一个急性疾病给予适当的治疗。抑制性TRAb导致Graves病母亲所生新生儿短暂的甲减。曾有报道,在整个孕期甲亢未得到控制的母亲所生婴儿中发生新生儿下丘脑或中枢性甲减,这些儿童也被证明甲状腺体积缩小且丧失正常的甲状腺形态学特征,对这类儿童建议给予甲状腺激素替代治疗并长期随访观察。病例1:患者24岁,因“剧吐伴心悸、乏力15天”就诊。体查有突眼和弥漫性甲状腺肿等甲亢征;实验室检查血清甲状腺激素水平升高、TSH受抑、hcG>10万IU/L。初诊妊“1。孕4周,娠剧吐甲状腺毒症”,未予ATD治疗随访观察。一月后复诊,甲亢症状加重、血清甲状腺激素水平持续升高、TRAb阳性,确诊Graves甲亢,遂予ATD治疗持续至分娩后未停药,新生儿出生时足跟血TSH水平增高(58IU/L),因无甲减临床表现未行替代治疗,目前随访中。分析该新生儿TSH水平升高的原因除母体抑制性TRAb的作用外,尚不能排除孕期ATD治疗所致,故虽然丙硫氧嘧啶被认为不易通过胎盘,但此类病例应引起足够的重视。综上所述,胎儿甲亢的诊断与母体的高水平TRAb、骨成熟加速和胎儿甲状腺肿有关;胎儿甲减与低水平的TRAb、高剂量的母体ATD治疗、母体的T4水平低于正常、骨成熟延迟、和胎儿甲状腺肿有关。对有Graves病和131I治疗史的孕妇以及甲亢甲减孕妇,建议在妊娠初期检测TRAb水平、孕期定期(每月)检测一次甲状腺相关激素水平,对TRAb水平增高或ATD治疗的妊娠要密切观察并在20周后每月对胎儿进行超声检查。一般TRAb阴性及未行ATD治疗的孕妇无胎儿甲状腺肿或甲状腺疾病发生的危险。4 妊娠期甲亢的治疗 孕期甲亢有效的治疗对于预防孕妇、胎儿、和新生儿并发症的发生是必要的。ATD仍然是孕期甲亢的首选治疗方法,治疗的目标是以最低的剂量维持FT4水平在参考值范围的三分之一以上或略高于正常值范围。 ATD过量可能影响胎儿的甲状腺功能,而发生甲减和/或甲状腺肿,因此,随着症状和体征的改善以及FT4水平恢复正常,应减少用药量。同时定期检测甲状腺相关激素水平,以保证最低剂量的ATD维持患者的甲状腺功能稳定。因甲亢可能复发而影响妊娠,不主张在孕32周前停药。PTU(propylthiouracil,丙基硫尿嘧啶)和MMI(methimazole, 甲硫咪唑)及甲亢平都曾经被用于妊娠期的治疗。由于通过胎盘的MMI相对PTU增多,加之MMI和甲亢平可能与胎儿的异常发育(胎儿皮肤发育不全和鼻后孔/食道闭锁)有关,故PTU被推荐作为妊娠甲亢的首选治疗药物。考虑到新的有关MMI使用或出生前MMI暴露婴儿皮肤发育不全的流行病学资料以及GD背景资料尚不足,且与PTU有关的肝功能衰竭发生率较高,目前推荐早孕期使用PTU,中孕和晚孕期更换为MMI,但该建议尚存争议。研究发现,对于有亚临床甲亢(TSH低于正常限值,FT4和T4在正常妊娠范围值内,无明确的甲亢临床表现)的妊娠剧吐患者,ATD治疗并未改善妊娠结果,相反其治疗还可能带来胎儿对ATD不必要暴露的危险。根据笔者的经验,对于妊娠初期的妊娠剧吐短暂甲亢患者,可暂不予ATD治疗,仅给予对症处理观察4周后如明确GD,再行ATD治疗也不迟。病例2:患者33岁,因“甲亢病史三年,剧吐10天”就诊。拟诊“1。孕8周,妊娠剧吐并甲亢复发”,予PTU、对症支持治疗,二月后因呕吐加重、进食少、服药困难收住我院消化科治疗并继续服用PTU。