一、定义 气管支气管结核( tracheobronchial tuberculosis,TBTB)是指发生在气管、支气管的黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病。 气管支气管结核是结核病的特殊临床类型,属于下呼吸道结核。气管镜下可直接观察到气管及支气管的黏膜受到侵犯,加之临床上支气管病变多于气管病变,故以往多称之为支气管内膜结核( endobronchial tuberculosis,EBTB)。二、流行病学 我国尚缺乏气管支气管结核全国性大规模流行病学调查资料。结核科及呼吸科医务人员在临床实践中发现近几年来气管支气管结核发现率有明显增多趋势。国外有学者报道,活动性肺结核患者10%-40%合并气管支气管结核,其中菌阳患者60%-70%,菌阴患者25%-30%,另外5%-10%患者肺内未发现结核病灶而单纯侵犯气管、支气管。气管支气管结核患者多发于青、中年女性,男女比例为1:2-1:3。由于支气管镜检查为介入性操作而非常规检查手段,因而气管支气管结核流行病学调查实施困难,但气管支气管结核所致的肺功能损害已成为一个不可忽视的问题。三、诊断 气管支气管结核的诊断依赖于对流行病学、病史、临床表现及诸如结核分枝杆菌、胸部影像学(X线、CR、DR及CT)检查、PPD试验及支气管镜等相关检查仔细而全面的分析。气管支气管结核患者临床表现往往缺乏特异性,影像学检查具有一定局限性,目前气管支气管结核的确诊仍依赖于支气管镜检查及细菌学或病理学证据。(一)诊断依据1.临床表现:因症就诊是目前临床上发现气管支气管结核的主要途径之一。典型临床表现可有刺激性剧烈咳嗽、咳痰、咯血及呼吸困难等呼吸道症状。气管及中心气道(气管、主支气管和中间段支气管等)狭窄时,咳嗽声如“犬吠”。部分患者伴有发热、盗汗、消瘦、月经不调等全身症状及变态反应性关节炎、结膜炎等变态反应性表现。临床可闻及肺部哮鸣音、干湿性啰音及呼吸音减弱,出现胸廓不对称、气管偏移等。少部分患者症状轻微或无任何不适,多数因患肺结核等进行辅助检查而发现。气管支气管结核临床表现缺乏特异性,部分临床表现缺如,单纯从症状和体征上无法确诊气管支气管结核。2.影像学:普通X线胸片一般表现为肺结核改变,也可无明显异常。气管支气管结核合并气道狭窄时可表现为阻塞性肺炎、肺充气不良、肺不张或局限性肺气肿等。气管、支气管的高分辨率CT、多维重建等影像学技术,对气管、支气管病变部位、范围、合并气道狭窄与否、狭窄程度及狭窄原因等诊断有帮助。影像学不仅为临床诊断是否需要进行支气管镜检查做出评估,还可为确诊后制定气道内介入治疗方案提供重要参考,但误诊率及漏诊率较高。临床上气管支气管结核的定性诊断和分型诊断等仍需结合痰菌和(或)病理学,并依赖支气管镜检查来确定。3.痰MTB检查:痰MTB检查阳性是结核病诊断的“金标准”。痰菌阳性,对于肺部有病灶的患者可确诊肺结核且提示结核具有活动性,但不能区分是肺结核还是气管支气管结核;对于肺部无结核病灶者提示气管支气管结核可能性极大,但尚需进一步检查确诊。痰菌阴性,尤其是伴有结核病典型临床表现者,不能除外气管支气管结核的存在。临床表现、影像学等提示气管支气管结核,应首先进行痰抗酸杆菌检查。目前临床上多采用涂片法、集菌法检测抗酸杆菌,有条件的单位应进行罗氏培养或快速培养、鉴定培养、培养物DNA测序及药物敏感试验等,以确诊为MTB感染而排除非结核分枝杆菌病,以及MTB对抗结核药物是否具有耐药性。气管支气管结核患者痰抗酸杆菌阳性率较低,加之MTB培养时间较长,过分依赖痰菌检查,往往延迟气管支气管结核的诊断并导致误诊、漏诊,故应尽早进行支气管镜检查。4.支气管镜:支气管镜检查是诊断气管支气管结核必不可少的确诊手段。经支气管镜直接观察,留取相关刷片或冲洗液等标本进行MTB相关检查,获取活检组织标本进行组织病理学等检查,以确定及完善气管支气管结核的诊断。