肿瘤科

乳腺癌一．分 期癌症的治疗和预后和癌症在哪一期密切相关。癌症的分期基于原发肿瘤的大小（用T来代表），是否有淋巴结转移（用N来代表）和远处转移（用M来代表）。通常癌症分为四期（I, II, III, IV），I期为早期癌，IV期为晚期扩散癌。原发肿瘤（T）Tis：原位癌；T1： 肿瘤小于2厘米；T1mic：肿瘤微侵润不超过0.1厘米；T1a： 肿瘤大小在0.1和0.5厘米之间；T1b： 肿瘤大小在0.5和1厘米之间；T1c： 肿瘤大小在1和2厘米之间；T2：肿瘤大小在2和5厘米之间；T3：肿瘤大于5厘米；T4：不论肿瘤大小，如肿瘤有以下侵润；T4a： 肿瘤侵犯到胸壁；T4b： 乳腺皮肤水肿，溃疡或有卫星结节（皮肤小凹，乳头内陷，以及其他皮肤改变都不算）；T4c： 两者都有；T4d： 炎症性乳腺癌。局部淋巴结（N）Nx：局部淋巴结转移未知；N0：无局部淋巴结转移；N1：1～3个腋窝淋巴结转移；N2：4～9个腋窝淋巴结转移；N3：10个以上腋窝淋巴结转移，或有锁骨下淋巴结转移，或有锁骨上淋巴结转移。远处转移（M）M0：无远处转移；M1：有远处转移。最终分期I期： T1N0M0；IIA期： T2N0M0，T1N1M0；IIB期： T3N0M0，T2N1M0；IIIA期： T1N2M0，T2N2M0，T3N1M0，T3N2M0；IIIB期： T4任何NM0；IIIC期：任何TN3M0；IV期：任何T任何NM1。二．预 后 因 素乳腺癌的治疗和预后，除了和肿瘤的分期有关外，还和以下的几个因素密切相关。1． 雌激素受体。该受体阳性的乳腺癌可以用激素治疗，其预后较好。2． 孕激素受体。该受体阳性的乳腺癌也可以用激素治疗，其预后也较好。3． Her2过于表达。Her2过于表达的乳腺癌恶性程度较高。然而，现在有一种非常有效的药，专门用来治疗Her2过于表达的乳腺癌。4． 组织分级。一级乳腺癌恶性程度最低，二级乳腺癌恶性程度较高，三级乳腺癌恶性程度最高。5． Oncotype DX （1）。通过基因分析，把雌激素受体阳性，无腋窝淋巴结转移的乳腺癌分为低危，中危和高危三种。低危，甚至中危的乳腺癌不需做化疗，而高危乳腺癌应做化疗。三．治 疗乳腺癌的治疗十分复杂，最终治疗方案不仅取决于乳腺癌的分期和预后因素，还应考虑病人的自我意愿。（一）无远处转移性乳腺癌（I，IIA，IIB，IIIA，IIIB，IIIC期）1. 手术手术分为两种：肿瘤包块切除和乳房全切。前者的优点在于保留乳房，但术后须作放疗。如病人不想作放疗，或乳腺癌包块太大而难以保留乳房，可作乳房全切。就疗效而言，肿瘤包块切除再加放疗和乳房全切是一样的。2. 化疗并非所有乳腺癌病人在手术后都需做化疗。一般而言，如乳腺癌小于1厘米，并无腋窝淋巴结转移，通常不需做化疗。但如乳腺癌超过1厘米，尤其是超过2厘米，组织分级二级或三级，雌激素和孕激素受体皆为阴性，有Her2过于表达，病人为年轻女性，应考虑做化疗。很多肿瘤科医生利用网站 www.adjuvantonline.com来预测乳腺癌复发的可能性及手术后进一步治疗的益处。如有条件，Oncotype DX的结果也会帮助决定病人是否需要做化疗。除非有特殊禁忌症，所有有腋窝淋巴结转移的病人都应作化疗。（1） 如无腋窝淋巴结转移，最常用的化疗方案为多柔比星（Adriamycin，Doxorubicin）加环磷酰胺（Cyclophosphamide， Cytoxan，CTX），又简称AC。因多柔比星对少数病人有可能造成心脏损害，有心脏功能不全的病人应用其他化疗方案。具体的治疗方案为（2～5）：AC（化疗方案简称）多柔比星（Adriamycin，Doxorubicin）60 mg/m2，静滴，第1天；环磷酰胺（Cyclophosphamide，Cytoxan，CTX）600 mg/m2，静滴，第1天；21天后重复治疗，共4个疗程。TC（化疗方案简称）多西他赛（Docetaxel，Taxotere）75 mg/m2，静滴，第1天；环磷酰胺（Cyclophosphamide，Cytoxan，CTX）600 mg/m2，静滴，第1天；21天后重复治疗，共4个疗程。口服CMF（化疗方案简称）环磷酰胺（Cyclophosphamide，Cytoxan，CTX）100 mg/m2/天，口服，第1～14天；甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）40 mg/m2，静滴，第1，8天；氟尿嘧啶（5-FU）600 mg/m2，静滴，第1，8天；28天后重复治疗，共6个疗程。静滴CMF（化疗方案简称）环磷酰胺（Cyclophosphamide，Cytoxan，CTX）600 mg/m2，静滴，第1天；甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）40 mg/m2，静滴，第1天；氟尿嘧啶（5-FU）600 mg/m2，静滴，第1天；21天后重复治疗，共6个疗程。（2） 如有腋窝淋巴结转移，最常用的化疗方案有以下几种（6～9）:AC→T（化疗方案简称）多柔比星（Adriamycin，Doxorubicin）60 mg/m2，静滴，第1天；环磷酰胺（Cyclophosphamide，Cytoxan，CTX）600 mg/m2，静滴，第1天；21天后重复治疗，共4个疗程；然后再用紫杉醇（Paclitaxel ）175 mg/m2，静滴，21天后重复治疗，共4个疗程。高密度AC→T （化疗方案简称）多柔比星（Adriamycin，Doxorubicin）60 mg/m2，静滴，第1天；环磷酰胺（Cyclophosphamide，Cytoxan，CTX）600 mg/m2，静滴，第1天；14天后重复治疗，共4个疗程；然后再用紫杉醇（Paclitaxel ）175 mg/m2，静滴，14天后重复治疗，共4个疗程；化疗期间须用粒细胞集落刺激因子（G-CSF，Neupogen）。TAC （化疗方案简称）多西他赛（Docetaxel，Taxotere）75 mg/m2，静滴，第1天；多柔比星（Adriamycin，Doxorubicin）50 mg/m2，静滴，第1天；环磷酰胺（Cyclophosphamide，Cytoxan，CTX）500 mg/m2，静滴，第1天；21天后重复治疗，共6个疗程；化疗期间须用粒细胞集落刺激因子（G-CSF，Neupogen）。3. 靶向治疗有些乳腺癌过于表达Her2，此类乳腺癌可用靶向治疗药赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）单克隆抗体。在2005年5月的美国临床肿瘤学会年会上，临床研究表明赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）可以大幅度降低过于表达Her2的乳腺癌的复发。因赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）对少数病人有可能造成心脏损害，有心脏功能不全的病人不应用此药，同时病人在用此药时应定期作心脏功能检查。赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）的具体用药方案有以下两种（10～12）：AC→TH（化疗方案简称）多柔比星（Adriamycin，Doxorubicin）60 mg/m2，静滴，第1天；环磷酰胺（Cyclophosphamide，Cytoxan，CTX）600 mg/m2，静滴，第1天；21天后重复治疗，共4个疗程；然后再用紫杉醇（Paclitaxel ）175 mg/m2，静滴，21天后重复治疗，共4个疗程；赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）和紫杉醇（Paclitaxel ）同时开始，首次剂量为每公斤体重4毫克（4 mg/kg），以后2 mg/kg，静滴，7天后重复治疗，共1年。TCH（化疗方案简称）卡铂（Carboplatin）AUC 6，静滴，第1天，21天后重复治疗，共6个疗程；多西他赛（Docetaxel，Taxotere）75 mg/m2，静滴，第1天，21天后重复治疗，共6个疗程；赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）和化疗同时开始，首次剂量为每公斤体重4 毫克（4 mg/kg），以后2 mg/kg，静滴，在化疗期间每7天重复治疗，化疗结束后，改为 6 mg/kg，静滴，21天后重复治疗，总共治疗时间为1年。赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）也可等化疗全部结束后再开始，首次剂量为每公斤体重8毫克（8 mg/kg），以后 6 mg/kg，静滴，21天后重复治疗，共1年。4. 激素治疗对于表达雌激素受体和/或孕激素受体的乳腺癌，激素治疗是极为有效的方法。（1）绝经前女性他莫西芬（Tamoxifen）20 mg，口服，1天1次，共5年。（2） 绝经后女性以下三种药在绝经后女性比他莫西芬（Tamoxifen）更为有效 (13～15)，可用其中任 何一种。 如病人先用的他莫西芬，5年他莫西芬后可考虑再用5年的以下三种药的一种。阿那曲唑（Anastrozole，瑞宁德Arimidex）1 mg，口服，1天1次，共5年。来曲唑（Letrozole，弗隆Femara）2.5 mg，口服，1天1次，共5年。依西美坦（Exemestane，Aromasin）25 mg，口服，1天1次，共5年。5. 放疗（1） 乳房放疗做了肿瘤包块切除的女性应接受乳房放疗。最新研究表明70岁以上女性如患有小于2厘米，且雌激素受体为阳性的乳腺癌，也许不需作乳房放疗（16）。（2） 胸壁放疗做了乳房全切的女性如有以下任何一种情况应接受胸壁放疗（17）：有4个或以上腋窝淋巴结转移，T3或T4乳腺癌，手术切口边缘有癌细胞。（二）有远处转移性乳腺癌（IV期）远处转移性乳腺癌的主要治疗手段为激素治疗和化疗。一般的治疗原则为先用激素治疗，等激素治疗失效后再用化疗，但如病人有广泛内脏转移而需要快速控制病情，也可先用化疗。1. 激素治疗（1） 绝经前女性：可选用以下任何一种方案（18～19）。他莫西芬（Tamoxifen）20 mg，口服，1天1次。他莫西芬（Tamoxifen）20 mg，口服，1天1次，加上卵巢切除。他莫西芬（Tamoxifen）20 mg，口服，1天1次，加上戈舍瑞林（Goserelin，诺雷德 Zoladex）3.6 mg，皮下注射，每4周1次。阿那曲唑（Anastrozole，瑞宁德Arimidex）1 mg，口服，1天1次，加上卵巢切除。阿那曲唑（Anastrozole，瑞宁德Arimidex）1 mg，口服，1天1次，加上戈舍瑞林（Goserelin，诺雷德 Zoladex）3.6 mg，皮下注射，每4周1次。来曲唑（Letrozole，弗隆Femara）2.5 mg，口服，1天1次，加上卵巢切除。来曲唑（Letrozole，弗隆Femara）2.5 mg，口服，1天1次，加上戈舍瑞林（Goserelin，诺雷德 Zoladex）3.6 mg，皮下注射，每4周1次。依西美坦（Exemestane，Aromasin）25 mg，口服，1天1次，加上卵巢切除。依西美坦（Exemestane，Aromasin）25 mg，口服，1天1次，加上戈舍瑞林（Goserelin，诺雷德 Zoladex）3.6 mg，皮下注射，每4周1次。（2） 绝经后女性：可选用以下任何一种药物。阿那曲唑（Anastrozole，瑞宁德Arimidex），来曲唑（Letrozole，弗隆Femara）， 依西美坦（Exemestane，Aromasin）的效果要优于他莫西芬（Tamoxifen）（20），但前三种药会导致骨质疏松，甚至骨折，因此有 骨质疏松的病人应慎用。他莫西芬（Tamoxifen）20 mg，口服，1天1次。阿那曲唑（Anastrozole，瑞宁德Arimidex）1 mg，口服，1天1次。来曲唑（Letrozole，弗隆Femara）2.5 mg，口服，1天1次。依西美坦（Exemestane，Aromasin）25 mg，口服，1天1次。如病人先用他莫西芬且失去效果，但无广泛内脏转移而需要立刻化疗，可改用阿那曲唑，或来曲唑，或依西美坦（21）。相反，如病人先用阿那曲唑，或来曲唑，或依西美坦且失去效果，但无广泛内脏转移而需要立刻化疗，可改用他莫西芬（22）。如以上激素治疗无效，但病人无广泛内脏转移而需要立刻化疗，可用Fulvestrant (Faslodex) 。具体用药方法为：Fulvestrant (Faslodex) 250 mg，肌肉注射，每月1次。2. 化疗化 疗的一般原则为顺序性单药化疗。也就是说，先用某一化疗药，等该药失去效果后再用另一个化疗药，但并无固定顺序，具体选用某一单药主要由病人身体状况而定。以下为常用的单药化疗药（23~30）。最新的临床研究表明，抗肿瘤血管药Bevacizumab ( Avastin ) 和化疗合用比单纯化疗效果要好（31）。多西他赛（Docetaxel，Taxotere）100 mg/m2，静滴，21天后重复治疗。多西他赛（Docetaxel，Taxotere）35～40 mg/m2，静滴，7天后重复治疗，治疗6周，休息2周。紫杉醇（Paclitaxel）175 mg/m2，静滴，21天后重复治疗。紫杉醇（Paclitaxel）80～100 mg/m2，静滴，7天后重复治疗，治疗3周，休息1周。Abraxane 260 mg/m2，静滴，21天后重复治疗。吉西他滨（Gemcitabine）725 mg/m2，静滴，7天后重复治疗，治疗3周，休息1周。长春瑞滨（Vinorelbine，Navelbine）30 mg/m2，静滴，7天后重复治疗。卡培他滨（Capecitabine，希罗达Xeloda）1000 mg/m2，口服，1天2次，治疗2周，休息1周。紫杉醇（Paclitaxel）90 mg/m2，静滴，第1，8，15天；Bevacizumab ( Avastin ) 每公斤体重10 毫克（10 mg/kg），静滴，第1，15天；28天后重复治疗。双药化疗比单药化疗更为有效，但其毒副作用也较大，双药化疗是否比顺序性单药化疗更能延长病人寿命尚无定论。以下为常用的双药化疗方案（32～33）：AC（化疗方案简称）多柔比星（Adriamycin，Doxorubicin）60 mg/m2，静滴，第1天；环磷酰胺（Cyclophosphamide，Cytoxan，CTX）600 mg/m2，静滴，第1天；21天后重复治疗。多西他赛（Docetaxel，Taxotere）75 mg/m2，静滴，第1天；卡培他滨（Capecitabine，希罗达Xeloda）1000 mg/m2，口服，1天2次，治疗2周，休息1周。21天后重复治疗。