本文来源:中华医学杂志, 2019,99(21) : 1615-1620. 遗尿症(NE)是儿童和青少年常见疾病,如不及时治疗,常给患者身心健康带来不利影响,甚至产生精神障碍、情感障碍和社交障碍等。近年,NE越来越受到社会的关注。本共识参考了国际小儿尿控协会(ICCS)、世界卫生组织、日本、美国、英国等NE相关指南并结合PubMed数据库以及中国知网和万方数据库中最近发表的NE相关研究结果进行编撰,旨在制定和规范我国NE患者诊断和治疗方案及诊治过程中使用的相关术语,为临床提供参考。 一、定义 NE俗称尿床,是一种特殊类型的尿失禁。NE定义标准在不同卫生机构之间有所不同。ICCS和世界卫生组织把NE定义为儿童5岁以后,每月至少发生1次夜间睡眠中不自主漏尿症状且持续时间>3个月。美国精神障碍疾病分类和统计手册(DSM-Ⅳ)将儿童NE定义为年龄≥5岁儿童平均每周至少发生2次夜间睡眠中不自主漏尿,并持续3个月以上,排除先天性和获得性的神经源性排尿异常。国际疾病分类(ICD-10)把NE定义为5~6岁儿童每月至少发生2次夜间睡眠中不自主漏尿症状,7岁及以上儿童每月至少尿床1次,且连续3个月以上,没有明显精神和神经异常。鉴于随着儿童生活质量的提高,对尿床的症状越来越不能容忍,尤其是学龄儿童,即使每月只有1次尿床也常有强烈治疗要求。因此,ICD-10制定的NE定义标准较为合理,对于大龄儿童及青少年,可放宽诊断标准,积极治疗。 推荐:NE的定义采用ICD-10标准。 二、流行病学 由于定义不同,世界各地调查的NE发生率并不统一。根据ICCS的定义,2005年我国大样本流行病学调查显示5岁儿童中尿床的发生率为11.8%,5~18岁儿童总体发生率为4.07%。NE在社会经济地位低的群体和社会福利院中成长的儿童中的发生率更高。如果父母一方有NE病史,孩子NE的发生率为40%,父母双方有NE病史,孩子NE的发生率高达70%。最近的研究发现和10年前相比我国儿童NE的发生率有上升的趋势,5岁儿童中NE的发生率为15.3%,5~18岁儿童NE的发生率为7.88%;调查显示这可能与尿不湿使用增多和把尿训练减少有关,尿不湿使用时间越长,把尿时间开始越晚,NE的发生率越高。遗尿症具有自愈倾向,在生长发育期每年约有15%的NE儿童自愈。但最终仍有1%~2%儿童NE症状会持续到成年。除此之外,NE发生还与患儿的自身因素和环境因素有关。自身因素包括性别、下尿路其他症状以及肠道和其精神行为功能状态等。男性NE发生率略高于女性,这些性别差异多在青春期前消失。排尿异常、便秘及功能性大便失禁也是NE相关因素。环境因素包括家庭环境、社会环境和居住环境等。母乳喂养和良好培养教育方式以及家庭成员和谐关系有助于预防NE的发生。 三、病因及发生机制 NE的发病机制尚不完全清楚,主要为夜间尿量和膀胱容量间的不匹配,伴有夜间膀胱充盈觉醒神经控制异常。常见相关致病因素包括遗传因素、精神因素、内分泌因素和中枢神经系统神经递质及受体异常等。夜间遗尿发病机制及常见病因见表1。 表1 夜间遗尿发病机制及常见病因 发病机制 病因 觉醒功能异常 觉醒阈值增高 中枢对膀胱充盈信号不敏感 膀胱感觉减退 白天睡眠剥夺 睡眠中缺氧 夜间多尿 睡前饮水过多 抗利尿激素夜间分泌不足(节律异常) 抗利尿激素敏感性下降 膀胱尿道功能异常 膀胱容量小 逼尿肌过度活动 尿道括约肌不稳定 控尿功能发育延迟 四、临床症状分类和分型 根据NE发生的特点,可以分为原发性遗尿(PNE)和继发性遗尿(SNE)。无论是自愈或者经过治疗,只要曾经有过连续6个月的不尿床期,就可以诊断为SNE。SNE儿童多经历过家庭不良事件,伴随精神异常的概率更高,治疗更加困难。