浙江省人民医院肝胆胰外科和微创外科的一项研究显示,基于动脉优先技术的全胰腺系膜切除策略应用于胰头癌根治性胰十二指肠切除术,不仅有助于提高腹膜后切缘阴性率,而且有助于规范胰头癌根治性切除。在根治性胰十二指肠切除术中应用前后联合入路的动脉优先技术实施全胰腺系膜切除,切除标本后标记胰腺系膜切缘送快速切片联合常规切片病理检查。结果显示,2012年4月至2013年6月,15例患者经探查行根治性胰十二指肠切除术11例,其中2例联合肠系膜上静脉切除重建。胰消化道重建采用捆绑胰胃吻合术4例,胰管空肠黏膜端侧吻合7例。手术时间297.7 min,术中出血356 ml。术后并发胃排空障碍1例、胆漏2例,均经保守治疗痊愈出院,无出血、胰瘘、腹泻等并发症,无死亡病例。术后病理报告:腺癌9例,未分化癌1例、鳞癌1例。累及十二指肠及胆管下段4例,仅累及十二指肠者6例;未侵犯周围组织者1例。神经侵犯(7/11),脉管侵犯(10/11),淋巴结转移2.5/12.9,胰腺系膜切缘全部阴性。研究发表在《中华普通外科杂志》。
胰腺内分泌肿瘤(pancreatic endocrine tumor,PET)是一种很少见的疾病,由于胰岛细胞的种类不同,分泌不同的肽激素而引起相应的综合征称之为功能性胰岛细胞瘤;或虽分泌激素而不引起任何内分泌紊乱症状的,称之为无或非功能性胰岛细胞瘤。其中胰岛素瘤最常见,其次是胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤(VIP瘤)、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤和胰多肽瘤(PP瘤)等。1908年Lane将胰岛细胞按其溶解度不同分成两类:α及β细胞,1922年Banting和Best发现胰岛素,1929年McClenahan和Norris报道了首例良性产生胰岛素瘤的胰腺肿瘤,国内刘士豪(1936)报道了首例胰岛素瘤。1974年Stefanini等根据世界文献报告,粗略统计可能已超过2000例。我国在1981年对全国70个大医院的调查,收集到501例胰岛素瘤。北京协和医院自1953~1992年共收治胰岛素瘤患者172例[2]。病理表现胰岛素瘤(insulinorna)是一种起源于胰岛B细胞的肿瘤,所以又称B细胞瘤、β细胞瘤等。除β细胞外、胰岛素瘤中还可以见到不等量的α、δ、ρρ、G及其它激素分泌细胞。肿瘤大多发生在胰腺内,胰头、胰体、分布大致相等部分胰岛素瘤位于胰腺之外,如十二指肠壁内等。胰岛素细胞中胰岛素分泌颗粒要比正常胰岛细胞要少,且肿瘤中的免疫活性胰岛素的含量亦下降,而类胰岛素原物质(PLC)在肿瘤渍出液中的含量却比正常胰组织要高,这说明了在胰岛素瘤中胰岛素的储备能力下降可能是导致胰岛素释放的增加和高胰岛素血症及低血糖症的因素。部分病例可以检出胰高血糖素或胰多肽生成细胞;85%-99%的胰岛素瘤生物学行为上为良性,常单发呈圆形或椭圆形,与周围组织有清楚的界限,质地较胰腺组织略硬。切面呈粉红色或暗红色,大的肿瘤可以有囊性变或出血。镜下可见肿瘤细胞的形态及结构与正常胰岛相似,细胞呈高柱状或多角形,排列成蜂窝状或带状,间质很少作者单位:黑龙江省鸡东县人民医院外一科(158200)E-mail:chlwxf@sohu.com而淀粉样物质多见。良性肿瘤一般较小,直径小于2.5cm。恶性胰岛素瘤的直径通常超过3cm,而且约1/3的患者在诊断时已发生转移。同时或异时发生的多发性胰岛素瘤为2%-7%。在一般情况下,肿瘤性胰岛细胞与正常胰岛细胞相似,仅体积较大而已。包括肉眼观察或光镜检查都无法明确诊断胰岛素瘤。有经验的细胞病理学家可以通过细针吸取活检(Fine needle aspiration cytodiagnosis,FNACD)的涂片中出现大量散在或成片成簇或成乳头、腺样、菊形团等排列的胰岛细胞来诊断胰岛素瘤,但必须采用组化染色法、免疫标记法及电镜观察肿瘤细胞的超微结构才能最后确诊。用Bouin液固定组织,醛复红染色,胰岛素瘤细胞多呈阳性反应;用免疫组化标记法,胰岛素抗血清标记B细胞也能显示阳性反应。电镜下观察瘤细胞的内分泌颗粒或多或少都具有典型的B细胞分泌颗粒特征。B细胞内分泌颗粒在电镜下多呈圆形,即有电子密度高的晶体中心部可有长方形结晶,外有单层包膜,膜与膜之间有一很宽的明显亮晕。(瘤细胞呈巢状、条索状或花带状排列,通常不形成腺体,血窦丰富,偶尔有点状钙化。用免疫细胞化学法对所有胰岛素瘤中产生的胰岛素和原胰岛素的细胞均可识别,胰岛素(在细胞的基底部)和原胰岛素(在核周围区域)强阳性,通常见于小梁状型高分化胰岛素瘤。相反,实体型胰岛素中胰岛素和原胰岛素可呈弱的和不均匀的阳性,几乎所有胰岛素瘤的细胞中均可表达IAPP(胰岛淀粉样多肽)。陕西省延安大学附属医院张春莉等报道一例发生于成人的胰体、尾部肿瘤,体积4cm×3cm×2cm,切面灰白灰黄、质较硬,局部略呈胶冻状。镜下见导管腺癌和胰岛细胞瘤两种成分。免疫组化标记腺癌细胞表达Ker、LCK。CEA:胰岛细胞瘤细胞表达Cga、insulin[1-6]。临床表现胰岛素瘤典型的临床表现为空腹血糖低于正常值3.9mmol/L。1938年Allen O ·Whipple提出了以他名字命名的诊断三联症,即典型的发作性低血糖或昏迷;急性发作时血糖低于2.78mmol/L;口服或静脉注射葡萄糖后症状迅即消失恢复正常、但对发作时的情况往往不能回忆。低血糖或低血糖昏迷是由于血内胰岛素浓度升高所致。多于空腹、劳累、清晨或傍晚时情绪紧张时出现,也可因发热或受精神刺激而诱发,胰岛素瘤患者的病程长,病情进展缓慢。北京协和医院的资料自初发症状至就诊病程为3个月-11年,平均3.8年。早期发作时间短、症状轻,每个数日、数周或数月发作1-2次,似属偶然,但后期则发作频繁而症状日益增多和加重,重者可1日发作数次。血糖迅速下降时,引起的释放大量儿茶酚胺的代偿性反应而导致体内肾上腺素分泌增加,交感神经处于过渡兴奋状态,表现为发作性晕厥、心悸、出冷汗、面色苍白、四肢发凉、饥饿无力、手足颤抖等进食后缓解。若血糖持续下降,机体失代偿而又无外源性葡萄糖补充时、可出现大脑功能障碍,如精力不集中、记忆力明显减退、思维和言语反应迟钝、头疼、头晕、视力模糊、焦虑不安、步态不稳;部分病人可出现行为异常、狂躁、易怒、幻觉、行为错乱怪异而易被误诊为精神分裂症、癔病和癫痫等疾病。若低血糖进一步加重,病人可出现丧失意识肌肉颤动、癫痫样抽搐、偏瘫,并出现各种病理性神经反射,瞳孔散大对光反射消失、牙关紧闭、大小便失禁、神智不清,反应迟钝、举止失常、昏睡不起最后进入昏迷。这是由于脑神经系统主要依赖葡萄糖的代谢供给能源。低血糖时大脑皮质最先受累。继而中脑、桥脑和延髓相继受到影响。因而最常见的是神经精神方面的症状,少见的表现尚有周围神经病变和进行性肌肉萎缩等。病人为了避免饥饿或缓解症状而多次加餐,因而约有半数病人出现“肥胖症”。长时期的低血糖症可引起脑组织不可逆性的病理改变,使患者在缓解期间也表现为智力低下,行为异常而成痴呆,甚至丧失劳动能力。2005年天津市黄河医院沈新天报道一例以反复发作抽搐6年余,加重伴意识不清2d,以“癫痫持续状态”收入神经内科的患者,发作时血糖为0.32mmol/L,推注50%葡萄糖100ml后症状缓解,行胰腺MRI示:胰尾良性占位性病变术后病理确诊为胰岛细胞瘤[10]。3 生物化学由于放射免疫和免疫组织化学技术的发展,对胰岛素肿瘤的分泌功能有了更深的理解。北京协和医院曾对95例切除的胰岛素瘤进行了免疫组织化学染色。其中63%含有2重以上的内分泌细胞并有近50%的肿瘤分泌多种激素,在一定情况下,虽然多数胰内分泌肿瘤为多激素性的,但临床上通常只出现一种主要激素所引起的综合症.