紫杉醇（Paclitaxel）175 mg/m2，静滴，第1天；吉西他滨（Gemcitabine）1000 mg/m2，静滴，第1，8天；21天后重复治疗。3. 靶向治疗对于过于表达Her2的乳腺癌，可用靶向治疗药赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）单克隆抗体。该抗体既可以单独用，也可以和化疗药一起用。具体治疗方案有以下几种(34～38):赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）首次剂量为每公斤体重4毫克（4 mg/kg），以后 2 mg/kg，静滴，7天后重复治疗。赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）首次剂量为每公斤体重4毫克（4 mg/kg），以后 2 mg/kg，静滴，7天后重复治疗；紫杉醇（Paclitaxel）175 mg/m2，静滴，第1天，21天后重复治疗。赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）首次剂量为每公斤体重4毫克（4 mg/kg），以后 2 mg/kg，静滴，7天后重复治疗；紫杉醇（Paclitaxel）90 mg/m2，静滴，7天后重复治疗。赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）首次剂量为每公斤体重4毫克（4 mg/kg），以后 2 mg/kg，静滴，7天后重复治疗；多西他赛（Docetaxel，Taxotere）100 mg/m2，静滴，第1天，21天后重复治疗。赫赛仃（Herceptin， Trastuzumab）首次剂量为每公斤体重4毫克（4 mg/kg），以后 2 mg/kg，静滴，7天后重复治疗；多西他赛（Docetaxel，Taxotere）35 mg/m2，静滴，7天后重复治疗。四．生存期癌症的治疗在不断的进步，病人的预后也在不断的改善，由于很多新的治疗尚无对长期生存期影响的具体数据，以下给出的结果是根据现有的统计资料（39～41），以供参考。网站www.adjuvantonline.com可根据早期乳腺癌病人的实际情况，准确预测病人的预后（42）。I期：五年平均生存率为95%左右，绝大多数病人都会被治愈；IIA期：五年平均生存率为90%左右，绝大多数病人都会被治愈；IIB期：五年平均生存率为80%左右，大多数病人都会被治愈；IIIA期：五年平均生存率为50～70%左右，很多病人都有可能被治愈；IIIB和IIIC期：五年平均生存率为40～50%左右，有些病人有可能被治愈；IV期：平均生存期为两年左右，极少数病人有可能被治愈。

综 述肺癌的诊治进展任义平 综 述1 肺癌的预防和检查肺癌的预防主要在于戒烟。90%以上的肺癌是由于主动吸烟或被动吸“二手”烟所致。吸烟者生活在一起从而吸二手烟的人群患肺癌的风险上升 20%~30%。吸烟者或有吸烟史的人发生肺癌的风险明显增高。肺癌疗效得不到提高的主要障碍是诊断时病期已晚[1,2]，因此应进行肺癌的普查。 对已经确诊为 NSCLC的患者，其临床分期的确定需要从采集病史（如咳嗽、呼吸困难、胸痛、体重减轻等）开始，然后进行体格检查及完善一系列必要的检查，这包括病理学检查、胸部 CT（包括上腹部和肾上腺）、全血细胞计数（CBC）、血小板计数和生化检查。PET/CT已经被NCCN推荐用于早期患者进行准确分期[3]，以避免不恰当的手术。但在我国绝大多数地区，从具体分期前的最低限度检查包括实验室、胸部X线、支纤镜、胸部CT、上腹部CT/B超，鳞癌以外的脑MR，骨SPECT。纵隔镜及PET等一系列检查的正确分期，对于绝大多数肺癌患者是极难或是不可能实现的。纵隔淋巴结的评估是进一步分期的关键步骤。纵隔镜检查被认为是评估纵隔淋巴结的金标准。对周围型 T2a和PET/CT扫描纵隔淋巴结阴性的中央型 T1ab或T2患者建议进行纵隔镜检查，因为这种情况下纵隔淋巴结受累的风险较高。但是，由于周围型 T1abN0患者淋巴结受累可能性低 [4]，有些 NCCN单位不常规对这部分病例进行纵隔镜检查（2B类）。经食管内镜超声引导下的细针穿刺（ EUS-FNA）和支气管内镜超声引导下的细针穿刺可以替代创伤性分期方法 [5]。不推荐将磁共振显像（MRI）常规用于排除无症状性脑转移和将骨扫描常规用于排除骨转移。 II期、 III期和 IV期的患者如考虑积极的综合治疗，则建议行脑 MRI以排除脑转移 [6]。2肺癌的TNM分期非小细胞肺癌TNM分期示意图（略）。 新的TNM分期修订版已开始应用于所有在2010年1月1日之后诊断的新病例[7]。修订主要体现在T分期和M分期中，N分期无变化，具体包括：①肿瘤≤7 cm为T2，＞7 cm为T3，同时将T1和T2各分为a、b两个亚组，即T1a≤2 cm，T1b>2 cm且≤3 cm，T2a>3 cm且≤5 cm，T2b>5 cm且≤7 cm；②原发肿瘤所在同一肺叶内有单个或多个卫星结节由T4降级为T3，同侧非原发肿瘤所在肺叶单个或多个结节由M降级为T4；③恶性胸水或恶性心包积液由T4升级为M1a，远处转移变更为M1b。④总体分期也相应更新，T2aN0M0和T2aN1M0分别由ⅠB、ⅡB期变更为ⅡA期，T4N0～1M0由ⅢB期降级为ⅢA期。根据新的分期系统，局部晚期为III期；晚期为IV期。3 分期治疗 3.1 I期、 IA期、 IIB期（T1~2N1）I期或部分 II期（ T1~2N1）的患者首选手术治疗，术中应对纵隔淋巴结标记分组。IA期（ T1abN0）且切缘阳性（ R1、R2）患者的治疗选择包括：1）再次手术切除（首选）；2）化放疗（2B类）；3）放疗（2B类）。T1abN0且切缘阴性（ R0）的患者接受观察。 T2abN0且切缘阴性的患者一般仅接受观察，有高危特征（低分化癌、脉管受侵、楔形切除术、肿瘤靠近切缘、肿瘤 >4 cm、脏层胸膜受累、 Nx）的患者推荐行辅助化疗；T2abN0的患者如果切缘为阳性，则应该接受再切除术加化疗或化放疗加化疗。 T1ab~2abN1或T3N0患者如果切缘阴性，推荐： 1）化疗（1类）；2）如果伴不良因素（即，纵隔淋巴清扫不彻底，包膜外侵犯，多个肺门淋巴结阳性，肿瘤距切缘过近），则应接受化放疗（3类）加化疗。如果该类患者（T1ab~2abN1或T3N0）切缘阳性可考虑给予：1）再切除加化疗；或2）化放疗加化疗。 3.2 IIB期（T3N0）、IIIA期、 IIIB期对于 IIB期（ T3N0）和 IIIA期的患者，通常考虑使用多种治疗手段（手术、放疗、化疗）进行治疗，并建议进行综合评估。对某些 IIB期（T3N0）和 IIIA期（ T3~4N1）的肿瘤患者，应根据肿瘤位置（即肺上沟、胸壁、接近气道或纵隔）选择治疗方式。对上述各部位的肿瘤，应根据其可切除性来制定治疗决策。 对于可切除的肺上沟瘤（T3侵犯胸壁等， N0~1），建议同步化放疗后手术切除和化疗。对于切缘阴性者给予化疗序贯放疗，对于切缘阳性者则予同步化放疗±化疗。接近可切除的肺上沟瘤患者需在同步化放疗后进行手术再评估。不可切除的肺上沟瘤（T4侵犯心脏等， N0~1），推荐行根治性同步化放疗。手术加术后放疗伴或不伴同步化疗治疗肺上沟瘤患者的 5年生存率约 40%[8]。新辅助同步化放疗加手术治疗肺上沟瘤的2年生存率为 50%~70%[9]。胸壁、接近气道或纵隔受侵犯的T3~4N0~1病变首选外科切除。其他治疗包括术前化疗或同步化放疗加外科手术。对于纵隔淋巴结阳性的IIIA期（T1~3N2）患者，对于可切除病变，应做纵隔淋巴结清扫或纵隔淋巴结取样。