支气管镜检查可直视气管、支气管内病灶情况,观察是否存在气管支气管结核,并判断其类型、部位、范围、严重程度及大致形成原因,了解是否合并所属气道狭窄、闭塞、软化及程度等情况。 气管支气管结核在支气管镜下表现:根据气管支气管结核的发展进程、严重程度和类型等,可表现为气管、支气管黏膜充血、水肿、肥厚、糜烂、溃疡、坏死、肉芽肿、瘢痕、管腔狭窄、管腔闭塞、管壁软化及支气管淋巴结瘘等。5.病理学:经支气管镜可取得气管、支气管病变组织标本,组织病理学表现为渗出、增生及变性3种反应同时存在,发现类上皮细胞、郎汉斯巨细胞、干酪性坏死等有助于结核病的诊断。病变组织抗酸染色发现抗酸杆菌支持气管支气管结核的诊断。6.PPD试验:PPD试验阳性只能证明机体存在MTB感染,当呈现强阳性时表示机体处于超敏状态,发病风险高,可作为临床诊断结核病的参考指征。(二)支气管镜检查的适应证临床高度怀疑气管支气管结核存在,应进行支气管镜检查。支气管镜检查的适应证如下。1.肺结核患者咳嗽、气促、呼吸困难等临床症状与肺部病灶范围、严重程度不相符。2.肺结核患者抗结核化学治疗后,肺内病变吸收好转,但咳嗽等症状仍无明显改善。3.肺结核患者治疗过程中出现患侧病灶增多、增大,出现支气管播散病灶、张力性空洞。4.肺结核患者X线胸片等影像学检查提示阻塞性肺炎、肺充气不良、肺不张、局限性肺气肿及多叶段广泛病灶。5.肺结核患者胸部CT平扫、高分辨率CT、气管及支气管多维重建技术等,提示气管、支气管内壁粗糙、不光滑或伴有叶、段支气管狭窄及闭塞。6.不明原因慢性持续性咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、声嘶及呼吸困难,尤其是痰抗酸杆菌阳性而肺部无结核病灶。(三)诊断流程认真重视以下几点并严格遵循诊断流程(图1),才能及时做出气管支气管结核的正确诊断。1.提高医务人员对气管支气管结核的认识。2.对因慢性刺激性咳嗽、咳嗽、咯血及喘鸣等症状就诊者,尤其是青、中年女性,应高度警惕气管支气管结核。3.肺结核患者治疗过程中出现上述临床表现及影像学改变,而不能用原肺部病变解释者,应高度怀疑气管支气管结核存在。4.对上述高度怀疑支气管结核患者,应先行痰菌及胸部影像学等检查进行大致判断,并尽早实施支气管镜检查。4.PPD试验阳性。5.支气管镜下直视的气管、支气管典型病变。6.支气管刷片或支气管冲洗液抗酸杆菌阳性。7.经支气管镜活检组织提示结核性病理改变。具备上述5 +6、5+7、5+2为确诊标准,l+2 +3、1+3 +4、2+3、3+4、5、6、7为高度疑诊标准。(四)诊断标准1.结核病临床表现及临床治疗反应。2.痰涂片、集菌抗酸杆菌阳性,最好是培养MTB阳性。3.影像学改变。气管支气管结核4.结合支气管镜检查寻找微生物学或病理学确诊证据。(五)分型由于结核病的病理特点可同时表现为渗出、增生及变性坏死等不同改变,支气管镜下有时可以表现为2种以上不同病理类型特征,随着疾病转归其镜下改变也可大不相同。依据支气管镜下观察到的主要大体改变及组织病理学特征,分为以下类型。1.I型(炎症浸润型):病变以充血及水肿为主。表现为气管、支气管黏膜充血、水肿,病变局部黏膜表面见灰白色粟粒状结节,气道黏膜下组织肿胀而有不同程度的狭窄(图2)。此型在支气管黏膜处刷检涂片有较高的抗酸杆菌检出率,活检可见支气管组织中以炎症细胞浸润为主,属结核病变早期组织学改变。2.Ⅱ型(溃疡坏死型):病变以局部溃疡及坏死为主。表现为病变区域在充血、水肿的基础上,局部出现边缘不整、深浅不一的溃疡,溃疡表面常有灰白色干酪样坏死物覆盖,溃疡深度随病变轻重各异,轻者仅局限于黏膜层,重者可深达黏膜下层,并可导致气管、支气管软骨的破坏,病变区域触之易出血(图3)。