这可能是与激素的活性和量有关。该组95例中只有一例切除单个胰岛素瘤。几年后又出现了胰腺胃泌素瘤。1967年Steiner首次阐述了胰岛素瘤中胰岛素及其前体的合成。胰岛素原在肿瘤中的生物合成和加工过程的异常,可产生过多的分子量及生物活性各异的胰岛素原。这些大分子量物质包括胰岛素原及其中介物,通常被称为类胰岛素原物质(proinsulin-like component,PLC),在高尔基复合体的分泌颗粒内PLC大量分解为胰岛素及C肽,且肿瘤细胞的储存胰岛素能力有缺陷,使大量的胰岛素和C肽不受控制地释放入血,同时也较多地排除PLC。因此,肿瘤细胞所含的胰岛素反而少于正常胰岛组织。而90%的胰岛素瘤患者血中的胰岛素原含量却有增高。胰岛素瘤病人的胰岛素仍具有正常的生物活性。目前所用的放射免疫方法测定的免疫活性胰岛素(IRI)实际上包括了胰岛素和类胰岛素原物质(PLC)的活性。因为所用胰岛素抗体不但作用于A和B胰岛素链,也能识别胰岛素原。正常人血清胰岛素原只占免疫活性胰岛素的25%以下,而胰岛素瘤患者的胰岛素原活性的比例多有增高。有人认为胰岛素原超过IRI中总量的50%时可以是恶性胰岛素瘤的诊断指标。但由于胰岛素原常因其结构异常而活性不一,且良性和恶性胰岛素瘤病人的血清胰岛素原含量又有较大重叠,故不能简单地凭胰岛素原活性在IRI中的比例来判断良恶性。但是它可作为观察恶性胰岛素瘤病程的发展情况及监察肿瘤术后是否复发的肿瘤标记物。4 实验室检查⑴血糖测定:90%的病人连续3次血糖测定,空腹血糖均在2.78mmol/L以下者,可确诊为胰岛素瘤。发作时则100%病人血糖低于2.78mmol/L,严重者可低于0.55mmol/L以下。秦宝明69例胰岛素瘤病人,空腹血糖均在2.78mmol/L/l以下,最低为0.83mmol/L。最高为2.7mmol/L,发作时血糖最低为0.7mmol/L。 ⑵空腹周围静脉血中胰岛素和血糖浓度的比值(SI/G):在正常情况下,胰岛素分泌量与血糖浓度之间存在着生理性恒定关系,即SI(pmol/L)/G(mmol/l)<39[SI(μU/ml)/G(mg/dl)<0.3]。在胰岛素瘤病人,胰岛素分泌量与血糖浓度之间的生理恒定关系失常,SI/G常>39。凡有低血糖症状的病人,1次测定SI/G>39时,可重复测定,如仍>39,即具有诊断意义。功能性低血糖时,血糖降低,血胰岛素浓度也低,SI/G<39。为增加测定的敏感性,Truner(1977)将SI/G修正为SI/GX100/G-30(SI,μU/ml,mg/dl)。胰岛素瘤病人,禁食12h后,其比值全部>50。⑶血浆前胰岛素与胰岛素的比值:正常人空腹血浆前胰岛素与胰岛素比值<22%,约85%胰岛素瘤病人其比值>22%,有恶变时则更高。⑷正常人血糖如低于4.9mmol/L。胰岛素的分泌即受到抑制,停止释放胰岛素。当血糖在2.2 ~2.8mmol/L时,测血中的IRI测不到。胰岛素瘤病人对血清中糖浓度的反应要比正常的B细胞要小的多,当降低血糖水平时,不能平行低降低血中的IRI,这是由于胰岛素瘤不受控制地释放胰岛素。⑸饥饿运动试验:空腹血糖无明显降低者,可采用本试验诱发。病人于晚餐后禁食,次晨8时取血测血糖,在严密观察下继续禁食,但不禁水,每隔4h或出现症状时抽血测血糖,如不出现低血糖,则在禁食12h、24h、36h、48h、时加2h的运动,以促使发作。胰岛素瘤病人多数在禁食12-36h出现低血糖;如在禁食后持续72h仍无发作,则此病的可能性小。必须指出,有典型症状的病人,不宜做此试验。若试验过程中出现低血糖昏迷症状,在抽取血标本后,应立即静脉内注射25%或50%葡萄糖溶液,以缓解症状。⑹胰岛素测定:正常人空腹周围血胰岛素用放射免疫发测定(RIA)为35.88~143.50pmol/L。在胰岛素瘤病人,不仅血胰岛素的绝对值升高,可达717.5~1435pmol/L,更重要的是在低血糖状态下胰岛素的水平仍然很高。因此,在低血糖时测定血胰岛素含量对诊断更有意义。⑺血浆胰岛素测定:胰岛素瘤患者外周静脉血的免疫反应性胰岛素(IRI)水平是比血糖更为直接的诊断依据。正常人血浆IRI在25mU/L以下,而胰岛素瘤患者的IRI水平往往升高。但外周血IRI含量往往受周身胰岛素代谢及肝肾疾病等多种因素的影响,因此高胰岛素血症或其含量不高都不能作为绝对的诊断依据。测定门静脉血的胰岛素含量具有重要的诊断价值。⑻胰岛素抑制试验:给予肌注胰岛素。正常人内源性胰岛素分泌可被外援性胰岛素的应用所抑制。而胰岛素瘤病人因瘤细胞的分泌不受抑制而持续释放,所以血浆胰岛素水平可升高,并出现低血糖。⑼C-肽抑制试验:B细胞分泌前胰岛素,经分解后成为等克分子量的胰岛素和C-肽。由于C-肽在肝内很少被降解而大部分进入周围循环血中,其浓度不受周身胰岛素代谢的影响,可以反映B细胞的实际分泌功能,因而测定血中C-肽浓度就有助于诊断胰岛素瘤,正常人空腹血清C-肽为1.0±0.23μg/L。胰岛素瘤病人的空腹胰岛素和C-肽均大量释放。C-肽抑制试验为给病人注射外源性胰岛素诱发低血糖。正常人在高胰岛素血症时,内源性胰岛素的分泌即被抑制,C-肽降低;而胰岛素瘤病人因肿瘤自主地不断分泌胰岛素而不受抑制,血清C-肽含量不变。⑽促胰岛素分泌物质( secretagogue)激发试验:胰岛素瘤病人的胰岛素分泌虽对血浆低血糖水平不很敏感。但对有些促胰岛素分泌的物质较敏感。这些试验是基于胰岛素瘤病人对这些物质的刺激有分泌大量胰岛素的反应,从而引起血糖水平的下降。当空腹试验结果模棱两可难于诊断时,这些试验是有帮助的。①甲磺丁脲(D860)激发试验:正常人用甲磺丁脲后可刺激胰岛B细胞释放胰岛素,产生3~5h的明显低血糖。疑为胰岛素瘤的病人,当血糖不低病人又不能忍受饥饿试验时,可用此法激发低血糖。本法给药途径有静脉法和口服法:①静脉法:清晨空腹取血测定血糖后,静脉内注射甲磺丁脲钠1g(溶于20ml蒸馏水中,1~2min注射完毕)。然后于1h内,于注射完5min、15min、20min、30min、45min及60min各取血测定血糖1次,2h、3h内每30min测定1次。正常人血糖于注射后30min内达最低值,但不低于基础值的50%,90~120min恢复正常。胰岛素瘤病人注射后5~15min血糖即明显降低,低于基础值的50%以上,有时可达90%,且2~3h后仍不恢复,血清胰岛素含量无明显升高;②口服法:口服D860和碳酸氢钠各2g,然后每30min测血糖1次,连续5h。正常人口服D860后血糖在1~3h内达最低值,血清胰岛素可短暂升高。胰岛素病人早期出现血糖降低并持续时间延长,一般在3~5h不回升。假阳性结果有时见于严重肝病和严重营养不良的病人;对D860不敏感者可出现假阴性。在试验过程中如出现严重的低血糖症状时,应及时终止试验,静脉内注射25%或50%葡萄糖溶液,以免发生危险。②胰高血糖素试验:静脉内缓慢注射胰膏血糖素1mg,于2min内注射完毕。随后30min内侧定血糖及血清胰岛素,血糖可迅速升高,血清胰岛素下降;60~90min血糖降至正常,2h后显示低血糖,达2.2~2.78mmol/L,胰岛素水平升高。若血糖<2.5mmol/L,血清胰岛素>17.5/L,则可确定诊断。胰岛素瘤病人此法阳性率可达80%。本试验较D860试验安全、且准确率高。正常人无低血糖表现。严重肝病的病人,血糖无升高,此点可与胰岛素瘤作鉴别。③L-亮氨酸试验:胰岛素瘤病人服用L-亮氨酸150mg/kg后,在1h内血糖可降至空腹血糖的21%~76%,正常人和功能性低血糖者则无变化。④钙剂激发试验:钙剂是一种新的胰岛素释放激发剂,剂量为每小时4~10 mg/kg,由静脉滴入,每10分钟测血糖及胰岛素,同时密切观察病情。