对于T1~2或T3且淋巴结阳性的患者，推荐行脑 MRI和PET/CT扫描排除远处转移。如无远处转移，专家组建议行根治性同步化放疗（1类），但诱导化疗±放疗对于 T1~3N2的患者也是一种选择 [10]。原发肿瘤同一叶内或同侧肺内存在分散的一个或多个肺结节而不伴有其他部位远处转移的患者有可能通过手术治愈，此类患者的 5年生存率约为 30%[11]。新近修订的 TNM分期标准对肺内转移的分期进行了下调[11]。手术后，切缘阳性的患者推荐行同步化放疗（如果能够耐受），切缘阴性的患者则推荐行单纯化疗。对侧肺内存在分散的一个或多个肺结节的患者，推荐的初始治疗方案包括手术、术前诱导化疗或者术前诱导化放疗。对于不伴胸腔积液的不可切除性 T4N0 ~1肿瘤，推荐行同步化放疗（1类）序贯化疗 [12,13]。对于同期存在的多个肺结节（无论在对侧肺或者患侧肺），建议如果二者均可治愈则将它们作为双原发肺肿瘤进行治疗，即使二者的组织学类型相似。 IIIB期肿瘤包括 2组： 1）有对侧纵隔淋巴结转移（ T1~3N3）者； 2）不可切除的 T4（侵犯心脏等） N2~3组。不建议对 T1~3N3病变（即对侧淋巴结转移）的患者进行手术，但对怀疑 N3者，推荐通过纵隔镜或其他检查（如锁骨上淋巴结活检、胸腔镜、细针活检、纵隔切开术、 EUS-活检术或 EBUS）获得淋巴结病理学证据[10]。另外，治疗前评估应包括肺功能检测、PET/CT扫描和脑MRI。如果这些检查结果为阴性，则根据相应的淋巴结状态选择治疗方案。如果这些检查结果为阳性，推荐同步化放疗（1类）之后再巩固化疗（2B类） [12,13]。 T4（侵犯心脏等）N2~3的IIIB期肿瘤一般不推荐手术切除。治疗前评估应包括 N3和N2淋巴结活检。如果活检结果阴性，应考虑用与 T4N0~1的IIIA期患者相同的治疗。如对侧或同侧纵隔淋巴结阳性，应接受同步化放疗（1类），但并非所有专家组成员都同意在化放疗后进行巩固化疗（2B类）[12,13]。T1~3N2（只在手术探查和纵隔淋巴结清扫时才发现）且切缘阳性的患者可予化放疗加化疗。切缘阴性的患者可予化疗（1类）加放疗。根据 E3590临床试验 [14]的结果，专家组成员在 II期且切缘阴性的患者化放疗的应用上并未能达成共识。在此试验中，II期和 IIIA期患者接受手术切除术后辅助放疗（中位生存期 39个月）或术后同步化放疗（中位生存期 38个月），两治疗组的生存率无差异。因为 5年生存率低于90%，有些 NCCN专家组成员认为使用更新的化疗药物和更高的照射剂量有可能提高生存率。例如，一项 II期试验（ RTOG 9705）（n=88）采用紫杉醇 /卡铂同步联合放疗使 II期和 IIIA期患者获得了 56.3个月的中位生存期和 61%的3年生存率 [15]。一项近期的 II期试验（ n=42）获得了相似的结果，5年生存率达到 68％（不包括腺癌患者，其5年生存率仅 28％） [16]。与IB期和 II期可切除的 NSCLC患者一样， III期NSCLC患者手术后可选用含顺铂的两药联合辅助化疗方案。对于接近可切除的肺上沟瘤（T4侵犯心脏等， N0~1），如果经初始治疗后转为可切除，则行手术治疗加化疗；如病灶仍不可切除，应予全程根治性放疗继以化疗作为辅助治疗。对于胸壁受侵犯的患者（T3~4N0~1），先给予手术切除（首选），如切缘阴性则可以单接受化疗；如术后标本切缘阳性，则可选择化放疗加化疗或再次手术切除加化疗。可切除的接近气道肿瘤或侵犯纵隔肿瘤（ T3~4N0~1）处理方式与之类似。 IIIA期纵隔淋巴结阳性（ T1~3N2）的患者如在初始治疗后无疾病进展，可接受手术加或不加化疗（ 2B类）。此外，如术前未放疗，则术后需行放疗。如疾病进展，则患者可接受下述两种治疗之一： 1）局部放疗（如尚未放疗过）加（或不加）化疗； 2）全身治疗。对侧肺存在分散的肺结节的患者，如初始治疗包括诱导化疗或诱导化放疗，则辅助治疗的选择包括手术。如切缘阴性，一般推荐予观察；另一个选择是某些患者行辅助化疗加或不加放疗（如尚未进行过）。如切缘阳性，则给予放疗（如尚未放疗过）序贯化疗。已有多项 II期试验评估了 III期NSCLC患者术前化疗或化疗联合放疗后手术的疗效 [17]。3项III期临床试验比较了术前化疗后手术与单纯手术治疗 III期NSCLC的疗效 [18]。SWOG（西南肿瘤协作组）组织的 S9900试验是最大的随机临床试验之一，它研究了早期 NSCLC行术前化疗的作用，比较了单纯手术与紫杉醇联合卡铂化疗后再手术对IB/IIA期和 IIB/IIIA期NSCLC患者（肺上沟瘤除外）的疗效。术前化疗组无进展生存期和总生存期较长 [18]。这 3项研究均显示接受术前化疗的患者具有生存优势。2项早期的 III期研究病例数较少，而SWOG的研究因为 IALT研究的阳性结果被提前终止。现需要进行大规模的随机临床试验对诱导化疗+手术与诱导化疗+放疗两种治疗策略进行比较。在7,465例肿瘤已切除的 II、III期NSCLC患者中对术后放疗的评价研究显示，术后放疗可延长 N2患者的生存期，但对 N1和N0患者无此作用。ANITA试验也发现，在接受辅助化疗的患者中，术后放疗可延长 N2患者的生存期。辅助化疗（1类）加放疗推荐用于 T1~3N2且切缘阴性的患者。3.3 IV期胸腔或心包积液是诊断 IV期M1a的一项标准。注意，在新版分期中，伴积液的 T4划归为 IV期M1a。虽然 90%~95%胸腔积液为恶性，但它也可能由阻塞性肺炎、肺不张、淋巴管或静脉阻塞或肺栓塞引起。胸腔积液如为渗出性或血性，且没有非肿瘤性病因（如阻塞性肺炎），则无论细胞学检查结果如何，均认为是恶性的。但应注意的是，在所有胸腔积液患者（不论是否为恶性）中有 95%的病例是不能手术的 [19]。恶性胸腔或心包积液者按照 M1a期予局部治疗处理，如携带式胸腔细管引流、胸膜固定术和心包开窗术。有远处转移（即 IV期）的患者治疗策略取决于转移的部位——脑、肾上腺、或肺的孤立病灶（即卫星病变），可以通过纵隔镜检查、支气管镜检查、 PET/CT扫描和脑 MRI来帮助诊断。单发性脑转移的患者可能从手术切除中受益，手术切除后的 5年生存率在 10%~20%之间[20]。术后可予全脑照射（1类）加或不加 SBRT（2B类）。另一种选择为单用立体定向放射外科或之后联合全脑照射，这种治疗方法对外科手术无法切除的脑转移和多发性脑转移患者可能有效 [21]。脑转移灶经治疗后，T1~2N0~1或T3N0患者进一步的治疗选择包括： 1）手术切除肺部病灶序贯化疗（2B类）； 2）立体定向放射外科（2B类）； 3）化疗后再手术切除肺部病灶（2B类）。对于期别较高的NSCLC患者，全身治疗是一种选择。肺癌的肾上腺转移常见。如果发现肾上腺转移而肺部病变可切除，行肾上腺转移灶切除后可使部分患者获得长期生存（3类）。4 治疗原则治疗 NSCLC的3种常用手段是手术治疗、放射治疗和化学治疗。根据疾病状态，这些手段可以单独或联合应用。手术仍是I期或II期最佳治疗，因此I期和IIA、IIB期(T2N1)，应积极考虑外科治疗；对于不宜手术的I期或II期首选根治性放疗，II期、III期的辅助放疗只推荐用于N2患者；完全切除后辅助化疗对IA无益，IB有争论，II、III期可从中获益；并提出辅助化疗不宜超过4疗程，根治术后的单纯支气管肺泡细胞癌，不推荐术后辅助化疗或放疗；局部晚期NSCLC研究主要集中在：能手术的患者，放化同步治疗后手术与放；化疗同步治疗，以及诱导化疗加手术与先化疗后放疗随机对照研究，对于不能手术的主要集中在序贯放疗后化疗与同步放、化疗研究上；全身治疗确定了以铂类为基础的二药联合方案为晚期NSCLC标准一线方案，并提出单药和不宜化疗的指标，治疗有效者疗程不应超过6疗程，无效者4疗程应停药；不推荐贝伐单抗单药治疗晚期NSCLC，也不主张同步放化疗后继续用化疗或EGFR-TKI进行巩固或维持治疗；二线及三线治疗得到肯定的单药二线化疗药有多烯紫杉醇、培美曲塞或厄罗替尼等。