根据是否伴有白天下尿路症状将NE分为原发单症状性夜间遗尿(MNE),非单症状性夜间遗尿(NMNE)。根据遗尿患儿是否有夜间多尿和膀胱容量小(详见后面常用术语及其定义)可以将MNE分为5种类型:夜间多尿型、膀胱功能异常型、尿道功能异常型、混合型(同时存在前面几种类型)、其他型(既无夜间多尿也无膀胱容量小)。该分型可以作为指导选择一线治疗方案的依据。ICCS推荐将每周尿床夜晚数>4定义为严重NE。顽固性遗尿(RNE)特点为经过行为治疗、遗尿警铃和去氨加压素(DDAVP)等正规治疗3个月后疗效欠佳或者停药后复发。遗尿的不同分型详见图1。 注:NE:遗尿症 ▲图1 遗尿症分型及辅助检查流程图 五、诊断 依据临床症状即可明确NE诊断。明确NE的严重程度、类型、病因、发生机制及预后等还需要通过详细的病史、体格检查和适当的实验室及影像学评估。顽固性NE需要尿动力学检查,有明显心理障碍的儿童需要进行心理学测试。 1.病史: 详细采集病史是诊断NE的关键。病史重点询问内容包括:(1)NE频率和类型及睡眠情况,如夜晚能否叫醒排尿等。夜间唤醒困难尚缺乏统一的诊断标准,目前主要通过让家长唤醒儿童并让儿童进行简单回答数学计算题来判断其唤醒的难易程度和是否清醒;(2)是PNE还是SNE;(3)白天排尿异常症状(尿频、尿急、尿失禁、排尿延迟、腹压排尿、间断排尿、异常排尿姿势);(4)每天液体摄入量和产尿量(一般通过排尿日记完成);(5)排便情况(包括便秘、腹泻和大便失禁);(6)既往NE治疗史;(7)NE家族史;(8)有无心理、行为和精神异常,以及运动和学习障碍;(9)把尿训练开始时间;(10)其他相关的病史(如呼吸睡眠暂停、贫血、糖尿病、反复尿路感染、步态异常或神经泌尿系统疾病)。 2.排尿日记: 排尿日记指在一定时间内采用特定的表格连续记录自然状态下的排尿相关数据,包括每次排尿时间、尿量及其他参数等。学龄期儿童需连续记录1周尿床情况(包含晨起首次排尿量)和2天(周末)白天排尿日记。使用排尿日记表(表2,表3),需电子称、量杯、尿不湿等辅助工具记录。通过排尿日记不仅可准确计算患儿功能性膀胱容量和夜间尿量,判断是否伴有下尿路症状和烦渴症等以决定是否需要进一步检查;还可了解患儿和家属治疗依从性,为治疗提供预后信息。夜间多尿(NP)是指至少50%尿床夜晚夜间尿量超过同年龄段儿童预期膀胱容量的130%。夜间尿量是指入睡后产生的尿液总量包括晨起首次排尿量,计算方法为入睡前排空膀胱,睡眠后夜间尿不湿增重量(1 g≈1 ml)或睡眠后夜间排尿尿量和晨起首次排尿量之和。膀胱容量小是指小于预期膀胱容量的65%。最大排尿量(MVV)是24 h内出现的单次最大排尿量(早晨第1次排尿除外),该排尿量需要至少3 d的排尿日记确定。 表2 夜间排尿日记表 日期 入睡时间 入睡尿垫重量(g) 晨起尿垫重量(ml) 晨起首次排尿量(ml) 是否尿床(√, ×) 夜间尿量(ml) 夜间产尿量(ml) 备注 周一 周二 周三 周四 周五 周六 周日 注:入睡时称尿垫重量,记录夜间排尿量,第二天早上起床后称尿垫重量,起床后上厕所并记录尿量。备注请填写是否按照要求睡前排空膀胱及睡前2 h限水等。夜间产尿量一栏由医生填写 表3 24小时排尿日记表 日期 饮水 排尿 备注 时间 体积(ml) 时间 体积(ml) 注:需记录白天夜晚饮水时间、饮水量和排尿时间、排尿量,有无尿急、尿失禁、便秘等症状 推荐:排尿日记推荐连续记录1周,也可记录周末3个夜晚及2个白天排尿日记。 3.体格检查: 生长发育(应包含外生殖器检查);是否有腭扁桃体肥大或者其他睡眠呼吸困难的体征;腹部触诊,可以帮助发现直肠团块和巨大膀胱;腰骶部和会阴部检查与下肢的神经系统检查有助于发现脊柱发育异常。