一、含钙尿路结石的预防 1、增加液体的摄入:推荐每天的液体摄入量在2.5~3.0L以上,使每天的尿量保持在2.0~2.5L以上。建议尿石症患者在家中自行测量尿的比重,使尿的比重低于1.010为宜,以达到并维持可靠的尿液稀释度。应避免过多饮用咖啡因、红茶、葡萄汁、苹果汁和可口可乐。推荐多喝橙汁、酸果蔓汁和柠檬水。 2、饮食调节:维持饮食营养的综合平衡,强调避免其中某一种营养成分的过度摄入。 1)饮食钙的含量: 推荐多食用乳制品(牛奶、干酪、酸乳酪等)、豆腐和小鱼等食品。成人每天钙的摄入量应为800~1000mg (20~25mmol)。 推荐吸收性高钙尿症患者摄入低钙饮食,不推荐其他患者摄入限钙饮食。 2)限制饮食中草酸的摄入草酸钙结石患者尤其是高草酸尿症的患者应该避免摄入诸如甘蓝、杏仁、花生、甜菜、欧芹、菠菜、大黄、红茶和可可粉等富含草酸的食物。其中,菠菜中草酸的含量是最高的,草酸钙结石患者更应该注意忌食菠菜。 3)限制钠盐的摄入:高钠饮食会增加尿钙的排泄,每天钠的摄入量应少于2g。 4)限制蛋白质的过量摄入: 推荐摄入营养平衡的饮食,保持早、中、晚3餐营养的均衡性非常重要。避免过量摄入动物蛋白质,每天的动物蛋白质的摄入量应该限制在150g以内。其中,复发性结石患者每天的蛋白质摄入量不应该超过80g。 5)减轻体重:尿路结石患者的体重指数(body mass index,BMI)维持在11~18之间。 6)增加水果和蔬菜的摄入:增加水果和蔬菜的摄入可以预防低枸橼酸尿症患者的结石复发。 7)增加粗粮及纤维素饮食:米麸可以减少尿钙的排泄,降低尿路结石的复发率。 8)减少维生素C的摄入建议复发性草酸钙结石患者避免摄入大剂量的维生素C。推荐他们每天维生素C的摄入不要超过1.0g。 9)限制高嘌呤饮食:每天食物中嘌呤的摄入量少于500mg。富含嘌呤的食物有:动物的内脏(肝脏及肾脏),家禽皮,带皮的鲱鱼,沙丁鱼,凤尾鱼等。 3、药物预防性治疗:用于含钙结石预防性治疗的药物虽然种类很多,但是,目前疗效较为肯定的只有碱性枸橼酸盐(如友来特等)、噻嗪类利尿剂和别嘌呤醇。 1)尽管碱性枸橼酸盐最适用于伴低枸橼酸尿症的结石病人,但是,目前认为其适应证可能可以扩大至所有类型的含钙结石患者。常用剂量为枸橼酸氢钾钠(友来特)1~2g,3次/d,枸橼酸钾1~2g或者枸橼酸钾钠3g,2~3次/d。 2)噻嗪类利尿药:噻嗪类利尿药(如苯氟噻、三氯噻唑、氢氯噻嗪和吲达帕胺等)可以降低尿钙正常患者的尿钙水平为双氢克尿噻25mg,每天2次,或者三氯噻唑4mg/d。 3)别嘌呤醇:别嘌呤醇可以减少尿酸盐的产生,降低血清尿酸盐的浓度,减少尿液尿酸盐的排泄。此外,别嘌呤醇还可以减少尿液草酸盐的排泄。推荐别嘌呤醇用于预防尿酸结石和伴高尿酸尿症的草酸钙结石患者,用法为100mg,每天3次,或者300mg,每天1次。 二、尿酸结石的预防 预防尿酸结石的关键在于增加尿量、提高尿液的pH值和减少尿酸的形成和排泄3个环节。 (1)大量饮水:使每天的尿量保持在2000ml以上。 (2)碱化尿液:使尿的pH值维持在6.5~6.8之间,可以给予枸橼酸氢钾钠(友来特)1~2g,3次/d,枸橼酸钾2~3g或者枸橼酸钾钠3~6g,2~3次/d,或者碳酸氢钠1.0,3次/d。 (3)减少尿酸的形成:血尿酸或尿尿酸增高者,口服别嘌呤醇300mg/d。叶酸比别嘌呤醇能够更有效地抑制黄嘌呤氧化酶活性,推荐口服叶酸5mg/d。 三、感染结石的预防 推荐低钙、低磷饮食。氢氧化铝或碳酸铝凝胶可与小肠内的磷离子结合形成不溶的磷酸铝,从而降低肠道对磷的吸收和尿磷的排泄量。 