4.1 手术手术方式需根据病变范围和患者的心肺功能贮备进行选择。如解剖位置合适且能够做到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术；否则，只要身体条件允许，应该行肺叶切除或全肺切除术 [22]。与肿瘤消融术（射频消融、冷冻疗法、立体定向放疗）相比，手术切除（包括楔形切除术）更优 [22]。然而，对于那些肺功能严重不足的患者，进行保留肺组织的切除术（即亚肺叶切除术）如肺段切除术和楔形切除术是否对他们有效仍存在争议 [22]。 患者应行 N1和N2淋巴结切除并定位（美国胸科协会定位），最少对3个N2站的淋巴结进行取样或行完全淋巴结清扫术。注意， IASCL（国际肺癌研究协会）已于近期公布了一张新的淋巴结图谱 [23]。IIIA期（N2）患者在接受切除术时应行正规同侧纵隔淋巴结清扫术。对于接受亚肺叶切除的患者，术中应当对 N1和N2淋巴结站进行取样活检，除非因手术风险显著增加而在技术上不可行。亚肺叶切除术——肺段切除（首选）或楔形切除——适用于部分特定患者： 1）可保留肺组织很少或者因其他重要合并症而不能接受肺叶切除术； 2）周围型结节 ≤2 cm，并至少符合以下标准中的一项：组织学类型为单纯 BAC（2B类）；CT检查显示结节 ≥50%表现为毛玻璃样（ 2B类）；和 /或影像学随诊检查证实肿瘤倍增时间 ≥400天（ 2B类）。肺段切除（首选）或楔形切除应当达到肺实质切缘 1）≥2 cm，或2）≥结节的大小。4.2 放疗放疗可以用作： 1）无手术禁忌证的病灶可切除的 NSCLC患者的辅助治疗手段； 2）因医学原因不能手术或病灶不可切除的 NSCLC患者的主要局部治疗方法（即根治性放疗）；3）无法治愈的 NSCLC患者的重要姑息治疗方式。如病理示纵隔淋巴结阳性（ pN2）而切缘阴性，术后首选辅助化疗（1类）序贯放疗。对于 pN2和切缘阳性的肿瘤，如果患者的身体状况允许则推荐术后行同步化放疗。放疗应尽早开始，因为局部复发是这部分患者最常见的复发模式。可治愈的 I~III期NSCLC患者如由于医学原因不能手术，但体力状态较好和预计生存期较长，则应接受适形放疗联合或不联合化疗 [24]。以现代三维适形放疗技术结合 CT或CT/正电子发射断层成像（PET）为基础的治疗计划应当用于所有患者。治疗的结局和医疗费用都应予以考虑。对于接受根治性放疗或化放疗的患者，应采用适形放疗计划和强有力的支持治疗，以尽可能避免因可处理的急性毒性反应（3度食管炎、血液学毒性）而中断治疗或减少治疗剂量。对于存在广泛转移的 IV期患者，放疗可用于原发灶或远处转移灶的姑息治疗。如需进行肺切除，则应避免进行术前化放疗以防术后肺毒性 [25]。外科医生在既往接受过 45 Gy以上放疗剂量的区域行切除手术时，经常是非常谨慎的，因为在高剂量照射下，已经边界不清。因此，对于有可能手术的患者，放疗的剂量应慎重考虑。如果患者不符合手术要求，应该接受不间断的放疗直到达根治量。4.3 射频消融研究表明，射频消融（ RFA）可以作为拒绝手术或因为体力状态差、明显心血管风险、肺功能差和 /或合并症而不能耐受手术的淋巴结阴性患者的治疗选择。最适合进行 RFA的患者为外周孤立病灶小于 3 cm；RFA可用于既往照射过的组织以及用于姑息治疗。一项近期的研究发现，接受 RFA的33例NSCLC患者 1年和 2年的总生存率分别达到 70%（95% CI，51%~83%）和 48%（30%~65%）。I期NSCLC患者（n=13）的 2年总生存率为 75%（45%~92%）[26]。4.4 化疗近期，一项对 4,584例患者所做的荟萃分析（肺癌顺铂辅助化疗评估）发现，术后含顺铂化疗提高了 5年生存率（绝对获益 5.4%）；不同的化疗方案（长春瑞滨、依托泊苷、其他）之间疗效无差别 [27]。II期、 III期和体力状态较好的患者获益较大。 目前关于 NSCLC的主要争议在于 IIIA期患者的治疗。 3种治疗手段即手术切除、化学治疗和放射治疗都可用于 III期患者。目前争论的焦点在于应该采用哪些手段以及各手段的应用顺序如何 [28-31]。不可切除的 IIIA期或 IIIB期患者，综合治疗（化放疗）优于单纯放疗[29-31]。然而，同步化放疗似乎优于序贯化放疗。同步化放疗3或4级食管炎的发生率高于序贯化放疗。对于切缘阴性的患者，多数 NCCN机构给予化疗序贯放疗；对于切缘阳性患者则给予同步化放疗±化疗。病例的正确选择不仅影响到治疗的效果，而且影响到患者对治疗的耐受性。用于初始治疗的同步化放疗方案包括顺铂 /依托泊苷（首选）、顺铂/长春花碱（首选）、以及卡铂 /紫杉醇（2B类）（见 NSCL-D）[32,33]。其他同步化放疗方案也可以使用，如顺铂联合吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨 [34]。 SWOG（9504）II期试验在 83例不能手术切除的 IIIB期NSCLC患者中评估了同步化放疗（采用顺铂 /依托泊苷方案）序贯多西他赛巩固治疗的疗效 [35]。SWOG 9504的结果显示，中位生存期为 26个月， 5年生存率为 29%[36]。然而，来自一项 III期试验的结果显示 III期NSCLC患者接受了顺铂 /依托泊苷方案加同步化放疗之后，再接受多西他赛巩固治疗并没有改善生存率却增加了化疗毒性 [37,38]。一项随机对照研究在203例不能手术切除的 IIIA或IIIB期NSCLC患者中评估了诱导化疗后序贯放疗或序贯化放疗（采用紫杉醇）的疗效，中位生存期分别为 14.1个月和 18.7个月（P =0.091）[39]。对选择性的、仅有单发转移灶的转移性患者（ IV期），尤其是单发脑转移患者，行转移灶切除可延长生存期 [40]。除单发脑转移之外，手术切除其他部位的单发转移灶仍有争议。 PS评分较好的 IV期患者可从化疗中获益（通常采用含铂方案）。现已有多种治疗 IV期NSCLC有效的新药进入临床，这些药物包括紫杉类（紫杉醇、多西他赛）、长春瑞滨、依托泊苷、培美曲塞、喜树碱类似物（伊立替康）和吉西他滨（见 NSCL-F）。联合应用这些药物， 1年生存率为 30%~40%，优于单药治疗。方案包括卡铂 /紫杉醇、顺铂/紫杉醇、顺铂 /长春瑞滨、吉西他滨 /顺铂、顺铂 /培美曲塞和多西他赛 /顺铂 [41-44]。III期随机临床试验表明许多含铂的二联方案具有相似的客观缓解率和生存率 [45,46]。含铂的二联方案在毒性反应、使用方便性和费用上略有差异，因此临床医生可以根据患者的情况施行个体化治疗。尽管新的化疗方案不断发展，晚期不可手术的肺癌患者的预后仍然很差。其他含卡铂方案包括吉西他滨 /卡铂、多西他赛 /卡铂 [41,47,48]；吉西他滨 /多西他赛是另一种选择 [49]。注意，对于以下患者，白蛋白结合型紫杉醇可以替代紫杉醇或多西他赛： 1）尽管给以预处理，接受紫杉醇或多西他赛后仍发生过敏反应者； 2）使用标准预处理药（即，地塞米松、 H2阻滞剂、 H1阻滞剂）有禁忌者 [50,51]。