此型抗酸杆菌检出率亦较高,属结核病变损伤的明显期。3.Ⅲ型(肉芽增殖型):病变以局部肉芽组织增生为主。气管、支气管黏膜的充血、水肿减轻,黏膜的溃疡面开始修复,病变明显处可见肉芽组织增生,表面可见坏死物,增生肉芽组织将管腔部分阻塞(图4)。此时组织学改变处于结核病变损伤向修复期的过渡阶段,活检常可见到较典型的类上皮细胞、多核巨细胞及朗汉斯巨细胞。4.Ⅳ型(瘢痕狭窄型):病变以瘢痕形成、管腔狭窄或闭塞为主。气管、支气管黏膜组织被增生的纤维组织取代,形成瘢痕,纤维组织增生及瘢痕挛缩导致所累及的支气管管腔狭窄(图5)或闭塞(图6)。此型病变结核趋于稳定或痊愈,刷检查找抗酸杆菌多为阴性,组织活检也多无异常发现。5.V型(管壁软化型):受累的气管、支气管软骨环因破坏而缺失或断裂,因失去支撑结构导致气管、支气管管腔塌陷,并形成不同程度的阻塞,尤以呼气相及胸内压增高时明显,病变远端支气管可出现不同程度的支气管扩张(图7,8)。本型患者确诊时,结核病变多已稳定或痊愈,可表现为反复非特异性感染。6.Ⅵ型(淋巴结瘘型):纵隔或肺门淋巴结结核破溃入气道形成支气管淋巴结瘘。淋巴结结核破溃前期表现为局部支气管因淋巴结结核外压、侵袭导致的黏膜充血、水肿、粗糙及管腔狭窄;破溃期表现为淋巴结破溃人支气管,局部溃疡形成,白色干酪样坏死物溢入支气管管腔,瘘口周围组织充血水肿;破溃后期表现为炎症消失,组织修复,瘘口肉芽肿形成,瘘口愈合闭塞,局部遗留有炭末沉着(图9,10)。(六)分期依据患者临床和支气管镜下表现结合痰菌及治疗情况,气管支气管结核可分为临床活动期、好转期及稳定期。临床活动期:具有气管支气管结核临床表现,支气管镜下为上述I-Ⅲ及Ⅵ型改变,存在MTB或结核性病理改变,未经抗结核药物化学治疗及介入治疗或治疗末满疗程。临床好转期:具上述活动期特点,经正规药物及介入治疗后上述表现有改善但治疗尚未结束。临床稳定期:上述病变经正规抗结核药物化学治疗满疗程,镜下I-Ⅲ及Ⅵ型改变改善、消失或形成Ⅳ、V型改变。
中国平煤神马医疗集团总医院感染科(467000)白留江【摘要】 目的: 分析影响肝硬化并发上消化道出血的危险因素。方法: 对本院365例乙、丙及酒精性肝硬化住院患者各种可能影响导致上消化道出血的因素进行单因素分析和Logistic多元回归分析。结果 单因素分析显示病程、上消化道出血史、不良饮食习惯、血小板计数、凝血酶原时间、胃底静脉曲张、食道静脉曲张程度及门静脉内径在出血组和非出血组间有显著差异;非条件Logistic回归分析显示,肝硬化并发上消化道出血的高危因素有食道静脉曲张程度、病程及不良饮食习惯。结论 食道静脉曲张程度、病程及不良饮食习惯是肝硬化并发上消化道出血的高危因素。【关键词】 肝硬化; 上消化道出血; 危险因素肝硬化是多发病之一,其常见的并发症之一是上消化道出血,病死率极高。国内对引起消化道出血的危险因素进行分析的文献不多,考虑因素不够全面,且大多为单因素分析,对出血的预测不够准确。为此,本研究针对我院近15年部分肝硬化病例进行包括不良行为在内的非条仵Logistic多元回归分析,以探讨平顶山市肝硬化并发上消化道出血的高危因素,为该病的防治提供理论依据。资料与方法1.临床资料:研究对象均为本院1996-1月—2011-10月年肝硬化住院患者,共365例。肝硬化诊断参照2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准【1】。其中有黑便或呕血者诊断为上消化道出血组(排除明确与肝硬化无关病例),共182例,男164例,女18例,年龄(61.32±6.38)岁;非出血组183例,男171例,女12例,年龄(58.72±7.17)岁。2.方法:记录所有患者的病因、病程、上消化道出血史、不良饮食习惯(包括饮酒、饮食不节等)、肝功能Child分级、血小板记数(BPC)、凝血酶原时间(PT),胃镜检查食管静脉曲张程度、有无胃底静脉曲张、消化性溃疡和门脉高压性胃病。