但结果不恒定,临床少用。5 发病机理在正常生理情况下,血糖水平的维持主要靠胰岛素和胰膏血糖素来调节。血糖浓度是控制胰岛素释放的重要因素,当血糖浓度下降时,可直接刺激胰膏血糖素的分泌,抑制胰岛素的分泌,当血糖降至1.9mmol/L,时胰岛素分泌几乎完全停止。患有胰岛素瘤的病人,胰岛素的分泌缺乏血糖的反馈调节,瘤细胞自主地持续分泌胰岛素,使血内胰岛素的水平升高,导致血糖过低,不足以维持脑细胞的能量需要,而引起一系列症状。任何因素引起组织对葡萄糖的需要量的增加或减少葡萄糖的来源均会加速低血糖的发生。脑组织几乎单纯利用葡萄糖作为能量来源。低血糖时,一般大脑皮质最先受累,首先出现大脑皮质活动障碍,继而顺序波及间脑脑桥和延髓。当累及中脑﹑脑桥和延髓时,可出现昏迷。但是低血糖昏迷也可突然发生,不一定均按此顺序发生。血糖下降的快慢﹑程度﹑以及个体的反应性和耐受性均会影响临床的特征性表现。血糖迅速降低时,常先出现交感神经过渡兴奋;缓慢下降时,则以大脑功能障碍较为突出。如血糖迅速降低而又长期维持在低水平,则先出现交感神经过渡兴奋,然后出现脑功能障碍。血糖下降越快,程度越深,则临床症状越严重。长期而频繁的低血糖发作,脑组织气质性病变一旦发生后,即使注射葡萄糖,甚至肿瘤切除后脑功能亦很难改善。因此,早期诊断和早期作有效的治疗对胰岛素瘤病人甚为重要[8]。6 鉴别诊断胰岛素瘤的主要症状是低血糖。鉴别诊断是要证实低血糖是由胰岛素瘤引起的,因为单凭低血糖或各种试验诱发的低血糖不能排除其他原因引起的低血糖症。血清中胰岛素的浓度与血糖的高低密切相关,但是其浓度是受胰岛素生成和廓清的影响,如生成不变,廓清下降或廓清不变,生成增多皆可导致 胰岛素的增高而发生低血糖。另外,糖的摄入不变然过渡消耗可诱发低血糖,因此只有低血糖而无相应的胰岛素浓度,或只有高胰岛素血症而无相应的低血糖皆需要慎重考虑诊断。除胰岛素外引起低血糖的大致有3种情况需注意排除。1.内源性胰岛素生成或转化异常:⑴胰岛增生:可产生多量的胰岛素而呈现高胰岛素血症。这是婴儿低血糖常见的原因,成人少见,占总得胰源性低血糖的6%-7%。B细胞增生可以是局部的也可以是弥漫性的。症状主要是自发性低血糖引起的嗜睡,昏眠不醒,成长缓慢及癫痫发作,检查血糖低于40mg/dl,血胰岛素高于 20μU/ml即可确定胰源性而一般不采用饥饿或激发等试验去鉴别胰岛素瘤,更不必行入侵行的检查而以直接手术为宜。成人胰岛增生的诊断则作别论。⑵抗胰岛素抗体及胰岛素抗体的生成:由于这类抗体的生成使胰岛素的代谢发生紊乱,虽然有正常的B细胞产生胰岛素,但是它的廓清受到抵制而出现高胰岛素血症。测定这类自身抗体有助于确诊。⑶非胰岛素瘤性恶性肿瘤:有些胰外的恶性肿瘤可以刺激胰岛素释放和肿瘤本身能分泌胰岛素样物质,加上巨大肿瘤对葡萄糖利用的增加,或对肝组织的破坏,或对胰高糖素分泌功能的干扰等等皆可引起低血糖症状,如巨大腹膜后纤维肉瘤﹑肝肿瘤﹑肾上腺腺癌﹑小细胞性肺癌等。这类引起低血糖的原因比较易于鉴别,因为往往是肿瘤已较大易于发现。2.糖德摄入不足或利用和丢失过多:⑴慢性酒精中毒和营养不良:使葡萄糖射入不足而出现低血糖症状。⑵肝糖原合成或胰高糖素储备有缺陷:如肝硬变,中毒性肝炎、病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌晚期、进行性感染性肝小管炎、暴发性肝炎,充血性心力衰竭使肝糖原的代谢紊乱。各种与糖代谢有关的酶或激素的缺乏,如胰高糖素合成酶﹑葡萄糖6-磷酸酶﹑丙酮酸羧华酶等的缺乏,或肾上腺素﹑甲状腺素﹑雌性激素﹑儿茶酚胺﹑高胰岛素血症,测定血清胰岛素及其比值,并仔细寻找病原是可以排除胰岛素瘤诊断。⑶糖的过分损失:如糖尿病人(包括婴幼儿低血糖)﹑败血症高热﹑巨大肿瘤等,它们大量丢失或消耗葡萄糖而致出现低血糖症状。这类疾病的鉴别亦不困难。3.药物性因素 外源性胰岛素﹑磺胺类药物(sulfonylureas)﹑降糖氨酸(hypoglycin)双胍类等可以诱发低血糖。诊断的问题在于病人是否隐瞒了用药。欺诈性低血糖有时难以发现,需靠C肽和胰岛素原测定来鉴别。4.其他因素:①垂体前叶功能低下如:垂体前叶破坏性病变、萎缩、变性、垂体切除术后等,也可影响血糖水平,但有垂体病变的原发表现,不难鉴别。②肾上腺皮质机能减退、自发性皮质萎缩,破坏性感染性肉芽肿等引起的低血糖反应各具特点,与本病鉴别不难。③功能性病变:植物神经系统失衡的胰岛素过多、医源性低血糖(注射胰岛素剂量过大)、剧烈而持久的体力劳动或饥饿、营养性胰岛素过多、肾性低血糖等,均可找到原因,不易同胰岛素瘤混淆。④神经、精神疾病:胰岛素瘤的神经精神方面的变化应与精神病进行鉴别;癫痫样发作应与其他原因引起的癫痫相鉴别。神经、精神疾病有其固有的病因和临床表现,依据低血糖和Whipple综合症可以鉴别[2]。7 定位诊断定位诊断的阳性率取决于所用设备的性能和肿瘤的大小及操作人员的经验。直径1cm以内的肿瘤发现的阳性率很低,2cm以上者发现的阳性率较高。过去文献报道肿瘤发现的阳性率很高,主要系病期较长,肿瘤较大,易为影像诊断法查出。近年来影像诊断法阳性率偏低的主要原因是医师们提高了对肿瘤的认识,利用测定血清激素的方法发现了肿瘤,但不一定能在影像诊断的方法中显示出来。四川华西医院关泉林等报道56例胰岛素瘤术前B超、CT、MR、数字减影血管造影术和术中B超诊断准确率分别为40.38%、43.24%、60.87%、77.78%和95.24%[5]。①选择性血管造影(SAG):选择性胰动脉造影,分别进行胃、十二指肠、肠细膜上动脉、脾动脉和胰背动脉插管造影,观察肿瘤的毛细血管相,血管扭曲增多,其敏感度往往依肿瘤的体积和位置不同而异。应用超选插管技术及消影设备除去干扰,可能提高对小腺瘤的确诊率。由于肿瘤的血管丰富,造影剂可将直径为0.5cm左右的肿瘤显示出来,阳性表现为肿瘤充盈染色。北京协和医院亦曾报道阳性率达72%。但有报道假阳性率仍然很高,如副脾、肿大淋巴结、不透光的肠袢,或胰组织中的亮影皆可误认为是肿瘤而致误导手术。而对较小的肿瘤或已经手术探查的病人很难显影。2007年9月第四军医大学西京医院王倩等报道了1例术前B超、CT及MRI检查均未发现病灶,仅行腹腔动脉和肠系膜上动脉造影发现胰尾部可疑病灶2枚,术中发现胰体尾部共有病灶4枚经术中病理切片证实为胰岛素瘤[4]。②B型超声:常规B超声检查由于胰腺前方存在含有气体的胃﹑肠等器官,B超影像常欠清晰,胰岛素瘤表现为肿瘤呈圆形,边界清晰,包膜较光整,内部呈均匀、稀疏的低回声。小于1.0cm的肿瘤内部累似无回声,后方回声无增强,胰包膜下肿瘤常向胰包膜外隆起。少数胰岛素瘤可恶变,肿瘤偏大,边界欠清晰,包膜回声局部失落,外形不规则。内部呈以低回声为主的混合回声,伴不规则液化区。早期胰岛素瘤恶变仍有完整的薄膜,内部回声均质,与良性胰岛素瘤很难鉴别。无功能性胰岛素瘤较大,直径多在5~10cm,呈圆形或椭圆形,形态规则,内部回声不均匀,可伴液性暗区面呈囊实性混合回声[11]。在正常胰腺组织内出现一弱回声灶,一般是肿瘤的直径小于1.5cmB超很难发现。由于其经济方便可多次重复,且是检查肝转移的有效方法,故一致认为是必需的常规检查;但其假阳性及假阴性率偏高而阳性率偏低。自开展术中B超以来,对触摸不到的肿瘤也有可能发现。良性肿瘤边界清楚,有一条高回声带;还可提供恶性肿瘤的影像学变化,如侵犯胰管等;有助于手术切除方式的选择,避开胰管﹑胆总管﹑脾静脉,减少手术合并症;在第2次手术的病例还可以区别瘢痕及肿瘤。但术中应用B超不能代替习用的手法检查。③CT和MRI:肿瘤多见于胰体尾部,富血供,常规CT扫描因为肿瘤与胰腺等密度,且体积小不引起胰腺轮廓的改变,故常不能发现。螺旋CT由于是容积扫描,且扫描速度快,能在动脉期扫描取得满意的图像而作出诊断。