孕20周复诊消化道症状明显减轻、能正常按处方剂量服用ATD;一般情况改善、体重明显增加;甲状腺激素水平恢复正常但TSH仍受抑、hcG水平降至30751IU/L,停PTU(随访中)。该患者具有如下临床特征:1 孕20周前两次检测甲状腺激素和hcG水平均显著升高,尤其是hcG均超过10万IU/L(孕期高峰值持续时间长);2 高龄孕妇,因顾虑甲亢对妊娠的影响而一直未计划怀孕,此次意外受孕,早孕反应严重且持续时间长;3 因呕吐严重无法维持ATD的有效治疗剂量,甲亢控制较差。该患者在早孕反应严重的期间曾多次提出终止妊娠的要求,但考虑到患者已将来再次妊娠同样面临类似此次的不良反应风险、产科检查示胎儿发育正常、其家属有维持妊娠的强烈愿望等客观情况,在告知患者及家属继续妊娠有可能发生的各种不良妊娠结果的同时,也向患者分析在严密观察的情况下成功妊娠的可能较大并竖立其信心。我们的诊疗体会是,针对此类产科检查示胎儿发育正常的病例,终止妊娠还是继续ATD和对症治疗?对于医生和患者来说都是两难决策的问题,答案不是唯一,适宜的处理措施最终决定于患者及其家属的选择和医生对病情发展演变的准确判断。如果患者不能耐受治疗或对ATD过敏和巨大甲状腺肿或自主功能性甲状腺结节需大剂量ATD治疗,则在中孕期的甲状腺次全切除术仍是有效的疗法。另外,孕期甲亢禁用131I 治疗,对于任何一个准备接受131I诊断或治疗剂量的育龄妇女,必须进行妊娠试验。育龄妇女如已行131I 治疗并计划怀孕,应在131I 治疗后1年受孕。 5 结论对于大多数内科医师,妊娠前半期甲亢的诊断,都面临着一个挑战:妊娠期甲状腺毒症与Graves甲亢鉴别可能比较困难。妊娠期的甲状腺毒症是孕期甲亢最常见的形式并在孕14-20周自然缓解。完整的病史、详细的体格和实验室检查有助于二者的鉴别。少数有甲状腺激素水平明显升高(FT4超过参考值范围或TT4大于正常妊娠参考值上限的150%及TSH< 0.1μU/ml)和甲亢证据的孕妇可接受ATD治疗。ATD仍是妊娠期甲亢主要的治疗手段。一般主张早孕期服用PTU,中孕和晚孕期换用MMI。 ATD治疗的目标是维持血清FT4水平在非孕正常参考值范围的上限(上三分之一),三分之一以上的患者在孕末4-8周可停药。如出现不能耐受或需大剂量ATD治疗等前述情况之一时,可考虑甲状腺次全切除术,手术最佳时间是中孕期。已怀孕或可能怀孕的患者不应服用131I。如果不小心给予了,应迅速告之患者放射性对胎儿的危害作用,如果治疗是在孕12周后进行的,要告之患者甲状腺可能受到破坏。还无资料支持或反对131I暴露后终止妊娠的建议。孕妇和围产期并发症的发生率直接与母亲甲亢的控制有关。TRAb增高或ATD治疗的孕妇,应接受超声检查以寻找胎儿可能发生甲状腺机能障碍的证据。对所有妊娠剧吐(体重减轻5%、脱水、和酮尿)患者均应测定甲状腺功能。最后,对于一个成功的合并甲亢的妊娠,及时的咨询和内分泌、产科、新生儿或小儿内分泌等多学科协作的随访观察尤为重要。
1. 临床流行病学和病因.流行病学资料显示,孕妊期间甲减发生率为:明显甲减(OH)0.3–0.5%,亚临床甲减(SCH).2–3%。在5–15%的育龄妇女中发现存在甲状腺自身抗体,且慢性自身免疫性甲状
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