B超检查门静脉内径及有无腹水。3.统计分析:计量资料以均数±标准差表示,采用成组t检验,计数资料采用卡方检验以及Ridit检验。建立非条件Logistic回归模型,分析肝硬化并发上消化道出血的危险因素,进入模型的变量有性别、年龄、病因、病程、上消化道出血史、不良饮食习惯、肝功能Child分级、BPC、PT、食管静脉曲张程度、有无胃底静脉曲张、消化性溃疡和门脉高压性胃病、门静脉内径、有无腹水。应用SPSS10.0统计软件包处理,P<0.05为差异有统计学意义。结果1.肝硬化并发上消化道出血的概况:365例患者中发生上消化道出血者193例,发生率为52.87%,其中121例(62.7%)为食管静脉曲张破裂出血,20例(10.3%)为胃底静脉曲张破裂出血,26例(13.5%)为门静脉高压性胃病出血,26例(13.5%)消化性溃疡出血。2.出血组与非出血组间单因素分析比较:将有可能影响肝硬化上消化道出血的各因素单独分析发现病程、既往出血史、不良饮食习惯、B P C、PT、食管静脉曲张程度、胃底静脉曲张程度及门静脉内经在出血组和非出血组间有显著差异;性别、年龄、病因、肝功能、门静脉高压性胃病、溃疡病及腹水在出血组和非出血组间差异无统计学意义。3.非条件Logistic回归分析:将上述各变量纳人Logistic回归模型,结果表明肝硬化患者并发发上消化化道出血的预测因子有病程(P=0.018,OR=1.071)、不良饮食习惯(P=0.034,OR=2.538)食道静脉曲张程度(P=0008.OR=2.765)。讨 论上消化道出血是肝硬化的常见并发症之一,其发生率约为30%-50%[2]。本组结果:肝硬化患者上消化道出血的发生率52.87%,稍高于报道。同时发现食管静脉曲张破裂是出血的主要原因(62.7%),其他有胃底静脉曲张破裂出血,门静脉高压性胃病及溃疡病等。影响肝硬化上消化道出血可能因素很多,由于地区差异及统计方法不同等原因,国内外的报道不尽一致。Escorsell等【3】报道,肝硬化上消化道出血与曲张静脉张力有关、曲张静脉壁的厚度及其周围组织的支持是决定张力的主要因素及病程有关,与肝功能关系不大。病程及食道静脉曲张程度是影响上消化道出血的重要因素。Zaman【4】等报道血小板和肝功能是上消化道出血的高危因素,Merkel等【5】报道食道静脉曲张程度及肝功能分级可预测上消化道出血,本研究单因素分析显示,病程、往上消化道出血史、不良饮食习惯、BPC、 PT、食道静脉曲张程度及有无胃底静脉曲张及门静脉内径在出血组,与非出血组间均有显著性差异,肝功能在两组间差异也较大(P=0.058)与Zamen等和Merkee 等的报道一致。肝硬化患者的重要特征为门静脉高压,食管静脉曲张程度和门静脉内径是反映肝硬化门静脉压力高低的常用指标,因此,食管静脉曲张程度越严重,门静脉内径越宽,反映门静脉压力越高。食管下段与胃底部血流经胃冠状静脉直接回流到门脉主干,距门脉主干最近,受门静脉高压的影响最大,门静脉压力越高,越容易引起静脉曲张破裂出血。由于食管静脉曲张的严重程度,与通过的食物接触面相关,因此粗糙食物、刺激性食物的直接损伤和刺激更易引起曲张静脉破裂出血。这种行为因素的影响也有报道.由于肝硬化门脉高压是一种慢性不可逆的疾病。随着病程的延长,门静脉高压长期存在且有增高趋势,食管静脉曲张程度加重及门静脉高压性胃病或肝源性溃疡发病率增加、程度加重,因此发生上消化道出血也就增多,上消化道出血史多见于病程较长者。肝硬化一旦发生上消化道出血,很容易出现休克,且易诱发肝功能衰竭、肝性脑病、严重感染等导致死亡,因此对高危人群及早进行药物或手术干预,以防止出血非常重要。