肿瘤在动脉期、门静脉期均表现为明显强化,且持续时间较长。(螺旋CT诊断学)只有当肿瘤直径大于3~4cm改变了胰腺的正常轮廓时,和肝转移灶时;一般的CT才能观察到。较小的肿瘤很难发现。所以其确诊率只有在30%左右。但增强CT扫描可以提高胰岛素瘤的显示率。因胰岛素瘤是多血晕肿瘤,当应用碘化剂时可以在正常胰腺组织内出现一个亮区。正确率亦只有40%左右。国外有应用腹腔动脉和肠系膜上动脉插管注射造影剂与CT联用。可明显提高诊断率,但这一技术由于复杂而未能推广应用。中国医学科学院薛华丹等2004年9月~2005年5月采用16层螺旋CT对22例临床怀疑胰岛细胞瘤患者行腹部普通增强扫描+腹部灌注(非离子造影剂欧乃派克或优维显)检查结果1例CT结果为阳性,但手术探察未发现病灶;21例患者CT结果与临床病理结果相符,其中12例为胰岛细胞瘤患者,2例患者灌注扫描失败,结论:胰岛细胞瘤显示了膏血流量、膏血容量的灌注特征,但其达峰时间与正常胰腺实质一致且有正常渗透性;采用多层螺旋CT灌注检查可以更深入地了解正常胰腺及胰岛素瘤的血流特征[7]。MRI发现是肿瘤往往仅1~2cm大小。如果肿瘤生长靠近胰腺包膜,可见胰腺局限隆起。肿瘤多呈圆形或椭圆形,肿块边界清楚。T1WI上呈等信号或稍低信号,T2WI上呈高信号。由于血供丰富增强扫描明显强化,环状强化为特征性改变。有一些大的功能性或无功能性胰岛细胞瘤,T2WI上可表现为非常明亮的高信号。除非肿瘤生长在胰头部而且体积较大,一般不引起胰管扩张。如肿瘤侵犯血管,出现淋巴结转移或肝脏转移则为恶性的征象。MRI检查的主要目的是确定肿瘤的位置。各种肿瘤MRI表现缺乏特征性,需要注意的是小的肿瘤的异常信号不明显,动态增强扫描有助于显示小的病灶[12]。快速成像、脂肪抑制或脂肪饱和技术及新对比剂MnDPDP(锰合成剂)等的应用,使得确诊率有明显提高;在T1权重自旋(SE)中肿瘤比正常胰腺组织有轻度的减弱信号,而在T2权重相中为一较亮的高信号强度。如应用脂肪抑制技术及对比增强剂,使腹膜后及周围脂肪来的高信号受到抑制,而血运丰富的肿瘤得到增强而使较小的肿瘤亦能清晰显示,其敏感度比B超、CT及血管造影为高。④经皮﹑肝门静脉插管分段取血测定胰岛素(PTPCS):本法已有10余年应用的历史。胰岛B细胞分泌的胰岛素进入门静脉血流后,经肝脏代谢,另有一部分还被肌肉﹑脂肪﹑肾等组织代谢。由于门静脉血的胰岛素水平不受上述因素的影响,故膏于周围静脉血水平,测定门静脉血胰岛素水平可更接近于胰岛素瘤所分泌的胰岛素水平;而且引流肿瘤部位的脾、门静脉血胰岛素水平必然高于脾、门静脉其他部位的水平。因此,测定脾、门静脉血不同部位的胰岛素水平,根据其峰值的位置,可推断胰岛素瘤所在的大体部位。若以每隔5mm抽一次血标本,可有助于发现小肿瘤。如分别行超选择静脉插管,收集上、下胰十二指肠静脉和胰头周围的小静脉、脾静脉的小支血流测定胰岛素,可发现更小的肿瘤。北京协和医院自1981~1988年对52例诊断有困难的病例进行了PTPC检查,其中5例因门、脾静脉血中胰岛素含量不高而否定了胰岛素瘤的诊断。47例有不同类型的峰值,手术证实肿瘤部位与高峰值完全相符者40例,4例恶性肿瘤病人的门、脾静脉血胰岛素值普遍增高。2例多发性肿瘤的曲线有2个以上的峰值。近年由于术中B超的应用PTPCS临床已少用[8]。⑤动脉刺激静脉取血(arrerial stimulation venous sampling,ASVS)近年来报道的一种新的定位胰岛素瘤的方法,是在选择性动脉插管造影后注入促分泌胰岛素的葡萄酸钙(0.0125mmolCa2-/kg),在胰静脉回流的终末端肝静脉取血测定胰岛素值。一般是在胰十二指肠、脾、肠系膜上及肝动脉分别插入导管,于注药前在肝静脉先取血测定胰岛素的基值,依次在各动脉内快速注入钙剂后,在30、60、120秒后时由肝静脉取血测定。当供应胰岛素瘤的动脉内注钙后肿瘤受到刺激短期内粉笔大量胰岛素,30~60秒钟时胰岛素水平达到高峰,高于基值的两倍即有诊断价值,一般2分钟时即迅速下降近基值。这一方法安全可靠,病人只感到一过性的腹部发热,无任何毒性,而提供的信息要比PTPC测定可靠,因为动脉的解剖要比静脉恒定,且置一股动脉插管困难亦不大,要比PTPC的创伤小的多。Richard报道11例ASVS中10例阳性(91%),Doppman报道进行了9例皆阳性(100%)。因单独的选择性动脉造影阳性率不高,在不能显示明确的肿瘤时都和动脉内钙刺激肝静脉取血测定胰岛素相连用,其定位胰岛素的价值就高得多。8 治疗方式对有症状的胰岛素瘤,一经确诊后均应及早手术治疗。因低血糖反复发作可造成不可逆性脑损害,有些晚期病人即使手术切除了肿瘤,解除了低血糖症状,但已经出现的大脑的器质性损害也不能改善。对症状轻,一时未能确诊或胰岛素瘤已有转移不能手术切除者,可用药物治疗。⑴手术治疗:①术前准备,术前应做血糖测定,术前12h静脉输入5%或10%葡萄糖1000ml,以维持正常血糖。②手术切口,为了探察整个胰腺组织及其周围器官,可采取上腹部横弧形切口、上腹部正中切口加左侧横切口或Mason切口,暴露均好。③探察,(a)术前经各种检查确定肿瘤部位者,术中除直接探查肿瘤外,还要仔细探察整个胰腺,以发现多发性肿瘤。此外,还应探查肝脏有无转移瘤、门静脉、腹腔动脉周围区域有无肿瘤转移的淋巴结。对可疑病变处或淋巴结应做活检,送快速病理学检查。(b)术前未能明确定位者,术中应仔细探察整个胰腺及其周围组织。切开十二指肠外侧腹膜,游离十二指肠和胰头部,拇指在前,中、食指在后仔细扪查。胰头、钩突、十二指肠内侧壁应仔细触摸以发现位于深部的隐匿肿瘤,如在胰表面发现呈暗红色比胰组织稍硬的小结节时,应高度疑是肿瘤。对任何可疑结节必须先肯定是胰岛素瘤才能作切除。细针穿刺吸引细胞学检查是简单、安全而可靠的方法,准确率在90%以上,且无假阳性。虽然有经验的外科医生有很高的扪诊正确率,但是仍有少数的病例难以定位。随着术中B超的推广及经验的积累,作为一种术中定位的辅助手段、确是提高了确诊率。德国的T.C..Bottger统计应用术中B超后其遗漏率不到3.5%。并对手术时避免损伤血管及主胰管有很大帮助。如果探察阴性,应切开胃结肠韧带,将胃向上、横结肠向下牵开,仔细探察胰腺前面后,将胰体、尾部下缘腹膜切开,并游离胰体、尾部、这样可将肠系膜上动脉至脾门部的胰体、尾实质仔细扪查。若经上述探查,仍未能发现肿瘤,应检查异位胰腺的好发部位,如十二指肠壁内、胰腺周围腹膜后组织、脾门、胃窦部、胃结肠韧带、空肠上段及Meckel憩室等处。手法探查完毕还未发现肿瘤时,可应用术中B超或经门、脾静脉插管分段取血测定SI进行定位及判断胰岛素瘤是否完全切除。朱预(1990)推荐对部位隐匿,病变不易辨认者,术中在可疑部位行细针穿刺作细胞学检查。在32例中29例获阳性发现,且无假阳性者[2]。④手术方式,(a)单纯肿瘤切除术或摘除术:对肿瘤较小、单发、良性、浅表的胰岛素瘤可采用肿瘤摘除术。目前采用腹腔镜方法切除肿瘤,显著降低了传统开腹手术入路创伤大,术后恢复时间长,腹腔感染机会多等诸多不利因素;具有很大的发展趋势,使患者受益明显。但对腹腔镜胰岛细胞瘤手术的适应症现尚无统一定论,临床普遍认为胰头背部、钩突处为腔镜手术的禁忌(文献曾有腹腔镜辅助的钩突处胰岛素瘤的个案报道)。中国人民解放军总医院刘荣报道了在完成16例腹腔镜胰岛素瘤切除的基础上完成了对1例钩突处肿瘤的患者进行了完全腹腔镜下切除的尝试,术中使用超声刀打开十二指肠侧腹膜后,轻易地钝性分离开胰十二指肠疏讼结缔组织,显露胰腺背部及钩突进行手术切除,相比而言,比分离切断肥胖患者胃结肠韧带更容易些。认为胰岛素瘤腹腔镜手术的适应症是可以适度放宽的。