腰骶部隐性脊柱裂常有相应部位的背部包块、小凹、多毛、色素沉着、臀裂不对称和异常步态、异常腱反射、不对称性足萎缩和高足弓等;内裤潮湿可能提示白天尿失禁。 4.实验室检查: 尿常规可以帮助排除糖尿病和无症状的泌尿系感染等。晨起首次尿比重有助于判断去氨加压素治疗NE的疗效。 推荐:初诊NE患者进行晨尿常规检查。 5.影像学检查: 腹部和盆腔超声检查可以发现泌尿系统结构异常、膀胱壁厚度、残余尿量和直肠是否有粪块。腰骶部X线平片或磁共振检查可以了解有无脊柱裂和脊髓及神经病变。排尿期膀胱尿道造影对诊断有显著白天排尿症状和反复泌尿系感染的患者有帮助。 推荐:初诊患者常规行泌尿系超声检查;顽固性NE及NMNE患者拍摄腰骶部X线和磁共振检查了解有无脊柱裂和脊髓神经病变。 6.尿动力学检查: MNE一般不需要行尿动力学检查。RNE和NMNE或有尿道、膀胱病史,家属不能配合完成记录排尿日记患儿,需要进行尿动力学检查,可明确膀胱功能障碍的类型,更精准治疗夜间遗尿。自由尿流率联合B超测定残余尿量是筛选患儿是否存在下尿路功能障碍的最常用的方法,并可用于判断是否需要微创性尿流动力学检查。充盈期膀胱和尿道同步测压有助于发现是否伴有逼尿肌过度活动和尿道不稳定。夜间动态尿动力学检查更符合患儿尿床发生的生理条件,明确患儿夜间膀胱功能障碍的类型及严重程度。 推荐:对NE患儿常规进行尿流率和超声测定残余尿量筛查。若初筛结果异常,或怀疑有膀胱或尿道功能异常者,以及NMNE和RNE需进行微创膀胱压力-流率检查,有条件者进行同步膀胱尿道测压、影像尿动力学检查,必要时进行夜间动态尿动力学检查。 7.心理评估: 20%~40% NE患儿伴随精神或行为异常。 推荐:如果患儿存在逐渐加重的集中注意力或学习困难、孤僻、暴力倾向等,应及时到精神科就诊。遗尿症分型及辅助检查流程图详见图1。 六、治疗 NE治疗原则为重视基础治疗,依据病因和临床分型选择警铃(叫醒)和药物疗法。后者包括DDAVP、M受体拮抗剂等。夜间多尿型选择DDAVP治疗,膀胱功能异常型则可能对DDAVP治疗抵抗,而对警铃疗法更敏感,可联合M受体拮抗剂;针对混合型患儿,可选择DDAVP联合警铃疗法,或联合M受体拮抗剂等;尿道功能异常(尿道不稳定、逼尿肌-括约肌协同失调)选择生物反馈和括约肌(会阴部)电刺激疗法;其他型(膀胱容量和夜间尿量均正常)患儿则给予警铃疗法或DDAVP治疗;伴有晚上觉醒障碍者睡前口服健瑙素(盐酸甲氯芬酯胶囊)。 NE的基础治疗贯穿治疗的全过程,主要包括作息饮食调节、行为治疗、觉醒训练与心理治疗。心理治疗是指强调家庭需认识到夜间尿床不是孩子的错,避免指责患儿,鼓励其正常学习和生活;同时,在医师和家长帮助下使其树立治疗信心,减轻心理负担,积极参与治疗。作息饮食调节主要是指帮助家庭制定规律作息时间;患儿白天正常饮水,避免食用含茶碱、咖啡因的食物或饮料;晚餐定时宜早,且宜清淡,少盐少油,饭后不宜剧烈活动或过度兴奋;保持良好的作息习惯,睡前排空膀胱,睡前2~3 h应不再进食和大量饮水;行为治疗主要为养成日间规律排尿、睡前排尿的良好排尿排便习惯。觉醒训练主要是指应当在膀胱充盈至即将排尿时将其从睡眠中完全唤醒至清醒状态排尿。 1.警铃疗法: 警铃疗法是ICCS推荐的NE一线治疗方案,为患儿夜晚睡眠中发生遗尿时感应器报警唤醒患儿,反复训练以期最终能使其感受到尿意而醒来排尿。如果尿床开始的时候儿童不能被铃声或震动唤醒,则需要儿童的监护人将其唤醒;使其在清醒的状态下排尿,由此逐渐建立起患儿膀胱充盈和大脑觉醒之间的联系,渐渐地患儿膀胱充盈到一定程度时可以自行觉醒。遗尿警铃需要连续使用2~4个月或使用到连续14 d不尿床。通常使用8~10周起效,治愈率为30%~87%,复发率为4%~55%。 睡前限水和排空膀胱会降低遗尿警铃的治疗效果;在停止使用警铃之前隔天强化训练(如睡前多喝水以增加膀胱逼尿肌的张力),连续14 d干床后方可停止使用警铃。过去使用遗尿警铃治疗后复发并不影响再次警铃治疗的效果。反复使用的遗尿警铃通常不需要消毒。 遗尿警铃不适用于以下情况:(1)患儿每周尿床