本研究将各种可能影响出血的因素均纳人Logistic回归模型后发现,对肝硬化上消化道出血的预测因子有病程、不良习惯和食道静脉曲张程度,而上消化道出血史、 BPC、PT、胃底静脉曲张和门静脉内径就显得不重要了。这可能是因为既往有上消化道出血的肝硬化患者通常是食管静脉曲张程度重和病程长的患者,这些患者往往BPC和PT异常比较明显,门静脉内径大和胃底静脉曲张的肝硬化患者通常是食管静脉曲张程度重的患者,经Logistic回归模型排除食管静脉曲张程度和病程的影响后,就看不出这些因素对上消化道出血有预测作用了。根据该回归模型分析的结果,对病程越长、食道静脉曲张程度越严重的患者越要重视,应尽可能提早干预,可采取药物或手术等防治措施。同时,由于不良饮食习惯也是预测因子之一,对肝硬化患者的饮食宣教也很重要。近些年来,随着CT的普及应用,320排CT可明确诊断食管静脉曲张破裂出血的严重程度,预测食管静脉曲张破裂出血发生破裂出血风险.【6】胃冠状静脉直径,脾门-胃底区域血管断面数量、脾门-胃底区域血管断面总面积可以作为CT预测肝硬化门静脉高压可能合并上消化道出血的指标,其中脾门-胃底区域血管断面总面积作为一种新的CT检测指标具有较高的预测诊断价值【7】.因此,笔者认为临床上一旦确诊为肝硬化,尽早进行上消化道内镜检查,了解胃底及食道静脉曲张程度、是否存在门脉高压性胃病、并进行上腹部320排CT动态增强扫描,明确诊断食管静脉曲张破裂出血的严重程度,预测食管静脉曲张破裂出血发生破裂出血风险.对饮食做出合理安排。参考文献1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会;病毒性肝炎防治方案;中华肝脏病杂志,2000,8:324-329.2周永兴主编,现代肝硬化诊断与治疗学;人民军医出版社,北京,2000.11,第一版,399-400。3 EscorsellA,BordasJM,CastanedaB,et al.Predictive value of the variceal pressure response to continued pharmacological therapy in patients with cirrhosis and portal hy[ertension.Hepatology,2000,31:10614,5 邱德凯主编,慢性肝病临床并发症现代诊治概念;上海科学技术出版社,上海2001.10,第一版,161-179.6叶斌,王维,刘晟等CT预测肝硬化门静脉高压致上消化道出血;医学临床研究,2006 :23(12)86-887沈敏,朱康顺,孟晓春 等门静脉高压症食管静脉曲张的CT诊断及出血风险预测;中华医学杂志 2010 :90(41)8-9本文已在《肝脏》2012年第11期发表
随着抗HBV药物种类及其应用的增加,HBV耐药变异的形式也将增多。目前临床抗HBV治疗过程中耐药的频出已成为我们必须面对的一个严肃而重要的“临床问题”,而在临床耐药管理过程中耐药管理时间点前移的新观念已逐渐成为病毒学家和临床医师的共识。 一、核苷类药物耐药的现状 1.拉米夫定(LAM):最早用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物,属于左旋类核苷类似物,其耐药发生率最高,大大地限制了药物的应用。其治疗1~4年的基因型耐药的累计发生率为23%~71%。 2.替比夫定(LdT):同属于左旋类核苷结构的药物,其抑制HBV复制的能力强大。在全球临床试验资料中,LdT治疗2年的ITT分析发现,HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者中因基因型耐药而导致病毒学突破的比例分别为21.6%和8.6%,其突变模式主要是rtM204I,也有少许rtM204混合型,并未见rtM204I/L180M的联合突变。