但务必要求术者有丰富得手术经验和技术的医师,术中准备好开腹器械。手术最好在腹腔镜超声配合下进行,避免副损伤和盲目、过度分离显露胰腺组织,如常规术前影像学检查或腹腔镜超声检查提示与主胰管距离过近时,为安全起见,还应开腹手术。手术当中对胰十二指肠后部尽量减少使用电刀或剪刀,超声刀分离也不能保证百分之百安全。一旦发现可疑淋巴漏立即缝合结扎。术毕常规留置腹腔引流管,特殊部位留置引流管,例如胰十二指肠深部,不能早期拔除,建议7天后再拔除[9]。(b)胰腺体尾部切除术:当肿瘤位于胰腺体、尾部边界不清、较大且深、良性或恶性难以鉴别时,或为多发肿瘤,宜行胰腺体、尾部切除术,在胰尾脾门区解剖关系特别复杂时,有人主张将脾脏一起整块切除,便于彻底切除胰尾及减少出血。(c)肿瘤楔形切除、胰空肠 Roux-en-Y式吻合术或胰头十二指肠切除术:当肿瘤位于胰头部,其部位较深且紧靠肠系膜上血管时,因该处解剖关系复杂,有时手术相当困难。可先取肿瘤组织作快速切片,如为良性肿瘤,可采取楔形切除法。在距离肿瘤边缘0.5~1cm处正常胰腺组织切取,但要特别注意避免损伤胰管和胆总管。如术中损伤胰管,可行保留胆总管的胰头部切除。行胰腺远段空肠Roux-en-Y式吻合。如胆管与胆总管同时损伤或肿瘤为恶性但无转移,可行胰头十二指肠切除术。(d)渐进式胰体、尾部切除术:对术中经仔细探察而未找到肿瘤者,可采用自胰尾部开始行渐进式胰体、尾部切除术。其方法是先从胰尾部开始,每切一次标本作每1mm的多层次的冰冻切片送快速病理检查及作血糖和血清胰岛素含量测定。若病理切片证实为胰岛素瘤,而血糖水平仍低,且血清胰岛素含量不下降,可能系多发性肿瘤,应继续向胰头方向切除部分胰体,直至再次病理切片证实第2个肿瘤,且血糖水平升高,血清胰岛素含量下降,才停止继续向前切除。如血糖仍不升,血清胰岛素不降低,仍应继续切除,做病理切片检查及测定血糖和血清胰岛素,直至切除80%胰腺(肠细膜血管左侧)。如血糖仍不上升,胰岛素含量无明显变化,则应停止手术。秦宝明(1991)建议,如症状典型,实验室检查明确支持胰岛素瘤的诊断,在行80%胰、体尾切除后,且未发现异位肿瘤时,血糖和胰岛素值仍未见改善者,可靠虑作保留靠近十二指肠的薄片胰组织后,切除胰头的残余组织,标本作连续病理切片检查。有时可发现较小的胰岛素瘤或B细胞不典型增生。如果没有进行术前的入侵性定位检查ASVS或PTPC,或者检查的峰值在胰头部位,然在术中又发现不了肿瘤时,如有快速测定胰岛素的条件,可采取门脾静脉血测定作为胰体尾切除的依据,但对胰头部位的隐匿肿瘤仍无法解决。遇到这种情况宜多点取门脾静脉血术后测定胰岛素作为以后的参考,中止手术。(e)再手术问题:胰岛素瘤患者有时找不到肿瘤,或未切净多发的肿瘤术后症状未缓解而需再次手术。对这类病人术前需做全面的检查,包括ASVS或PTPC检查。任何阳性的发现,特别是静脉血IRI测定有峰值时都是再次探查的有力指征。再次手术时要胰腺显露良好,松解充分,反复仔细扪诊,配合术中B超,尤其是在胰头钩及胰尾部,并在IRI峰值的部位仔细检查,对任何可疑的结节进行细针穿刺细胞学检查。并要考虑到有异位肿瘤的可能而探察胰周组织,如肠系膜根部、脾门附近、腹腔动脉周围、十二指肠后等部位。亦要考虑到胰岛增生的问题,必要时穿刺活检或楔形切除小块胰组织做冰冻切片以证实增生。(f)渐进式胰体、尾部切除术的注意事项:①手术当日麻醉前2h停止输注葡萄糖;②开始麻醉时测血糖,以后每5min侧1次血糖;③切除胰腺后每5min侧1次血糖,连续6次,如血糖上升满意,改为30min测血糖1次,直至血糖稳定为止。一般切除肿瘤后30min血糖即开始上升,平均1h上升1.32mmol/L;④一般情况下胰腺切除量仍以80%为限度。⑤判断胰岛素瘤是否完全切除的方法:目前所应用的手法扪诊、术中监测周围血糖和胰岛素、术中B超检查、术中门静脉分段采血测定胰岛素含量被认为是确定胰岛素瘤是否完全切除的良好方法。因肿瘤切除后血糖升值正常范围多需1h以上,且有些作者认为切除肿瘤后1~2h血糖不升高或出现迅速升高等现象常不足以判断肿瘤已切除或未切净,故应用徒手法触摸加术中B超探察较为方便使用。此外,有人认为术中用细针穿刺门静脉采血,快速测定胰岛素,用于判定胰岛素瘤是否完全切除,明显优于术中外周血糖监测的方法。因肿瘤切除后门静脉血胰岛素很快下降至正常范围,切本法操作只需45min左右即可完成。⑥术后处理:术后5d内每日测定血糖,部分病人可出现血糖暂时性反跳性升高,此系正常现象。此种暂时性的高糖血症可通过调整葡萄糖的输入量或滴速,必要时也可应用胰岛素来控制之。若术后血糖仍持续处于低水平或与术前相似,提示肿瘤未曾切除或未完全切除。此时可补充足够的葡萄糖控制症状、并审查原来诊断的正确性或手术失败的原因,以便为第2次手术创造条件。⑦手术效果:胰岛素瘤手术完全切除者效果良好,80%~90%的病人低血糖症状可消失,病死率较低。约5%~9%。部分后期病人术后虽低血糖症状的发作消失,但精神、神经症状依然存在。对胰岛细胞增生行胰腺体、尾部切除者,部分病人效果满意 ,部分病人术后症状可重复出现,究其原因可能是为病变组织残留或术后B细胞再度增生。秦宝明报道69例胰岛素瘤,64例手术后低血糖症状立即消失,其中1例因初次手术时仅摘除胰体部肿瘤,术后仍有低血糖症状发作,在第2次手术时于胰腺钩突部发现1个直径约0.8cm肿瘤,切除后症状消失。⑧术后常见的継发症及其处理:胰岛素瘤手术后的継发症主要是胰漏、假性胰腺囊肿、胰腺炎、膈下感染、出血、腹壁裂开、术后膏血堂等。其中前两者最为常见,主要是由于胰管损伤或胰腺体、尾部切除时残端处理不当引起。胰漏经引流等综合治疗多能治愈。假性囊肿一般在6周内可自行缩小或消失,若不缩小,可择期行内引流术或切除术。术后反跳性高血糖多在肿瘤完全切除后30~60min开始出现,周围血糖常可高于正常,且可出现糖尿,一般在15~20d内下降,最短者可在2d内降至正常,时间长者可达1年。极少数病人需用胰岛素控制。一般认为术后反跳性高血糖症系正常反映。但也有极少数病人系胰腺组织切除过多引起高糖血症,需终生应用胰岛素治疗,中国医学科学院丛林等报道胰漏44例次(胰漏诊断标准为术后1周腹腔引流液>10/d,腹腔引流液淀粉酶浓度>1500/L);胰漏继发腹腔脓肿12例次;胸腔积液10例次;肺部感染7例次;胰腺假性囊肿3例次;急性水肿型胰腺炎2例次,胰体尾切除术后继发糖尿病1例次[13]。⑵内科治疗:①饮食调节 调节饮食是胰岛素瘤的基础治疗方法,低血糖可通过饮食制度的调节而避免发生。此应根据每个病人能耐受的空腹时间制定饮食制度。②药物治疗:对胰岛素瘤的术前病人手术未彻底或转移的病人需用药物治疗。(a)苯氯甲嗪(diazoxide):本药能直接抑制B细胞释放胰岛素,减少周围组织对葡萄糖的利用。用量为每次100mg,3~4次/d,但也有用至1000mg/d的报道。其副作用有恶心、由水、钠潴留导致的水肿。皮肤红斑、多毛症,轻度白细胞和血小板降低,尿内尿酸增多以及难以解释的心动过速等。本药可使约50%的病人胰岛素水平降低,血糖升高。若同时服用三氯甲噻嗪2~8mg/d,可克服苯氯甲嗪产生水肿的副作用,而且还有抑制胰岛素分泌的协同作用。(b)苯妥英钠:此系抗癫痫药,也具有抑制胰岛素分泌的作用,约对1/3的病人有效。其维持量为300-600mg/d.,但可引起共济失调等副作用。(c)生长抑素:近年来有用生长抑素治疗胰岛素瘤的报道。生长抑素理论上对所有消化道包括胰腺的内分泌均有抑制作用。但自然的生长抑素半衰期仅3min,应用要连续滴注,有的病例一旦停药即可出现反跳现象。由此,胰腺内分泌肿瘤所引起的综合症可以更加恶化。