对于由尿素酶细菌感染导致的磷酸胺镁和碳酸磷灰石结石,应尽可能用手术方法清除结石。 推荐根据药物敏感试验使用抗生素治疗感染。强调抗感染治疗需要足够的用药疗程。在抗生素疗法的起始阶段,抗生素的剂量相对较大(治疗量),通过1~2周的治疗,使尿液达到无菌状态,之后可将药物剂量减半(维持量)并维持3个月。要注意每月作细菌培养,如又发现细菌或患者有尿路感染症状,将药物恢复至治疗量以更好的控制感染。 酸化尿液能够提高磷酸盐的溶解度,可以用氯化胺1g,2~3次/d或蛋氨酸500rng,2~3次/d。 严重感染的患者,应该使用尿酶抑制剂。推荐使用乙酰羟肟酸和羟基脲等,建议乙酰羟肟酸的首剂为250mg,每天2次,服用3~4周,如果患者能耐受,可将剂量增加250mg,每天3次。 四、胱氨酸结石的预防 注意大量饮水以增加胱氨酸的溶解度,保证每天的尿量在3000ml以上,即饮水量至少要达到150ml/h。 碱化尿液,使尿的pH值达到7.5以上。可以服枸橼酸氢钾钠(友来特)1~2g,3次/d。 宜多摄入以蔬菜及谷物为主的低蛋白饮食,避免过多食用富含蛋氨酸的食物(大豆、小麦、鱼、肉、豆类和蘑菇等),低蛋白质饮食可减少胱氨酸的排泄。 限制钠盐的摄入,推荐钠盐的摄入量限制在2g/d以下。 尿液胱氨酸的排泄高于3mmol/24h时,应用硫普罗宁(α-巯基丙酰甘氨酸)250~2000mg/d或者卡托普利75~150mg/d。 改编自《2019UAA泌尿系结石临床指南》
近年来,中国高尿酸血症与痛风患病率急剧增加,此类疾病需引起高度重视,并在临床中需进一步规范用药。本文根据中华医学会内分泌学分会制定的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》,整理出针对高尿酸血症及痛风的主要用药并分别阐述,旨在为临床医生和相关从业者对高尿酸血症与痛风的用药提供参考。1、痛风急性发作期的抗炎镇痛治疗。痛风急性发作期,推荐尽早使用小剂量秋水仙碱或NSAID(足量、短疗程),对上述药物不耐受、疗效不佳或存在禁忌的患者,推荐全身应用糖皮质激素(1B);有消化道出血风险或需长期使用小剂量阿司匹林患者,建议优先考虑选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂(2B);痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状的患者,建议首选全身糖皮质激素治疗(2B);疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分≥7分,或≥2个大关节受累,或多关节炎,或一种药物疗效差的患者,建议两种抗炎镇痛药物联合治疗,如小剂量秋水仙碱与NSAID或小剂量秋水仙碱与全身糖皮质激素联用(2C)。痛风急性发作的抗炎镇痛治疗各国指南、共识推荐意见基本相似。秋水仙碱是第一个用于痛风抗炎镇痛治疗的药物,目前仍是痛风急性发作的一线用药。研究显示,与大剂量用药相比,小剂量秋水仙碱治疗急性痛风同样有效,且不良反应明显减少。因此推荐急性痛风发作时,秋水仙碱首剂1 mg,1 h后追加0.5 mg,12 h后改为0.5 mg qd或bid。秋水仙碱是CYP3A4和P-糖蛋白的底物,在CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂存在时,血液中秋水仙碱的浓度增加。