4.5 维持治疗已有一些特异性的靶向治疗用于治疗晚期肺癌 [52,53]。贝伐珠单抗是一种重组单克隆抗体，它能阻断血管内皮生长因子（ VEGF）。厄洛替尼是表皮生长因子受体（ EGFR）的小分子抑制剂。西妥昔单抗是靶向 EGFR的单克隆抗体。 2006年，美国食品药物管理局（ FDA）批准贝伐珠单抗用于不能手术切除的、局部晚期、复发或转移的非鳞状细胞 NSCLC患者。基于 II~III期临床试验（ ECOG 4599）的结果 [54]，东部肿瘤协作组（ECOG）推荐贝伐珠单抗联合紫杉醇加卡铂（ PCB方案）用于治疗经选择的晚期 NSCLC（非鳞癌）患者。接受贝伐珠单抗联合化疗的患者必须满足以下标准：非鳞状细胞 NSCLC，无咯血史。任何具有导致血小板减少并造成出血危险的方案与贝伐珠单抗联合使用时都需谨慎。 FDA于2004年批准厄洛替尼用于至少一次化疗失败后的局部晚期或转移性 NSCLC的治疗。然而，对于明确有 EGFR活化突变或基因扩增的患者，也可考虑厄洛替尼或吉非替尼（ 1类）。最近，一项大型 III期随机试验（ FLEX）对顺铂 /长春瑞滨加或不加西妥昔单抗用于晚期 NSCLC（大部分患者疾病分期为 IV期）进行了评估 [55]。西妥昔单抗的加入略微延长了总生存期（ 11.3个月 vs 10.1个月， P=0.04）。对于 4~6个周期化疗之后肿瘤缓解或疾病稳定而没有发生进展的患者，可给予维持治疗。继续维持治疗是指使用至少一种在一线治疗中使用过的药物。换药维持治疗是指开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。关于继续维持治疗，生物制剂（在初始治疗中与传统化疗药物联合使用）应当持续使用至疾病进展或者出现不可耐受的毒性反应，用药方案应按照使该药物获得批准的临床试验设计方案进行。贝伐单抗（1类）可在 4~6个周期的初始治疗（即，含铂两药化疗联合贝伐单抗）之后继续使用 [54,56]。同样，西妥昔单抗（ 1类）可在 4~6个周期的初始治疗（即，顺铂 +长春瑞滨联合西妥昔单抗）之后继续使用 [55]。培美曲塞（2B类）也可用于继续维持治疗 [56]。目前尚无随机试验数据支持传统细胞毒药物能够在 4~6个周期化疗之后用于继续维持治疗。关于换药维持治疗，最近的 2项临床研究结果显示，对于一线治疗 4~6个周期之后没有出现疾病进展的患者，开始培美曲塞或者厄洛替尼维持治疗能够带来无进展生存和总生存的获益 [57,58]。非鳞状细胞癌患者在含铂两药联合方案一线化疗 4~6个周期之后可开始培美曲塞维持治疗（ 2B类）。含铂两药联合方案一线化疗 4~6个周期之后可开始厄洛替尼（ 2B类）或多西他赛（ 3类）维持治疗 [58]。5 复发、转移的治疗5.1 复发者的一线治疗复发分为局部区域复发和远处转移。外照射放疗可以使肿瘤缩小从而减轻症状。可以切除的局部复发病灶可再行手术切除或外照射放疗。对于支气管腔内阻塞的患者，特别是生命受到严重威胁的患者，减轻气道阻塞可以延长生存，改善生活质量。气道阻塞可以采用下述 3种方法治疗：近距离放疗（支气管腔内放疗）、激光治疗或支气管腔内支架置入。这些方法可以单独使用也可联合应用。另外，光动力学治疗（ PDT）相对于常规方法给肺癌患者提供了一个简便有效的姑息性解除支气管腔内阻塞的手段。纵隔淋巴结复发应予同步化放疗（如果尚未行放射治疗）。对上腔静脉（ SVC）阻塞的患者建议予外照射放疗或支架置入。严重咯血的患者有数种治疗选择，如：外照射放疗、近距离放疗、激光治疗、 PDT、手术或栓塞治疗。最后，可行手术治疗切除出血部位。如果局部区域复发治疗后无进一步播散的证据，建议予观察或全身化疗（ 2B类）。但是对于观察到有播散性转移的患者，应根据体力状态立即行全身化疗和最佳支持治疗。远处转移伴有局部症状、弥漫性脑转移或骨转移的患者应采用外照射放疗以减轻症状。此外，如有骨折的风险，需行骨科固定，有骨转移的患者应予双膦酸盐治疗。对于其他的单发转移，参见 IV期， M1b（单病灶）肿瘤的治疗指南。少数患者仅因痰细胞学检查阳性而被怀疑复发。在这种情况下，指南推荐行支气管镜、血卟啉荧光或自身荧光检查以进一步评估。如发现原位癌（ Tis），可选择的治疗包括支气管内激光消融、近距离放疗、光动力学治疗和外科手术切除。或者这些患者每 3个月复查支气管镜，如发现 T1~3肿瘤，则根据相应的临床分期制定治疗方案（ NSCL-1）。监测过程中也可能发现新的原发性肺癌，这样的患者应根据新病变的分期进行治疗。对于复发和转移患者，如果 PS为0~1，一线治疗包括以下几种选择1）化疗（ 1类）；2）贝伐珠单抗联合化疗（2B类）；3）顺铂加培美曲塞（1类）（如患者符合治疗标准）；4）西妥昔单抗联合长春瑞滨和顺铂（ 2B类）；或5）厄洛替尼或吉非替尼（1类） ※用于 EGFR突变阳性的患者。如果 PS为2，则可以接受： 1）西妥昔单抗联合长春瑞滨和顺铂（ 2B类）（如患者符合治疗标准）； 2）化疗；或 3）厄洛替尼或吉非替尼（1类） ※用于 EGFR突变阳性的患者。 符合贝伐珠单抗治疗的患者标准包括： PS 0~1，非鳞状细胞癌，无咯血史。注意：贝伐珠单抗不应单药使用，除非作为与化疗联合后的维持治疗。贝伐珠单抗应用药至疾病进展。任何具有导致血小板减少并造成出血危险的方案与贝伐珠单抗联合使用时都需谨慎。既往，存在脑转移的患者曾被排除了使用贝伐单抗治疗的机会，原因是担心脑转移会增加中枢神经系统出血的可能性，然而，近期数据提示贝伐单抗可以用于中枢神经系统转移灶已经治疗的患者 [57]。符合顺铂联合培美曲塞治疗的患者标准包括： PS 0~1，腺癌或大细胞癌（即，非鳞状细胞癌），既往未接受过化疗。专家组成员对西妥昔单抗与顺铂和长春瑞滨联合使用存在分歧（ 2B类），因为最新数据显示，治疗方案中西妥昔单抗的加入仅能略微延长患者的生存期（11.3个月 vs 10.1个月， P=0.04）[55]。注意，对于 PS评分为 2的患者，应选择性地予以足量顺铂。5.2 复发者的维持治疗应当在随访时（即，第1或第 2个周期之后）进行 CT扫描评估是否存在肿瘤进展。约 25%的患者在化疗第 1周期后出现疾病进展。缓解或稳定的患者可继续接受总疗程为 4~6周期（首选）的化疗 [58]或直至疾病进展。这些患者的另一选择是使用贝伐单抗（ 1类）、西妥昔单抗（1类）或培美曲塞（ 2B类）进行继续维持治疗。使用培美曲塞（2B类）、厄洛替尼（ 2B类）或多西他赛（ 3类）进行换药维持治疗也是可选的治疗方案。观察也是一种选择。应当注意培美曲塞不推荐用于鳞状细胞癌患者。一项近期的 III期随机研究（ n=663）在晚期 NSCLC患者中评估了最佳支持治疗联合或不联合培美曲塞维持治疗的疗效，入组患者之前接受过含铂化疗且疾病无进展。接受培美曲塞的患者肿瘤缓解率提高（P=0.001），无进展生存期延长（ 4.3个月 vs 2.6个月， P<0.0001），尤其是对于腺癌或大细胞癌（即，非鳞状细胞癌）患者。在非鳞状细胞癌患者中，初期结果显示培美曲塞使总生存期延长（ 15.5个月 vs 10.3个月， P=0.002）。5.3 复发者的二线化疗目前已有许多对肺癌有效的新药，但已报道的二线化疗的有效率一般低于 10%。在一线治疗中或一线治疗后疾病进展且 PS 0~2的患者建议予多西他赛、培美曲塞、厄洛替尼或吉非替尼 ※单药化疗作为二线治疗[60]。已证实多西他赛在延长生存期和改善患者生活质量方面优于最佳支持治疗、长春瑞滨或异环磷酰胺 [59]。同多西他赛相比，培美曲塞具有近似的中位生存结果，但其毒性相对更低 [60]。