但与之对照的LAM组第一年(48周)突变率为10.5%,第二年(104周)为30%,突变模式包括rtM204I/V、rtM204混合型及rtM204I/L180M 3种。 3.阿德福韦酯(ADV):由于其潜在的肾毒性,在获准上市时选择了10 mg非最优剂量。ADV长期的耐药发生率目前仅有HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的数据,治疗1~5年的累计基因型耐药发生率为0~29%,其主要变异模式为rtA181V和rtN236T,其中rtA181位点值得进一步研究。 4.恩替卡韦(ETV):在目前上市的核苷类药物中抗病毒作用最强,同时需要多个位点置换才能够产生临床耐药(高耐药基因屏障),在核苷类药物初治患者中的长期治疗累计基因型耐药发生率最低。ADV治疗核苷类药物初治患者1~6年累计基因型耐药发生率仅为0.2%~1.2%。同时ADV耐药需要有LAM耐药位点置换的背景,当患者在ADV治疗前已有LAM耐药位点置换,只需再出现一个ADV耐药相关位点置换就能产生耐药(低耐药基因屏障)。因此,ADV在LAM失效患者中的耐药发生率明显增加,1~6年的累计基因型耐药发生率为6%~52%。 5.替诺福韦(TFV):在HIV/HBV共感染患者的长期研究中,大多数队列研究没有发现耐药发生。针对HBV感染的欧洲48周临床试验结果也无耐药出现。TFV用于LAM治疗失败者,至今也无耐药发生的报道。所以,TFV也应属于低耐药发生的核酸类似物,结合其强大的抑制病毒效力,并伴有较好的血清学转换水平,显示其巨大的临床应用前景。 二、核苷类药物耐药的临床管理 目前耐药管理策略主要为预防耐药和预测耐药(roadmap概念)及挽救治疗,而耐药临床管理的新观念就是“管理时间前移”,即从发生临床耐药(生物化学突破)时间点前移至发生病毒学突破时间点再前移至病毒学应答不满意(早期病毒学应答预测),将来可能发生耐药时间点最终则应前移至治疗起点,即预防耐药管理概念。预防耐药主要指在初始选择抗病毒治疗时就考虑如何降低耐药的风险,延缓耐药发生,当前主要有两种治疗策略:(1) 初始治疗选择兼具强效和高耐药基因屏障低耐药发生率的抗病毒药物单药治疗;(2) 初始治疗选择没有交叉耐药的两种以上抗病毒药物联合治疗。预测耐药指当已经开始一个低基因屏障高耐药发生率的抗病毒药物治疗时,如何根据患者治疗中监测早期应答情况及时调整、改变现有的治疗策略,以降低该药物治疗的耐药风险,即治疗路线图概念。 (一)预防耐药 预防耐药除了从初始治疗的选择着手外,还需注意:(1) 理智应用抗病毒治疗,即选择合适的患者在合适的时机开始合适抗病毒治疗(包括选择合适的药物和方案);(2) 避免单药序贯治疗,防止因为单药序贯治疗导致后续治疗药物疗效下降、耐药风险上升,使长期乙型肝炎抗病毒治疗的选择受限;同时有产生多药耐药的风险;(3) 避免选择存在交叉耐药的药物,限制未来治疗方案的选择。 从长期治疗必须考虑预防或延迟耐药发生这一角度考虑,选择强效、低耐药的药物,即所谓高耐药基因屏障和(或)低耐药发生率药物(如ADV或TFV)单药治疗为重要预防耐药方案。临床现有数据证明,90%的患者通过这一方案可达到长期持续抑制HBV复制的治疗基本目标。另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗的策略,即抗病毒治疗的起始即联合两种以上药物相加同时使用。 目前临床研究数据显示,联合治疗方案可以降低耐药的发生。但通过联合治疗以期达到增加抗病毒疗效,同时又降低(延迟)耐药发生的双重效果,迄今仍无明确答案和标准方法。如:LAM和聚乙二醇化干扰素联合治疗1年,其耐药发生率为1%~4%;和ADV联合治疗2年耐药发生率为15%;和LdT联合治疗1年耐药发生率为10%。