治疗尿道狭窄常用的手术方式有哪几种? 尿道狭窄的手术方式主要是两种,一种就是直接在尿道内进行治疗,也就是俗称的“微创手术”,主要包括尿道内切开手术,它的原理就是把尿道镜从尿道口放进尿道腔内,到达尿道狭窄的部位时,用冷刀刀片、激光或者电凝刀等把堵住尿道的东西切开,就可以治疗尿道狭窄了。 还有一种开放手术,因为有的尿道狭窄是尿道周围的海绵体长了瘢痕,压迫到尿道才出现了狭窄,只切除尿道内狭窄的部位没有办法彻底解决,必须通过开放手术清除疤痕化的尿道海绵体才能彻底解决狭窄的问题。 选择哪种手术方式,需要综合患者的具体情况,包括尿道狭窄的长度、部位等,进行仔细评估。 尿道内手术海绵体瘢痕 狭窄长度小于1cm的尿道狭窄能做微创手术吗? 如果狭窄长度在1公分以内,可以做微创治疗,但如果做过一次以上的尿道内切开术的话,即使尿道狭窄距离小于1公分,也不建议要再做微创手术了。因为反复做尿道内切开手术,会导致尿道周围海绵体组织广泛疤痕化,加重尿道狭窄的程度。 做微创治疗,选择冷刀、电刀、激光切开有什么区别吗? 冷刀就是用尿道内专用的手术刀直接把狭窄部位切开了,而激光或者电凝电切手术则靠高温、电灼等方法把堵住尿道的东西烧掉。三者手术后的效果差不多,用激光和电刀切开时,高温会让血管瞬间闭合,出血极少,但也会有热损伤,也就是烧过的地方容易出现坏死,长出更多疤痕,以后还会阻塞尿道,影响手术效果。如果要保证手术效果、减少复发的话,还是建议用冷刀做微创。而且单纯的冷刀切开术也要比激光或电刀切开术等便宜2000~3000元。 尿道内切开术会影响性功能吗? 如果狭窄的长度小于1公分,尿道内切开对阴茎的损伤并不大,所以对性功能几乎没有影响。但是如果不管狭窄距离长短都做尿道内切开手术,可能会留下严重的手术疤痕,反而会影响患者的性功能。 如果是外伤导致的尿道狭窄能做微创手术吗? 外伤引起的尿道狭窄一般出现在球部(如图)以后,因为这里的尿道周围有耻骨、坐骨等,外伤导致这些骨头出现了骨折,骨折后碎裂的骨片就会压迫或割伤尿道出现狭窄。 因为这样的尿道狭窄位置比较深,处理起来会比一般的尿道狭窄棘手,但如果狭窄距离非常短,不超过1公分,完全可以通过微创手术来解决;如果狭窄长度超过1公分,还是需要做开放手术。 尿道 以前做尿道狭窄的手术,现在又复发了,还能做微创手术吗? 如果之前的尿道狭窄做的是开放性手术,海绵体里的疤痕都被清除干净了,现在复发的尿道狭窄距离又小于1公分,可以做微创手术。 但是,如果前一次做的是微创手术,只能把尿道腔里面堵着的东西切开了,尿道海绵体还是有严重的疤痕,反复做微创手术会加重这些疤痕,甚至出现骨化,让海绵体的疤痕变得像骨头一样硬,严重影响手术的效果。这种情况就不要继续做微创手术,应该通过开放手术把疤痕清除掉才能治好尿道狭窄。 还有哪些尿道狭窄不能做微创? 狭窄长度越短,做微创手术效果越理想。如果狭窄长度在1公分以上的,还是建议做开放手术。 另外,前尿道狭窄,特别是阴茎段尿道狭窄也不适合做微创手术。因为阴茎部的尿道壁比较薄,即使做微创手术也会出血,可能引起严重的血肿,甚至会导致尿道壁出现穿孔等。