根据最近的研究数据，培美曲塞推荐用于腺癌或大细胞癌（即非鳞癌）患者 。已证实厄洛替尼优于最佳支持治疗，可显著延长生存期，延迟症状恶化 [60]。厄洛替尼被推荐用于疾病进展且 PS 0 ~2的患者的二线或三线治疗； PS为3的患者也可考虑使用厄洛替尼。肝功能受损者在使用厄洛替尼期间应密切监测肝功能。治疗前肝功能指标超出正常范围的患者，如治疗后肝功能改变明显（如，总胆红素升高 1倍和 /或转氨酶升高 2倍），则应中断或停用厄洛替尼。在一项随机、安慰剂对照、双盲的临床试验中（ NCIC CTG试验），731例患者（ IIIB期或 IV期， PS 0~3）一线或二线化疗失败后被随机（ 2:1）分组接受厄洛替尼或安慰剂治疗 [60]，中位年龄 61.4岁。厄洛替尼组的缓解率为 8.9%，安慰剂组小于 1%（P<0.001）。厄洛替尼组和安慰剂组的总生存期分别为 6.7个月和 4.7个月（风险比， 0.70；P<0.001）。厄洛替尼组和安慰剂组的无进展生存期分别为 2.2个月和 1.8个月（风险比， 0.61，根据分层类别进行校正； P<0.001）。但5%的患者因毒性反应停用厄洛替尼。这一试验证实了厄洛替尼可以延长一线或二线化疗失败患者的生存期。一项 III期随机试验（ n=829）发现口服托泊替康不劣于多西他赛 [61]。如在二线或三线化疗后疾病进展， PS 0~2的患者可考虑最佳支持治疗或参加临床试验。最佳支持治疗只应该用于 PS 3~4的患者及在治疗的任何阶段发生疾病进展的患者。6 随诊指南建议对于 I~IV期的患者，在开始的 2年里应每 4~6月进行1次常规病史回顾和体检，而后每年 1次。手术后的 2年内推荐每 4~6月进行 1次胸部螺旋增强 CT（2B类），而后推荐每年 1次胸部非增强 CT（2B类），但专家组对此推荐仍有异议 [62]。PET或脑 MRI不用于常规随访。建议患者戒烟将有助于肺癌的治疗以及提高患者的生活质量。参考文献（略）

近年，肿瘤的非手术局部治疗和药物靶向治疗新技术不断涌现，微创靶向治疗肿瘤成为一种全新的治疗战略。经皮靶向消融疗法成为研究热点之一。 靶向治疗包括分子靶向和病灶靶向，后者指在影像的导向下准确穿刺命中靶点-肿瘤。消融疗法是利用物理或化学的方法原位灭活肿瘤，凝固坏死的组织自然融解吸收，达到非手术“切除”肿瘤的效果。射频、微波、高强度聚焦超声以及氩氦刀等方法是利用冷热所产生的蛋白凝固坏死作用来破坏癌组织，属于物理消融。化学消融（chemo-ablation）是将化学药物如无水乙醇、醋酸、盐酸等蛋白凝固剂经皮直接注射到肿瘤内，破坏癌组织，属于肿瘤内注射疗法。本文将介绍肿瘤化学消融治疗的方法和技术。 一、肿瘤化学消融疗法的发展历史 人们期望注射药物直接杀灭癌细胞，局部涂抹腐蚀性药物，“去腐生肌”可以说是肿瘤局部治疗的雏形。20世纪中叶，开始向浅表肿瘤内注射抗癌药物，但疗效不佳。20世纪后期，实现了实时超声的引导下经皮穿刺进行深部脏器的治疗。1983年日本Sugiura[1]首先报导经皮乙醇注射疗法（percutaneous ethanol injection therapy, PEIT）治疗肝癌，取得了较好的疗效，得到了广泛的应用。1994年日本Ohnishi[2]报导经皮醋酸注射疗法（percutaneous acetic acid injection therapy, PAIT）治疗肝癌取得成功，提高了疗效和安全性。同期，日本Honda [3]采用经皮热盐水注射疗法（percutaneous hot saline injection therapy, PHSIT ），依靠蛋白的热凝固变性来破坏肝癌。2002年笔者[4]在实验研究的基础上，首次利用胃液中胃酸即盐酸作为内源性蛋白凝固剂消融肿瘤的原理，率先将经皮盐酸注射疗法（percutaneous hydrochloric acid injection therapy, PHAIT）用于治疗实体脏器的恶性肿瘤取得成功，并对CT下进行的引导穿刺、注射监控技术进行了改进，同时提出经皮化学消融疗法（percutaneous chemo-ablation therapy，PCAT）的新观念，即经皮穿刺、肿瘤内注射化学药物、癌细胞活性被直接消灭、自然融解吸收的肿瘤治疗新方法。PEIT、PAIT、PHAIT第一次被统称为肿瘤化学消融治疗[5～6]。 二、肿瘤化学消融的靶向定位引导的技术方法 1．超声引导 在实时超声引导下，经皮穿刺命中肿瘤后注入化学药物直接杀伤癌细胞。超声引导技术简单、快捷、经济且有效，在临床工作中已得到日益广泛的应用。 穿刺针通过实时超声引导，能够在直视下比较容易地穿刺到靶部位，安全可靠。超声引导更适用于X线看不见的结构，使用扇形凸阵穿刺探头为肋间穿刺提供短捷途径。普通扇形超声探头配备专用穿刺引导架。 粗穿刺针（18G）较细针（22～23G）易于观察，粗针时超声下可见穿刺针的全长，而细针仅能看见针尖部。现在，有一些穿刺针的尖端进行了加工处理，使得针尖部分能够在B超下更清楚地显像。 对治疗的靶部位进行超声定位后，穿刺针沿引导线插入，超声图像保持在可观察靶组织方向，在实时超声监视下，把穿刺针插入病灶内。监视器上可以清晰地看到穿刺针沿穿刺引导线进针的过程。针尖尽可能命中病变的正中心，缓慢注射药物，在针尖处可以看到药物作用后产生的高回声区域（与乙醇或冰醋酸凝固组织产生的气泡有关）。一边观察高回声区域逐渐增大，甚至充满整个肿瘤，一边缓慢推注药物。完成预计的注射量，停止注射，插好穿刺针的针芯，观察没有药物返流，肿瘤内外的压力平衡，即可拔出穿刺针。 2．CT引导 由于CT密度分辨率高，影像无重叠，定位准确，获得的图像可以清晰地显示穿刺断面的解剖结构，准确地显示病变所在的位置、大小、外形、肿瘤内部的情况以及病变与周围组织的结构和空间关系，特别是相邻的血管、神经等的分布和走行，甚至可以观察含有造影剂的药物在病变中的分布，因此CT是非血管性介入的良好导向工具。 但是，真正的CT引导只有在透视CT下能够实现，而在轴扫或螺旋CT上进行的穿刺，CT只是提供了穿刺的断层，对穿刺进行监控，不是真正意义上的CT引导。单纯依赖术者的经验进行穿刺，准确性和安全性难以保障。引导穿刺需要一个提供穿刺的角度和深度的专用设备。 为了做到准确穿刺，我们设计了模拟CT断层、光导定位穿刺技术，作为引导经皮穿刺活检及治疗，具有一定的实用价值。 该技术的应用过程包括: (1)术前禁食4～6小时。术前严格训练病人平静呼吸下于吸气末屏气。选择肿瘤最大层面，避开骨质、大血管、神经等重要器官，初步决定穿刺通道。(2)定位扫描：在进针点处纵向放置金属栅格定位尺，CT平扫，确定肿瘤最大层面，在CT定位光线与纵向定位金属栅交叉点作一“十字”标记，此为皮肤进针点。在CT监视屏幕上选择进针点与靶点连一条直线即为穿刺针的通路，测定连线的角度θ和深度d。(3)模拟断层：将皮肤进针点的CT断层层面平移出床至光导定位装置的激光束层面，此层面与CT实际扫描层面吻合。调整激光引导定位装置上的激光束的角度为θ，并瞄准皮肤进针点。(4)引导穿刺：将穿刺针的深度标卡定位在深度d处，针尖刺入激光束照射的皮肤点，针尾对准激光束，嘱患者屏气进针穿刺，针尾始终对准激光束，在激光束的引导下穿刺，进针深度为d，即可以命中靶点。(5)CT确认：CT扫描穿刺针层面，确认穿刺针命中肿瘤中心后可以进行治疗。术毕缓慢拔出穿刺针，局部再次CT扫描复查。 模拟CT断层、光导定位穿刺技术适用于全身多部位病变的穿刺细胞学和病理学诊断和穿刺注射治疗。