近年来国外研究合成了生长抑素的衍生物octreotide,商品名善得定(sandostatin),又称SMS-201-995,在体内比自然的生长抑素的作用强70倍,且作用时间长,降解慢,符合临床的要求。该药有一定的副作用,但不严重,长期应用易发生胆石病,有些病人使用一定时间以后需要加大剂量。本药并不能使肿瘤缩小。(d)对恶性胰岛素瘤不能完全切除或已有转移者可选用的药物。(e)链脲霉素(streptozotocin) 此药包含一个N-甲基亚硝脲成分,是一种烷化剂,它对胃肠道的APUD系统有特殊亲和力。其分子的葡萄糖成分能引导此烷化剂到具有特殊亲和力的胰岛细胞上,损害胰岛细胞DNA的正常代谢,从而触发一系列变化,使细胞吡啶核苷酸耗杰,特别是NDA+此作用是由核酶聚ADP-核糖合成激活所引起,该酶利用细胞NDA+为底物,通过DNA双股螺旋解体而激活。链脲霉素的剂量为20~30mg/kg体重或1~2g/m2体表面积。静脉注射,每周1次,连续用8~10次,总量为8~10g.也可作选择性腹腔动脉灌注化疗,5~10mg/kg体重,1次2d,连用5~10次。约有75%的病人肿瘤缩小,17%病人肿瘤消失。用药期间应注意对肾脏、造血系统损害的副作用。(f)5-FU 此药能使核苷酸发生变异,阻挠核苷酸的生物合成,从而抑制肿瘤的生长。剂量为500~750mg,静脉注射,1次/d,1疗程剂量为5~15g。主要副作用是胃肠道反应及骨髓抑制。此药也可用作局部注射。此外,也有应用呋喃氟脲嘧啶、rubcrcidin、 chlozotocin、阿霉素、重组人α干扰素治疗的报道。9 预后效果目前对胰岛素瘤均主张手术切除,一方面防止肿瘤的恶性转化,降低恶性肿瘤的转移率,另一方面可消除肿瘤分泌过多的激素引起靶器官病理损害。根据国内大样本资料治疗情况来看,这是惟一有效的治疗方法。应根据肿瘤良恶性及肿瘤部位选择手术方式。良性肿瘤采用肿瘤单纯切除或胰腺部分切除,术中检测胰岛素水平防止多发肿瘤残留。对恶性肿瘤应扩大手术切除范围,小的肿瘤经准确定位后可在腹腔镜下进行。手术治疗的关键是防止胰漏。对根治有困难的病人可作姑息性切除、动脉栓塞化疗、射频消融及生长抑素等治疗,以缓解症状、延长存活期。胰岛细胞瘤若及时准确的手术治疗,预后相对较好。我国胰岛素瘤治愈率达91.2%(989/1085),病死率为2.4%(26/1085),低于以前报道的6%。即使是恶性者,综合治疗预后比胰腺癌、胃肠道癌要好,一般5年存活率达50%左右。因此,对胰岛素瘤应采取积极的以手术为主的综合治疗,越早治疗预后越好。参 考 文 献[1] 秦宝明主编.现代胰腺外科学[M].开封:河南大学出版社.1995.333-341[2] 钟守先主编.胰腺外科[M].长沙:湖南科学技术出版社.1997.608-609[3] 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胆管癌是指原发于胆管系统的癌,包括肝内胆管、肝门部胆管和肝外胆管癌。发生于胆管不同部位的癌,可能具有不同的生物学行为和临床特性,涉及不同的诊断方法、治疗措施、病程与预后。因而,应分别对待发生在胆管系统不同平面的癌。胆管癌的外科治疗结果尚难令人满意,这是公认的事实。其真正的发病率不详,西方国家中约为2/10万人口,大量尸解中胆管癌占0.1%~0.46%,为全部癌肿的3%。既往认为肝门胆管癌为一绝症,肝门区手术是禁区,这种消极悲观的观念应予破除,把姑息治疗视为理想的传统治疗应予抛弃。对任何患者决定姑息治疗之前,都应该考虑给以试图切除的努力。目前,切除率已提高到80~90%,切除可以降低并发症的发生率和死亡率,提高生存期及生活质量,这些成绩已被大量经验证实。1 围手术期及并发症的处理主要是针对胆道恶性梗阻所造成的低凝血酶原状态、高内毒素血症、高胆红素血症、营养不良和感染等病理生理改变,改善纠正这些变化,达到减少死亡率和并发症的结果。肝肾衰竭、上消化道出血是肝门部胆管癌的主要并发症也是术后早期死亡的原因之一。(1)一般30%~60%病人术前可能存在有营养不良,术后易发生切口愈合差、感染、胃肠道功能恢复缓慢等状况;可经肠道静脉途径给予高营养以提高机体营养状态。(2)给Vitk或新鲜血浆等纠正低凝血酶原状态。(3)口服乳果糖或去氧胆酸钠减少内毒素血症。(4)高胆红素血症行PTCD或EPT,减黄治疗后机体处于应激状态,分解代谢明显增高。因此减黄术后早期处理包括呼吸、循环支持,以降低应激反应的程度。(5)术前、术中应用右旋糖酐及甘露醇可有效预防和减少术后诱发肾衰的因素,避免缺氧、失血、休克,注意基本尿量的维持。(6)因肠道内胆盐的缺乏及全身营养下降,导致肠黏膜萎缩,肠道屏障作用减弱,易致细菌及内毒素易位。内毒素血症使微血管栓塞,黏膜糜烂;应注意肠功能的维护,保证组织灌注。术后应用抗酸剂,辅以胃黏膜抗酸治疗。术后保持胃的空虚,用Rinitidine、碳酸氢钠葡萄糖液间断灌胃、预防应急性溃疡出血。一旦发生上消化道出血应停止化疗,应用凝血酶原复合物、纤维蛋白原等止血药物,必要时用三腔管压迫止血。(7)术前1~2d以及术中应用广谱抗生素预防感染,不仅可有效地减少术后切口及全身感染的发生,对预防术后肝性脑病也具有潜在的价值。肝门胆管癌的围手术期处理是一项系统工程,对于减少术后并发症及降低病死率,以及延长生存时间都是十分重要的,其中也有许多问题还在探索之中。(8)为达到联合多段肝、门静脉切除增加根治性、减少术后复发的目的,又要防止术后肝衰竭,日本学者提出了先行胆管引流减黄治疗至Tbil(血清总胆红素值)<34.2μmol∕L始行手术,以消除梗阻性黄疸对病人的损害。[21990年Makuuchi提出半肝门静脉栓塞提高胆管癌梗阻性黄疸时肝切除的安全性的观点。一侧门静脉血流流经对侧的血量增加,使肝脏发生增大-萎缩现象,当无肝硬化病变时(如在肝门部胆管癌),对侧肝脏体积迅速增大、功能储备增作者单位:黑龙江省鸡东县人民医院普外科,黑龙江鸡西 158200Email:chlwxf@sohu.com有利于增加实行广泛肝切除术的手术安全性,栓塞受侵犯、需切除侧肝门静脉约2~3周,使保留侧肝增生性肥大,以提高多肝段联合切除肝储备;当肝切除量大于肝实质总量的60%时,便须行术前一侧门静脉栓塞术,胆管引流只引流需要保留的一侧肝脏。2 外科手术治疗肝门部胆管癌的手术切除:肝门部胆管癌的病人,一经确诊,若病人一般情况较好,无手术禁忌症,经过短时间术前准备(1周左右),便可进行手术。经验表明,肝门部胆管癌根治切除可提供最长的生存期和最好的生活质量,姑息切除较单纯内外引流者生存期亦明显延长。因此,外科医生必须努力提高切除率以改善疗效。迄今,影像学诊断尚不能准确判断肿瘤是不可切除的,血管造影显示异常并不一定意味着癌肿的长入,不能排除切除的可能。实际上多数肝门部胆管癌都可通过努力而解除,不要轻易地判断其为不可切除。世界各地切除的病例日益增多,一般切除率在30%-50%之间,最高切除率达96.5%(Ogura)。虽然肝门部胆管癌的治疗规约尚未明确建立,但治疗的基本目的是明确的,即:①尽可能地切除癌肿,所有的肝门部胆管癌患者均应予列为根治性切除的对象;②重建胆肠内引流通道。外科治疗上通常有四种选择:即局部切除或扩大切除,采用经肿瘤引流或不经肿瘤引流的旁路姑息引流,在以上四种选择中,只有切除才能给病人带来治愈的希望。尽管手术切除率不高,仍应争取根治性肝切除,提高长期生存率。根治性手术方式包括左半肝切除、左/右半肝扩大切除、肝叶楔型切除、肝段切除等。姑息性手术,包括右肝管-胆囊间质-十二指肠吻合、右肝管-胆囊-空肠吻合、T管引流、左肝管-空肠Roux-T吻合等等,可通过这些方式行肝胆管内引流,减轻黄疸与胆管炎,解除胆管梗阻,延长生存期,1年与5年存活率可达20%与1.5%。