前列腺癌(prostate cancer,Pca)的内分泌治疗已有60多年的历史,自1941年加拿大医生Huggins和Hodges首次报道以来, Pca的内分泌治疗即在临床上得到了广泛应用[1]。目前,内分泌治疗仍是晚期Pca的主要治疗手段,其目的在于减少或消除雄激素对前列腺癌细胞的生长促进作用。主要包括去势治疗、抗雄激素药物治疗、最大雄激素阻断、间歇性雄激素阻断及雄激素非依赖性前列腺癌的治疗等。本文就目前这一领域研究的最新观点加以综述。1 去势治疗 去势治疗的目的是使血清睾酮(testosterone,T)浓度降低至去势水平。一般认为T降低到治疗前基线值的5%-10%以下,即可判断达到去势水平。但也有学者认为去势水平应以T低于50ng/dl,甚至以低于20ng/dl为标准[2]。包括手术去势和药物去势两种。1.1 手术去势 采用双侧睾丸切除术仍是目前国内外晚期Pca去势治疗的金标准,术后可去除体内90%-95%的T,并可明显减轻Pca骨转移灶所引起的疼痛。手术操作简单,除出血及感染外,几乎没有并发症,可在局麻下进行,具有高效、安全、简便及廉价特点。Pca患者做双侧睾丸切除术或双侧睾丸精曲小管剥除术后,血清中T、游离睾酮(FT)分别可下降92.27%、92.26%,双氢睾酮(DHT)仅下降58.36%[3],这是因为肾上腺网状带所产生DHT不会随去势手术而消除,因此去势术后必须加用药物才能达到最大限度雄激素阻断或全雄激素阻断。1.2 药物去势 是指在不切除睾丸的前提下使用雌激素类药物、黄体生成素释放激素(lufeihizing hormone releasing hormone,LHRH)类似物阻断雄激素的产生,使T浓度达到去势水平。1.2.1 雌激素药物治疗 雌激素可抑制垂体促黄体生成素(LH)释放,从而使血中T下降而发挥治疗Pca的作用。雌激素中最常用的是己烯雌酚(diaethylstilbestrol,DES),其价格便宜,也有较好的疗效,对于经济条件有限的患者,也是一种很好的选择。DES的剂量减为1mg/d,并加用阿斯匹林(aspirin) 75mg,可减低心血管毒性。DES曾是经典的去势药物,但由于可能导致明显的心血管疾病(包括心肌梗塞、脑血栓和肺梗塞)限制了其在临床上的广泛使用。因LHRH类似物具有与雌激素类似的疗效,且无心血管并发症,故随着LHRH类似物的应用而被逐渐淘汰,目前,已烯雌酚已不作为药物去势的一线选择。1.2.2 LHRH类似物 包括LHRH激动剂(LHRH-a)及LHRH拮抗剂。LHRH-a常用药物为戈舍瑞林(goserelin),商品名:诺雷德(zoladex),3.6mg;亮丙瑞林(leuprolide),商品名:郁那通(enantone),3.75mg;此外还有曲普瑞林(triptorelin),商品名:达菲林(depherelin)3.75mg;均为皮下注射,每4周一次。LHRH-a是目前使用最广泛的去势药物,能与脑垂体促性腺激素产生细胞上的受体结合,并在治疗初期导致短暂的促性腺激素释放及血清T上升,这种一过性T升高可能出现临床症状的加剧,如骨痛、急性尿潴留以及高凝状态导致的心血管疾患,这也是此类药物的主要副作用,因此初次用药的前2周需同时服用抗雄激素治疗。在LHRH-a治疗大约1周后,LHRH受体减少,脑垂体对LHRH的反应逐渐降低,并于3-4周后达到去势效果。国内仅在患者拒绝接受手术去势且经济上又能接受时方才使用。另外约10%患者注射LHRH-a后T无法达到去势水平,这部分患者可能需要用外科去势的方法进行治疗[4]。LHRH拮抗剂作用机理与激动剂相似,但由于其特殊的分子结构,使用后不会导致T一过性升高及临床症状加剧。