该装置病变命中率为100％，1次穿刺的病变命中率为98％，靶点的毫米误差率小于10％。由于穿刺针位于CT断层的平面内，穿刺针整体的CT显示率超过95％。该技术的准确率达到毫米级水平，通过CT监控可以良好地控制进针的通道，提高了安全性。 3．经皮无水乙醇注射疗法 经皮无水乙醇注射治疗利用无水乙醇使癌细胞脱水固定,蛋白质凝固变性，破坏肿瘤细胞。同时，肿瘤组织中的血管壁内皮细胞变性、坏死，继而血栓形成，导致肿瘤缺血坏死。由于注射无水乙醇后，不发生出血以及脏器功能损坏，适用于实体脏器肿瘤特别是肝癌。 在穿刺针命中肿瘤中心后，用注射器缓慢推入无水乙醇，一般一次注射2～10ml，每周可以治疗1～2次. 注射速度不宜太快,中间应有短暂间歇,以利酒精弥散,直至肝癌完全坏死。注射总量的计算公式为：V(ml) = 4/3π (γ+0.5)3 。γ代表肿瘤的半径(cm),加0.5是为了扩大治疗范围。通常总量不宜超过10ml，大量（50ml）注射时需有保护措施。注射量可以通过超声显示进行加减。要注意，注射量过多时部分无水乙醇可能会流入肝静脉或胆管引发疼痛。对于直径超过3cm、有包膜的原发性肝癌，1次可以注射5～10ml的无水乙醇。根据肿瘤的大小，决定注射的次数和注射的部位。 PEIT适用于孤立少血性实体恶性肿瘤。主要适用于因合并下列情况之一而不能手术的小肝癌：①合并严重肝硬化或其他严重心、肾疾患；②高龄体弱不能耐受手术或儿童患者；③肿瘤部位特殊，肝内多发病灶或手术后复发者；④拒绝手术者。以往认为PEIT的治疗对象是直径≤3cm,病灶数目不超过3个的小肝癌,目前由于治疗技术的发展，应用经验的积累，治疗范围以后又完善推广到直径≤5cm的肝癌。 PEIT治疗后肿瘤凝固坏死表现为：①超声显示凝固部位呈无血流、高回声区；②动态造影CT显示肿瘤为低密度、无强化区域；③活检显示肿瘤组织完全坏死。 PEIT治疗小肝癌,几乎达到根治的疗效。应用Kaplan-Meier方法统计的结果表明，1、3、5、7年生存率分别是97.7％、70.3％、51.6％、30.6％。应用PEIT疗法治疗小肝癌疗效可以与手术切除相媲美，因此，在国外的一些医疗机构，PEIT已经成为小肝癌治疗的首选方法。增加早期小肝癌治疗例数，PEIT治疗肝癌的总体疗效还会进一步增加。PEIT治疗直径大于5cm的肝癌的1、2、3年的生存率分别为58.4%、37.8%、15%，提示该疗法可有效控制肿瘤生长，对较大肿瘤也不失为一种延长生命的有效方法。 4．经皮醋酸注射疗法 经皮醋酸注射疗法也是利用醋酸的蛋白质变性作用、使癌细胞凝固坏死,与无水酒精相比，醋酸具有更强的渗透能力，容易穿透癌组织的纤维间隙而均匀弥散，因而具有更强的杀伤细胞能力。PAIT穿刺技术与PEIT相似，但具有注射总量少、次数少的优点。 醋酸注射液使用分析纯度冰醋酸在无菌条件下以灭菌注射用水稀释成50％浓度的醋酸。PAIT的治疗方法与PEIT基本一样。醋酸的注射剂量估计公式为：V(ml) = 4/3π (γ+0.5)3 /3。γ为肿瘤半径的平均值。醋酸的注射量在计算的范围内，以超声显示病灶完全浸润为度。 经皮瘤内醋酸注射是一种安全、有效的治疗肿瘤的方法，现主要应用于孤立性原发性肝细胞肝癌和转移性肝癌治疗的研究，也有应用于肾上腺实质肿瘤治疗的报道。一般认为单次PAIT可完全破坏小肿瘤，疗效是肯定的。 经皮注射50％的冰醋酸治疗肝癌，其效力是无水乙醇的3倍，加上冰醋酸能够渗透过肿瘤的间隔膜，扩散到相邻的肿瘤结节内，疗效优于无水乙醇。PAIT治疗小肝癌1、2年生存率分别为100%、92%,而PEIT则为83%、63%。从治疗后肿瘤的复发率来看，PAIT组的复发率(8%)远比PEIT(37%)低,提示PAIT治疗小肝癌的疗效优于PEIT[7]。具有一定的临床应用的前景。 5．经皮盐酸注射疗法[8] 受消化液消化食物蛋白的启发，我们发现人的胃液对体外培养的癌细胞和动物移植性肿瘤具有破坏作用，进一步证实主要与胃酸－稀盐酸对组织蛋白的凝固作用有关，稀盐酸是高效、无毒的内源性蛋白质化学凝固剂。以浓度6Mol/L的稀盐酸为主制成了化学消融剂－艾速宁。1ml艾速宁可使15cm3的肿瘤完全凝固坏死，也就是说艾速宁凝固组织的效力为1：15，凝固癌组织蛋白的效力是无水乙醇的15倍、50％冰醋酸的5倍，而且艾速宁凝固组织的范围呈球体，凝固坏死区与正常组织界限清晰，我们形象把它比喻为“化学刀”。 由于盐酸是蛋白凝固剂，对于构成纤维成分的多糖类物质几乎没有破坏作用，纤维膜可以阻止稀盐酸的扩散，因此对于有包膜的肿瘤，艾速宁可以能够破坏包膜之内的癌组织，而对包膜以外的正常组织破坏较少，器官的被膜可以阻止药液的外渗，从而防止化学消融对周围组织器官的损伤。 向猪肌组织内注射艾速宁、50%醋酸和无水乙醇各1ml，凝固坏死的平均直径分别是 30.9、18.5 和12.5mm。盐酸具有凝固范围大、凝固彻底、界限清晰的特点，作为化学性蛋 白消融剂，盐酸明显优于醋酸和乙醇。 毒性试验表明：小鼠皮下注射艾速宁，急毒试验的半数致死量为LD50>4.5ml/Kg。猪肝内注射艾速宁3ml，12周之内，动物未出现不适，3个月内无死亡。 我们总结了艾速宁治疗剂量的公式：V(ml) = 4/3π (γ+0.5)3 /15。γ代表肿瘤的半径(cm),加0.5是为了扩大治疗范围，除以15是药物在治疗后4～6小时可以自身扩大治疗范围15倍。 临床上，PHAIT适应于直径小于3cm的小肝癌，周围型肺癌，腹腔肿瘤，浅表淋巴结转移癌等不能够手术切除或者拒绝手术，要求进行内科治疗的。直径大于3cm或者肿瘤数目少于3个，也属于适应证。适应证中对于年龄、性别没有特殊的要求。一般适用于肝功能基本正常、无明显黄疸、腹水及远处转移。 我们应用PHAIT治疗肝癌52例，82个肿瘤，208次治疗。艾速宁注射量为1.0～30.0 ml,平均6.5±4.05 ml。治疗所需时间约为30分钟。治疗结果如下： CT表现：注射后即刻CT显示药物在注射针尖处呈高密度分布，随着注射量的增加，药物呈类球形均匀分布（图5-2）。肿瘤位于被膜下或肿瘤有包膜，药物均在被膜或包膜以内分布，未发现有药物突破纤维膜者。B超下观察肝肿瘤的治疗区为高回声区。注射消融剂24小时～72小时，CT平扫显示为低密度改变，其间分布有大小不等的汽化灶，部分病例中心部为高密度区域（与注射后癌组织内血管被立即破坏，造影剂未能消散有关），强化后低密度改变更加明显，显示肿瘤内无血流（图2-3）。3个月、6个月以后，治疗区域呈液体样低密度改变（图2-4）。消融区域逐渐吸收缩小直至消失。 组织学变化：治疗24小时后～3个月，对治疗区域行细针穿刺活检术，进行病理及细胞学检查，全部为坏死组织，肿瘤的病理学坏死率为100％。PET检查治疗区域无代谢信号。肿瘤坏死率：对孤立性肿瘤直径≤3.0cm者，均在1～2次治疗后获得完全性坏死。 生存期：单发肿瘤直径≤3.0cm者，1年生存率为100％，2年生存率为95％，生存最长者目前超过36个月。多发肿瘤的1年生存率达到87.5％。 不良反应：轻度疼痛67.3％，经一般止痛治疗缓解。低热78.8％，一般性解热治疗可以缓解。部分患者有轻度的恶心、呕吐。 三、结语 肿瘤靶向消融技术方兴未艾，化学消融技术显示出高效、无毒、微创、经济的优势，显示出相当的应用前景。此外，基因疗法、生物导弹等技术的应用，不久的将来还可能出现生物消融技术。肿瘤的非手术消融技术会给肿瘤的治疗带来一场革命。 并发症：治疗前后及数周内血、尿、便常规以及肾功能、血液酸碱度检查无显著性变化，GPT和GOT轻度升高，疗后1周全部恢复正常。未出现出血、种植性转移、重症感染等并发症。