采用半肝或超半肝切除,可以增加手术彻底性,防止术后复发,此外因本病常经淋巴想外扩散,术中要仔细清扫十二指肠韧带内的纤维结缔组织和淋巴结。只有积极地外科切除才有长期存活的希望。根治性或治愈性切除(radical or curatic resection):肝侧断面,十二指肠侧断面和横向断面,三个断面5mm内镜下无癌,并且完全廓清转移淋巴结,无远隔转移,简称治愈性切除(curatic resection)。(2)相对非治愈性切除(relative noncurative resection):完全切除肿瘤及局部淋巴结,断面肉眼无癌,镜下5mm内有残余癌细胞,简称姑息性切除(palliative resection)。(3)绝对非治愈性手术(absolute noncurative operation):肿瘤仍遗留于原位未加处理,经肿瘤或旁肿瘤将梗阻上胆汁引流至体外或肠道的一些手术,如PTBD、ERBD、U-tube等手术。简称姑息引流术(palliative drainage)。有五种术式可供选择、经肿瘤导管引流术、旁肿瘤胆管-胆肠吻合术、局部切除术、肿瘤联合肝切除术、肝移植术。最后对病变广泛病情严重的病人,支持是最合理的治疗。目前,肝门部胆管癌的手术切除方法已基本定型,包括肝外胆道切除、肝十二指肠韧带上血管“骨骼化”及广泛切除肝十二指肠韧带的纤维脂肪、神经、淋巴组织,需要时切除一侧肝叶(包括尾状叶),重建胆管空肠吻合,胆肠吻合口肝动脉瘘,出血凶猛,是由于吻合时将血管壁卷入导致迟发性坏死(发生在2周后)所致,故胆肠吻合应做到周密、细致、准确。粘膜对粘膜一层全周经(360O)的吻合,避免将血管卷入。[5]门静脉若受侵犯,可行部分切除和修复,但门静脉切除并不提高治疗效果。扩大肝切除范围似乎是当前提高肝门部胆管癌治疗效果的必然趋向,因此手术前的降低血清胆红素水平、扩大的右(左)半肝切除术、右门静脉栓塞、肝-胆-胰十二指肠切除术、门静脉切除重建等措施已成为常用的技术。影响扩大肝切除范围的“瓶颈”是余肝的肝功能储备和增生代偿。但Madariaga提出肝门部胆管癌切除,由扩大手术范围所能得到的好处却被增加手术的并发症和病死率所抵消,这样不仅使人怀疑扩大手术是否有实际意义。我们虽然想达到根治性切除,可是难于达到,事实上只不过是一故息性切除手术。另外虽然是姑息性切除,以其远期效果优于介入性治疗或内引流术,仍然是值得采用的。肝门部胆管癌的治愈性切除要求达到肿瘤的纵轴和横轴前沿5mm以外的正常组织,在这高度密集的肝门区的狭小空间内,真是谈何容易!关于联合肝动脉切除:周宁新17例联合肝动脉切除,其中7例为肝固有动脉,切除后均未行血管重建血清胆红素最高达400μmol/L,术后无一例发生肝功能衰竭或死亡,认为联合肝固有动脉切除,有利于胆管癌根治性切除,简化了手术操作,不行血管重建不会增加手术并发症的发生率或死亡率。曾永毅认为应尽量重建肝动脉血供,以减少术后并发症。甚至对于远端动脉完全闭塞,无法直接行肝动脉重建时应采取门静脉动脉化。田雨霖认为术中确认肝动脉已完全闭塞,在这种情况下肿瘤堵塞血管的过程中已逐渐形成侧支循环,切除肝固有动脉及左右肝动脉,不行血管重建是安全的。如术中证明肝固有动脉是通畅,即使门静脉供血完好的情况下,只要条件允许应行肝动脉血管重建。[3]门静脉的切除重建时应注意:阻断门静脉时间不宜过长,应力争在15min左右完成;吻合口不应有张力,如不能直接吻合应在切断门静脉前切取大隐静脉或髂外静脉留用,一般而言,切除门静脉长度>3cm则可能需要行血管移植。一般认为尾叶切除可以提高根治切除率,日本不少作者推荐胆管癌切除常规切除S1;但也有报告指出,仅对涉及左肝管或尾叶胆管的中央型肝门部胆管癌附加尾叶切除,而对于主要累及右肝管而无肝门侵犯者,不行尾叶切除。[2]彭淑牖教授提出的“绕肝提拉法”用于肝门部胆管癌联合尾状叶根治性切除。技术要点是经过尾状叶、肝后下腔静脉以及肝短静脉之间的疏松间隙,在尾状叶静脉和右肝后下静脉之间建立隧道,并从中穿过阻断带,于肝门分叉上方穿出而不压迫肝蒂。术中肝脏切开后断面在阻断带的压迫下自动止血,同时将尚未切开的肝脏组织向侧上牵拉,与下腔静脉间产生间隙,便于处理,从而有效保护了下腔静脉、肝短静脉、肝右静脉及肝左中静脉共干,使尾状叶切除风险大为降低。一些日本作者尚强调同时行区域性淋巴结清扫。肝门部胆管癌淋巴结转移,胆总管旁淋巴结是淋巴结转移途径中最关键的一站淋巴结,从该淋巴结转移至门静脉旁、肝总动脉旁和胰周围淋巴结、再转移至腹主动脉旁淋巴结是主要的淋巴转移途径。根据美国癌症联合会(AJCC)的《胆管癌分期标准(第6版),区域淋巴结包括胆囊管、胆总管旁、肝门部、门静脉旁、十二指肠旁、胰腺旁、腹腔干和肠系膜上淋巴结。美国Mayo医院2005年报道肝移植治疗肝门部胆管癌38例,其中1、3和5年存活率分别为92%、82%和82%,结果令人鼓舞。因此肝门部胆管癌不在是肝移植术的禁忌证,但应严格掌握手术适应证。并3 对肿瘤可切除性的判断肝门部胆管癌可切除性的评估依赖于术前影像学发现及术中探察情况,术前胆道影像学发现(尤其是PTC、MRCP)及血管影像学结果(选择性肝动脉造影、门静脉造影、下腔静脉造影等)对可切除性判断具有重要价值,尤其是肝动脉造影判断准确率高。但影像学资料对淋巴结转移和尾状叶受侵犯情况显示不充分,对肿瘤侵犯门静脉或压迫门静脉亦难以区分,而且影像学所显示的狭窄长度也不能作为判断可切除性的依据,狭窄段长者不一定侵犯血管,而狭窄短者有可能广泛侵犯血管,因此,单凭影像学资料不能完全确定肝门部胆管癌能否切除,必须强调专业医生进行剖腹探查的必要性。肝门部胆管癌为力争达到切除及手术分离判断切除或姑息减黄的目的,原则上一律手术探查。开腹后应首先注意有无腹水及腹腔种植,盆腔、肝脏有无转移。肝蒂外淋巴结有无转移,包括肝总动脉干、腹腔动脉、腹主动脉及肠系膜上动脉周围淋巴结有无转移。详细探查病变部位、肿瘤大小、活动性及浸润范围。初步判断病变切除的可能性。经一般性探查,对于病变范围不清楚者,术中胆道造影对病变范围了解,术中B超了解肿瘤范围,特别观察是否压迫或浸润门静脉,对术者下决心作切除术大有帮助。如无禁忌,应进一步探查胆管病变范围及浸润情况。首先在十二指肠上方切开肝十二指肠韧带,游离胆总管,于十二指肠球部后方切断胆管,向上牵引近端,充分游离肝外胆道,判断病变是否浸润门静脉及肝动脉,初步判断切除的可能性。在肿瘤后方解剖时应特别仔细,若门静脉主干已有受累,范围小者可切除受累血管壁,修补或对端吻合,范围大者尤其为双侧者一般放弃手术。对侵及门静脉左支者,将肿块从门静脉右支分出后,即可于肿快上方1cm处切断右肝管,再于门静脉分叉部切断门静脉左支,并行扩大左半肝切除术。对侵及门静脉右支,然后行扩大右半肝切除。右肝动脉常受侵犯,可一并切除。如果发现病变浸润双侧肝动脉或门静脉时,可终止进一步探查,行胆道引流术。为了解病变向肝内胆管浸润的范围。此过程的重要环节是肝门横裂或肝管分叉部的探查。先解剖肝门板与肝实质分开,沿Glisson鞘向肝实质内钝性分离,可将横裂内肝胆管的一、二级分支部分显露,直至肿瘤上缘的扩张胆管。用手指深入肝门内探查可触及肝门部胆管癌的上缘、肿瘤的形态特征、浸润左右肝胆管的深度等。如果发现肿瘤侵犯至双侧二级胆管根部;门静脉主干近端至其分支被包围或闭塞;肝叶萎缩、对侧门静脉主干被包围或闭塞;远处器官转移或腹膜转移,应视为不能切除。另一种不能切除原因是病人不能耐受大手术或严重肝硬化。4 非手术疗法不能切除的肝门部胆管癌外科治疗的目的是有效解除胆道梗阻,减轻肝功能损害,提高生存质量,延长生存时间。姑息治疗方法的种类:包括使用手术或介入方法进行的胆道引流、化疗及放疗、生物治疗、中医中药治疗、光动力治疗等。