常用药物为阿巴瑞克(abarelix),商品名:普来纳西(Plenaxis),是由美国Praecis制药公司开发的纯LHRH阻滞剂,2003年获美国FDA批准,次年在美国上市[5]。阿巴瑞克是在患者没有其他可供选择的疗法时,用于治疗晚期前列腺癌的一种药品。该药标明用于:不能采用其他激素疗法的和拒绝手术去势的晚期前列腺癌的症状治疗。此外还有地盖瑞利(degarelix),由Ferring公司开发,2006年2月开始进行III期临床试验,地盖瑞利连续给药一年可以快速持续地抑制T水平,同时还可以持久有效地维持前列腺特异性抗原(prostatic specific antigen,PSA)减少,主要不良反应如疲劳是由T水平降低所引起的,没有发现严重的毒副作用及局部或系统性过敏,目前尚未发现它也具有像其他LHRH阻滞剂一样引起组胺释放的作用[6]。2 抗雄激素药物治疗 抗雄激素药物(即雄激素受体阻滞剂)具有使用方便,不良反应小等优点,并且避免了睾丸切除术后患者的心理异常,因而在临床上被广泛应用[5].能与前列腺癌细胞核内的雄激素受体结合,从而降低T和DHT对癌细胞生长促进作用,根据化学结构不同,分为甾类与非甾类两种。2.1 甾类抗雄激素药 以醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA)为代表,此外还包括醋酸甲地孕酮及醋酸甲羟孕酮,但总体疗效低于CPA,甾类抗雄激素除了有阻断雄激素受体的作用外,还有抑制垂体分泌LH及肾上腺分泌雄激素的作用,由于没有量效相关研究,因此无法确定CPA的最佳治疗剂量,一般推荐每次100mg,tid。由于CPA降低血清T,因此具有性趣降低,勃起功能障碍等副作用,少数患者出现乳房胀痛、心血管毒性及肝脏损害。2.2 非甾类抗雄激素 常用的有氟他胺(fiutamide),比卡鲁胺(bicalutamide)及尼鲁米特(nilutamide)。这类药物作用单一,仅仅是与雄激素受体结合,故又称为纯抗雄激素,最大优点是保持患者的性功能,而且对心血管无副作用亦不引起血栓。2.2.1 氟他胺(商品名:福至尔,以前称缓退瘤) 建议用量为250mg,tid,是现使用最多的抗雄激素药物。由于其需要在肝脏内转化为活性药物形式羟基氟他胺,因此具有脏脏毒性,轻度的肝脏损害如转氨酶等往往在停药后具有自限性(发生率约10%),但也有报道服用氟他胺后致命性肝损害的发生率为3/10 000,高于普通人群10倍,因此服药期间应定期检查肝脏功能[7]。2.2.2 比卡鲁胺,商品名:康士德(casodex) 常用量50mg,qd,是目前应用较多的一种选择性抗雄激素药,与雄激素受体的亲和力比fiutamide强4倍,其结构和成分与fiutamide不同,某些被fiutamide刺激而突变的雄激素受体可被比卡鲁胺所抑制[8],说明两种药物在雄激素受体的作用位点不同。与氟他胺相比,比卡鲁胺对晚期Pca患者生活质量的提高、PSA控制率及症状缓解效果类似,但其肝脏毒性及其它副作用均低于氟他胺,目前认为比卡鲁胺的安全性和耐受性最佳。2.2.3 尼鲁米特 诱导剂量300mg/d,连服4周,维持剂量150mg/d。nilutamide在体内化学结构较少受代谢变化,对受体的作用较持久,如与手术或化学(用LHRH类似物)去势合用,可使外周抗雄激素作用更为完全,即可抑制去势后肾上腺皮质仍然分泌的雄激素的效应,并可抑制使用LHRH类似物作用后最初几天出现的血清T增加、Pca恶化现象。由此,作用表现较彻底。适用于已转移的Pca,可与手术或化学去势合用。