因此正在使用P-糖蛋白或强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、红霉素、克拉霉素、环孢素、那非那韦、利托那韦、地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米等)及经CYP3A4代谢的药物(如他汀类降脂药)的患者,慎用秋水仙碱或减量使用。NSAID也是痛风急性期一线用药,建议早期足量服用。首选起效快、胃肠道不良反应少的药物。老龄、肾功不全、既往有消化道溃疡、出血、穿孔的患者应慎用。痛风急性发作时,选择性COX-2抑制剂(依托考昔)治疗2~5 d时疼痛缓解程度与非选择性NSAID(吲哚美辛和双氯芬酸)相当,但胃肠道不良反应和头晕的发生率明显减低。非选择性NSAID可能影响小剂量阿司匹林的抗凝活性,增加上消化道不良反应。对于需长期服用小剂量阿司匹林的痛风患者,建议优先考虑选择性COX-2抑制剂(塞来昔布)与阿司匹林联用。所有NSAID均可能导致肾脏缺血,诱发和加重急慢性肾功能不全。因此,对于痛风合并肾功能不全患者,建议慎用或禁用NSAID,GFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1时不建议长程使用,GFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1时禁用。糖皮质激素在痛风急性发作期镇痛效果与NSAID相似,但能更好地缓解关节活动痛。目前欧美指南多推荐糖皮质激素作为一线抗炎镇痛药物。为防止激素滥用及反复使用增加痛风石的发生率,专家组将糖皮质激素推荐为二线镇痛药物,仅当痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时,才推荐全身应用糖皮质激素治疗,建议口服强的松0.5 mg·kg-1·d-1,3~5 d停药;其他激素,如地塞米松、倍他米松的用法按照等效抗炎剂量交换。当痛风急性发作累及1~2个大关节时,建议有条件者可抽吸关节液后,行关节腔糖皮质激素治疗。对于严重的急性痛风发作(疼痛VAS≥7)、多关节炎或累及≥2个大关节者,建议使用2种或以上镇痛药治疗[14],包括秋水仙碱与NSAID、秋水仙碱与口服糖皮质激素联合使用以及关节腔糖皮质激素注射与其他任何形式的组合。本指南不建议口服NSAID和全身糖皮质激素联用。2、高尿酸血症与痛风患者降尿酸药物的选择。选择降尿酸药物时,应综合考虑药物的适应证、禁忌证和高尿酸血症的分型。推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆为痛风患者降尿酸治疗的一线用药(1B);推荐别嘌醇或苯溴马隆为无症状高尿酸血症患者降尿酸治疗的一线用药(1B);单药足量、足疗程治疗,血尿酸仍未达标的患者,可考虑联合应用两种不同作用机制的降尿酸药物,不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用(1C)。别嘌醇是第一个用于高尿酸血症和痛风患者的黄嘌呤氧化酶抑制剂,具有良好降尿酸效果,尤其适用于尿酸生成增多型的患者。多国指南均推荐别嘌醇为高尿酸血症和痛风患者降尿酸治疗的一线用药,建议从小剂量起始,并根据肾功能调整起始剂量、增量及最大剂量。虽然其疗效显著、价格低廉,但在中国人群中使用应特别关注别嘌醇超敏反应(中国台湾地区超敏反应发生率为2.7%),一旦发生,致死率高达30%。已证实,别嘌醇超敏反应的发生与HLA-B*5801存在明显相关性,且汉族人群携带该基因型的频率为10%~20%。因此,对于HLA-B*5801阳性患者,国内外指南均不推荐使用别嘌醇。