(1)胆道引流:是找出扩张的胆管后施行内外引流其优点是操作简单,能在一定程度上引流胆汁,起到减压减黄的作用。缺点是:胆汁引流丢失量大,易发生水、电解质紊乱,营养状况每况愈下,达不到提高生活质量和延长病人生存期的效果。旁路内引流胆肠吻合术不丢失胆汁,符合人体的生理需求,对全身状况好,无肝内转移者争取行内引流术。(1)经左肝第Ⅲ段肝胆管引流术:切断肝圆韧带,在肝圆韧带基底部或左边1cm处切开肝表面,找到第Ⅲ肝胆管与空肠吻合。(2)经右肝第Ⅴ肝胆管引流术:切除胆囊,在胆囊床穿刺找到浅而扩张的第Ⅴ肝胆管与空肠吻合。(3)经右肝第Ⅵ段肝胆管引流术:切除右侧第Ⅵ肝段外下极部分,显露肝断面第Ⅵ肝胆管空肠吻合。(4)肝内胆管与胃窦桥式引流术:经肝圆韧带入路找到左肝管,向肝门方向插入直径约为2~3mm剪有侧孔的硅胶管,硅胶管的另一端至于胃窦内,再经幽门放入十二指肠内。PTCD的外引流的连接袋给病人生活带来诸多不便,而容易脱落或阻塞。内镜下支撑管置入胆道引流术:具有创伤小、并发症少、疗效确切等优点,塑料内支撑管的有效期平均时间为4个月左右,但塑料内支撑管阻塞的病人均可更换。(2)化学疗法:多与放射疗法同时应用,目前尚无满意疗效的报告,迄今仍缺少系统的研究和行之有效的化疗方案。常用药物有5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、丝裂霉素、铂剂等。由于癌细胞缺少血供总体来说对放化疗不敏感。可通过T管引流注入5-Fu、MMC,并配合中药华蟾素静脉滴注,治疗有效率达36.8%。[1化疗前后予以极化液、支链氨基酸、维生素C、思美泰、甘利欣、白蛋白等静滴保护肝功能。如有条件辅以高压氧治疗可明显减少化疗对肝功能的损害。合理运用胰岛素,可促进ATP产生,增加肝细胞蛋白质和糖原合成,促进肝细胞的再生,有助于改善肝功能不全。](3)放射治疗:其主要方法有传统的外照射疗法、术中照射疗法、内照射疗法和放射免疫疗法;外照射疗法用3或4个照射野在体外以每天1.8~2.0Gy.进行照射,总量达45.0~60Gy。50%的病人获得明显效果,包括疼痛缓解、黄疸减退和肿瘤缩小等,尤其对肿瘤切除后胆管残端有癌细胞残留者更为明显。管腔内近距离放射治疗(Intraluminal Brachy therapy,ILBT):是在内镜下或经皮进行操作,用装有放射源192I的胆道内支撑管通过T管、U管或ERCP、PTC送入胆管道并通过狭窄部位,射源近端的肿瘤可以高剂量照射。管腔内近距离放射治疗可防止肿瘤侵犯肝内胆管分支而延长黄疸的缓解时间。目前有关管腔内近距离放射治疗的研究结果不统一,有的研究表明其可延长不能手术胆管癌患者的生存期,而另一些研究却有表明该治疗手段对于胆管癌患者没有明显的益处且增加胆管炎等并发症。因此有关ILBT是否对胆管癌患者有明显疗效仍需进一步研究。[7]内照射通常是将PTCD、ERCP、或T管、U型管将锝或钴放射性核素置入胆道支架管中,可明显延长生存期,且大大减少放射治疗的并发症。(4)生物治疗:1.抑癌基因治疗及其联合化疗:研究表明,胆管癌中存在P53、P16基因突变。因此,用P53、P16.抑癌基因转染胆管癌细胞可能是抑制肿瘤的有效方法。黄志强等构建裸鼠人胆管癌QBC939细胞动物模型,通过瘤体内注射重组体腺病毒Ad-P16和腹腔注射顺铂,观察Ad-P16与顺铂在体内对胆管癌的抑制效应。结果表明,P16基因治疗在体内对瘤体有抑制效应。并且显示,顺铂合用Ad-P16比单用Ad-P16、顺铂具有更加明显的抑制效应。抑癌基因治疗联合化疗,不但可以提高单纯应用抑癌基因治疗的效应,还能明显减少化疗药物的用量,从而增加对化疗药物的敏感性。因此,抑癌基因治疗联合化疗可能是胆管癌基因治疗中更为有效的方法,但这还需要进一步探索。2。药物基因治疗及其联合放疗的实验研究:目前,应用较多的基因有TK(胸腺嘧啶脱氧核苷酸)基因和CD(胞嘧啶脱氨酶)基因。CD能催化5-氟胞嘧啶(5-FC)转化5-氟尿嘧啶(5-FU)。5-FU具有高度的细胞毒作用,能抑制RNA和DNA合成而致细胞死亡。Pederson等用腺病毒载体携带CD基因转导人胆管癌细胞系SK-chA-1,并予以不同浓度的5-FC治疗。结果表明,对胆管癌治疗有效。在实验中还发现,CD/5-FC基因治疗联合放疗时,癌细胞的死亡率明显提高。这充分表明二者联合的高效性。药物基因治疗是通过干扰肿瘤细胞遗传物质的合成而杀伤肿瘤细胞,并能增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。而放疗可以使细胞的遗传物质突变。因此,若在药物基因的靶向性转导、放疗的剂量及时间选择上进一步完善,则二者的联合应用会给胆管癌的基因治疗带来更大的希望。3。抗肿瘤血管生成基因治疗:研究表明,血管生成是肿瘤生长的关键。血管衍生的血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成的重要诱发物,是目前发现诱导肿瘤血管生成作用最强和最特异的生长因子。抑制肿瘤血管新生可阻止肿瘤的生长和转移。目前,抗肿瘤血管生成基因治疗主要是抑制血管生成的信号传递和抑制血管生成的基因表达。国内陈汝福等用4种不同修饰的反义VEGF寡核苷酸(ODN)分别加入QBC939人胆管癌细胞系。结果表明,反义VEGF ODN明显抑制胆管癌VEGF基因及蛋白的表达。因此,反义VEGF ODN有望成为胆管癌基因治疗的较理想药物之一。[4](5)中医中药的治疗:胆道肿瘤的治疗一定要抓住肝胆淤滞的病机,注意气滞血淤,湿热蕴阻,肝病及脾及脾胃,或土壅木滞之兼并,治疗时应着重于疏肝利胆,清热通腑,并根据淤滞湿或热的偏重及火毒等不同情况,以大柴胡汤为处方,随证加减用药。久病耗伤气血,气血化生无缘,导致气血亏虚者,则以八珍汤和逍遥散加减为主方治疗。[6](6)光动力治疗:德国学者Raab于1887年发现光敏反应,于20世纪美国应用到临床。近年来随着激光和光敏技术的不断进步,光动力治疗(Photoymatic Therapy,PDT)迅速发展,并成为治疗体表和腔内肿瘤等安全有效的方法。光动力治疗是先用MRCP确定肿瘤分散及扩散的程度,ERCP确定胆管通畅程度和定位肿瘤边缘(内镜超声)需作多次肿瘤活检。再在患者的机体内注射无毒的、选择性聚集在肿瘤组织中的光敏剂(血卟啉或其衍生物),然后在ERCP下应用激光激活光敏剂并产生细胞毒性作用的氧自由基,氧自由基导致胆管癌细胞局部缺血、诱导肿瘤细胞调亡等导致细胞死亡。光动力治疗的杀伤深度达4~4.5cm,因此不适合根治深达7~9cm的肿瘤。Ortner ME等进行了一项有关光动力治疗的前瞻性研究发现,胆管支架置入联合光动力治疗与单纯支架置入相比,中位数生存率明显增加,胆汁淤积明显好转及生活质量也明显提高。Berr等认为,光动力治疗能有效阻抑肝门部胆管闭塞,提高患者生存率。但目前临床上应用PDT这种治疗方法仍不多,随着该治疗方法的进一步研究,相信会越来越多的应用在临床,与内镜下支架置入引流一并成为外科不能切除的胆管癌患者之重要治疗方法。参 考 文 献[1] 李园,肝内胆管细胞癌的诊断与治疗进展[J].临床肿瘤学杂志, 2004,9(6):666-668.[2] 黄志强.肝门部胆管癌外科治疗的现状与我见[J]. 中国实用外科杂志,2007,27(5):341-346.[3] 田雨霖.肝门部胆管癌国内外科治疗40年回顾[J].中国实用外科杂志,2007,27(5):347-350.[4] 温浩,朱功兵,王喜艳.肝胆胰恶性肿瘤的生物治疗[J].腹部外科.2005,18(2):69-71.[5] 叶维法.肝胆肿瘤学[M]. 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