3 最大雄激素阻断(maximal androgen blockade,MAB)治疗MAB又称雄激素全阻断或联合雄激素阻断(combined androgen blockade,CAB),其目的在于阻断睾丸和肾上腺分泌的所有T对雄激素的作用。男性90%-95%T由睾丸产生,其余5%-10%由肾上腺产生,手术去势与药物去势效果相当,但都对肾上腺来源的T没有影响, 由此可见,单纯去势对雄激素的阻断是不完全的,而且这种部分雄激素阻断被认为有可能引起雄激素非依赖性肿瘤细胞的迅速生长[9],导致内分泌治疗的失败。因此有人提出睾丸切除或LHRH类似物+抗雄激素药物(如氟他胺)治疗模式,即雄激素全阻断(MAB)治疗[10],可彻底阻断体内T对前列腺癌细胞的生长促进作用,进而提高晚期Pca的治疗效果。MAB目前已逐渐成为晚期Pca患者最常用的内分泌治疗方法。Janknegt研究结果表明,睾丸切除联合缓退瘤效果明显优于单纯睾丸切除者[11]。目前MAB主要应用于晚期及复发性Pca,根治术前新辅助内分泌治疗及配合放疗的辅助内分泌治疗。然而迄今MAB是否较单一的内分泌治疗更为有效还存在争论。欧美前列腺协作临床试验工作组(PCTCG)[12]有一项迄今最具规模的比较雄激素完全阻断治疗与单一去势的荟萃分析,包括了27项临床随机试验的8 275例局部晚期或转移性Pca患者,结果显示,接受MAB治疗的患者5年存活率为25.4%,略高于仅接受单一药物或手术支势者的23.6%,统计学差异无显著性。且长期MAB治疗有三个明显的弊端:治疗费用高、不可避免的出现雄激素非依赖性、生活质量的恶化。4 间歇性雄激素阻断(Intermittent androgen blockade,IAB)治疗 IAB治疗是指Pca患者行内分泌治疗一段时间后血清T下降至去势水平, PSA降至正常水平以下停止治疗,根据肿瘤进一步发展情况(如PSA升高)再重新开始下一个治疗同期的循环治疗方法。目前文献中IAB又称为间断性雄激素去除(Intermittent androgen deprivation,IAD)或间断性雄激素抑制(Intermittent androgen suppression,IAS)。随着MAB治疗的进行,大部分Pca患者最终将发展成不依赖于雄激素而生长的雄激素非依赖性前列腺癌(androgen independent prostate cancer,AIPC)。最近的研究表明,MAB不能延长前列腺癌细胞进展到非雄激素依赖的时间[13],还可使患者生活质量下降,如性欲低下、阳痿、疲乏、抑郁等,而且费用昂贵。因此有人提出了间歇性雄激素阻断,以延长肿瘤细胞向非激素依赖细胞转变的时间[14]。最近的三期临床报道显示,随访51个月时,进行间歇内分泌治疗的局部晚期和转移患者的生存与持续治疗者相似,并且首次治疗后PSA降至2ng/ml以下者有82%的生存时间无需治疗[15]。目前研究显示,IAB是一种切实可行的治疗策略,延长了生存期和耐药出现时间,且患者花费少并获得了较好的生存质量[16]。目前国外的IAB治疗方案是联合应用药物去势和雄激素受体阻断剂间歇性治疗Pca患者。常见的联合方法主要为LHRH类似物enantone或zoladex加非甾类抗雄激素药氟他胺或康士德[17]。IAB每周期治疗的时间及停止治疗的标准各家报道不一,国内推荐停药标准为PSA<0.2ng psa="">4ng/ml时开始新一轮治疗。IAB重新治疗的标准也存在很大差异,一般来说,根据患者临床分期、治疗前血清PSA水平,实现血清PSA水平个体化:(1)治疗前血清PSA水平不高患者,当血清PSA值达到最初水平则恢复治疗;(2)治疗前血清PSA水平高的患者,当血清PSA>20ug/L左右恢复治疗;(3)治疗3个月血清PSA<4ug psa="">10ug/L;无症状患者PSA>20ug/L均恢复治疗[18]。