由此看来,从预防耐药发生策略来讲,联合一个低耐药基因屏障高耐药发生率的抗病毒药物,能够降低该药物的耐药风险,但没有完全防止耐药的发生;而如果联合高耐药基因屏障的药物,目前没有相关的临床研究数据。 值得商榷的是,起始联合一个高耐药基因屏障药物有无可能完全防止耐药的发生,将发生率由1%降到0;其次,如果证明这样的联合治疗更佳,做这样的临床研究需要每组>1000例患者,是否值得?包括此类药物与干扰素的联合,怎样来评估增加疗效又降低耐药发生,试验设计非常困难。 (二)预测耐药 近来,根据LdTGLOBE研究的分析显示,治疗24周取得完全病毒学应答的患者,其2年治疗的耐药发生率低。如加上选择合适的患者,耐药发生率可降至2%~4%,由此,Keeffe等提出了治疗路线图(roadmap)概念,根据评估抗病毒治疗中的早期病毒学应答情况来指导下一步的临床治疗决策,通过调整并优化治疗方案,提高疗效,减少耐药发生。 但应提出,目前的治疗路线图概念和方案还远非一完善和理想的优化方案。早期治疗应答和远期疗效的关系,不仅存在于目前乙型肝炎抗病毒治疗,早在丙型肝炎治疗中已经观察到。但是丙型肝炎治疗中早期应答的患者治疗的远期(仅1年预测疗程)结果是能够将HCV清除而治愈,但目前没有一种抗病毒治疗能够将HBV清除,且治疗方法为无疗程的长期治疗。所以目前治疗路线图概念只提供并预测1~2年治疗的耐药发生情况。通过调整和优化的方法,其长期提高疗效,降低、延迟耐药的效果如何还需大量的循证医学证据来加以完善。因此,有学者认为,目前治疗路线图概念应用于耐药管理更接近为一个尝试或纠错的概念。 我们还应注意,根据治疗路线图概念和目前的临床数据表明,不同的乙型肝炎疾病状态,不同疾病阶段要用的调整优化的方案是不相同的。针对不同抗病毒效能和不同耐药基因屏障的不同核苷(酸)类似物类药物,所采用的治疗路线图也是不一致的。如前所述,不同的调整时间点(12、24、48周),不同的HBV DNA检测下限值,不同的调整药物方案决定了治疗路线图应用过程上的个体化及优化的概念。根据耐药管理时间前移的概念,治疗路线图的管理耐药概念已将现行耐药干预的时间点前移了一大步,这对于低耐药基因屏障类的药物有其实际价值。通过路线图运用,我们至少可以筛选出这一部分适合这类药物的患者,从而降低或延迟耐药的发生。但对于高基因耐药屏障药物的耐药管理,恐怕很难用路线图的概念和方法来加以实现。 (三)早期“救援”治疗 已发生耐药患者的“救援”治疗时间点也已前移至仅有病毒学突破,而不是已发生临床耐药生物化学突破的时间点,具体“救援”治疗方案:LAM耐药可加用ADV,或换用2倍剂量的ETV(1.0mg/d,但耐药变异发生率较LAM初治者高),或加用TFV(尚未被SFDA批准),或换用Truvada(TFV+恩曲他滨,尚未被SFDA批准),或换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据);ADV耐药可加用LAM或LdT或ETV(对未用过LAM者好),或换用Truvada或TFV(尚未被SFDA批准),或换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据);ETV耐药可加用ADV或TFV(后者尚未被SFDA批准),或换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据);LdT耐药 与LAM-R处理基本相同。多药耐药的处理:对LAM+ADV的多药耐药可采用Truvada或TFV+ETV(尚未被SFDA批准);对LAM+ETV的多药耐药可替换为TFV或Truvada(尚未被SFDA批准)。
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