5 雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)的内分泌治疗 AIPC是指在血清T处于去势水平而病变发生进展,出现新的转移灶、原有病灶增大或间隔2周连续检测的PSA水平上升。AIPC是Pca内分泌治疗后的必然结果,也是造成患者癌死亡的原因。对初始内分泌治疗失败后的AIPC患者仍可给予二线内分泌治疗,因其毒副作用较少,故应在全身化疗之前优行采用。治疗方式包括抗雄激素药物撤退、加用或换用抗雄激素药物、使用肾上腺来源雄激素的抑制药及皮质类固醇药物的应用等。5.1 抗雄激素药物撤停 Kelly和Scher[19]发现采用flutamide治疗后反应良好的患者,长期应用后症状复发并有加重,血PSA水平升高,撤退后症状迅速好转且血PSA下降,称之为抗雄激素撤退综合症(antiandrogen withdraw syndrome)。任何抗雄激素药物都存在所谓的“撤退”效应,因此停止使用后部分患者可有一定效果。5.2 加用或换用雄激素药物 因各类雄激素药物对雄激素受体的作用不同,对初始抗雄激素或雄激素完全阻断治疗失败的患者仍可使用其它替代的抗雄激素药物治疗。Small[20]等认为,对fiutamide发生抵抗的患者,换用bicalutamide仍有效。故可将二者交替使用以延缓耐药发生,每次用药最好不超过2个月[21]。5.3 肾上腺素雄激素抑制剂 对已更换雄激素药物并行撤退治疗仍无效的患者可使用肾上腺雄激素抑制剂(如酮康唑等)。酮康唑不但可抑制肾上腺合成雄激素,且对前列腺癌细胞具有直接的细胞毒性作用。酮康唑在国外被认为是标准的二线内分泌治疗药物,不同的研究者分别采用酮康唑1200mg/d,800mg/d,600mg/d 治疗AIPC[22-24],疗效相似而低剂量时毒副反应较轻。Small等[25]报道了50例雄激素完全阻断治疗失败后经抗雄激素药物撤停仍出现肿瘤进展的患者应用酮康唑(400mg,tid)和氢化可的松治疗的疗效。5.4 皮质类固醇类药物 上述这些治疗仍无效后可使用糖皮质激素治疗,糖皮质激素(如强的松、地塞米松和氢化可的松)能减低垂体产生的促肾上腺皮质激素(corticotrophin,ACTH),从而抑制肾上腺激素(包括肾上腺雄激素)的生成,还可通过干扰细胞内信号传导路径,直接抑制肿瘤细胞生长。Sartor等[26]报道了29例AIPC 患者接受强的松(10mg,bid)治疗的疗效。6 总结 Pca是一种雄激素依赖性肿瘤,对晚期Pca患者一般首先采用手术去势或LHRH类似物的药物去势。由于手术去势操作简单,安全有效,是目前内分泌治疗的首选方法,其效果肯定,已在临床上得到广泛使用。药物去势的治疗可采用zoladex,3.6mg或enantone,3.75mg等类似药物每四周一次皮下注射。对单一去势治疗无效的患者可采用最大雄激素阻断治疗。也可根据患者身体状况,采用单一抗雄激素药物治疗。IAB治疗提出了Pca内分泌治疗的新策略,以最小的药物蓄积毒性提高患者生活质量,表现为治疗间歇期性功能恢复和全身情况改善,延长雄激素依赖状态,减少治疗费用。雄激素阻断治疗一般在2年左右减退并逐渐失效,此时即进入AIPC治疗阶段,可继续给予二线内分泌治疗。对于AIPC患者,维持雄激素在去势水平是必要的,即使患者已进入激素抵抗性前列腺癌(hormonal refractory prostate cancer,HRPC)期,也仍需要维持内分泌治疗。