根据成本-效益分析研究,对亚裔人群使用别嘌醇之前应进行HLA-B*5801基因检测,特别是eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的高尿酸血症和痛风患者。非布司他为特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂,有良好的降尿酸效果,尤其适用于慢性肾功能不全患者。由于其价格昂贵及潜在的心血管风险,欧美指南多推荐非布司他为别嘌醇的替代用药,仅在别嘌醇不耐受或疗效不佳时使用。但随着非布司他价格的降低,以及亚裔人群中其增加心源性猝死风险并无足够的证据,专家组推荐非布司他为痛风患者的一线降尿酸药物,起始剂量为20 mg/d,2~4周后血尿酸水平仍未达标,可增加20 mg/d,最大剂量为80 mg/d。但在合并心脑血管疾病的老年人中应谨慎使用,并密切关注心血管事件。苯溴马隆通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白1(URAT-1),抑制肾小管尿酸重吸收,以促进尿酸排泄,特别适用于肾尿酸排泄减少的高尿酸血症和痛风患者。对于尿酸合成增多或有肾结石高危风险的患者不推荐使用。服用苯溴马隆时应注意大量饮水及碱化尿液。由于苯溴马隆在白种人有引起爆发性肝坏死报道,欧洲指南多作为二线药物推荐,但亚裔人中罕有报道,可能与亚裔人群CYP2C9基因多态性不同有关。鉴于此,专家组推荐苯溴马隆作为高尿酸血症与痛风降尿酸治疗的一线用药,建议起始剂量为25 mg/d,2~4周后血尿酸水平仍未达标,可增加25 mg/d,最大剂量为100 mg/d。建议在使用过程中密切监测肝功能,在合并慢性肝病患者中,应谨慎使用苯溴马隆。对于单药充分治疗血尿酸仍未达标的患者,可考虑联合应用两种不同作用机制的降尿酸药物,以提高尿酸达标率。3、高尿酸血症与痛风患者碱化尿液的方法和控制目标。建议当高尿酸血症与痛风患者晨尿pH值<6.0,尤其是正在服用促尿酸排泄药物时,定期监测晨尿pH值(2C),可应用简易尿pH仪自行监测(2C)。pH值<6.0时,建议服用枸橼酸制剂(友来特等)、碳酸氢钠碱化尿液,使晨尿pH值维持在6.2~6.9,以降低尿酸性肾结石的发生风险和利于尿酸性肾结石的溶解(2C)。低pH尿(尿pH<6)是尿酸性肾结石形成的重要原因。促尿酸排泄药物如苯溴马隆,可导致尿尿酸浓度明显升高,增加尿酸性肾结石形成的风险。尿pH值在24 h内变化较大,应以24 h尿pH值作为金标准,但临床留取24 h尿,患者依从性差。因此建议,晨尿pH值<6.0尤其使用促尿酸排泄药物的患者应定期监测晨尿pH值。已有肾结石的患者,需保持任意时间尿pH值在6.1~7.0,因尿pH>7虽然增加尿尿酸溶解度,但却增加了钙盐结石的发生率,因此推荐高尿酸血症与痛风患者的最佳晨尿pH值为6.2~6.9。有研究显示,便携式pH仪与实验室台式pH检测仪具有较好的一致性,适合家用,但需注意电极的维护。碱化尿液是预防和溶解尿酸性肾结石的主要方法。常用药物为碳酸氢钠和枸橼酸制剂(友来特等)。碳酸氢钠适用于慢性肾功能不全合并代谢性酸中毒患者。剂量0.5~1.0 g口服,3次/d。不良反应主要为胀气、胃肠道不适;长期应用需警惕血钠升高及高血压。血中碳酸氢根浓度>26 mmol/L,将增加心力衰竭的风险;血碳酸氢根浓度<22 mmol/L,则增加肾脏疾病的风险。因此,在使用碳酸氢钠碱化尿液过程中,血中碳酸氢根浓度应该维持在22~26 mmol/L。枸橼酸盐制剂(友来特等)主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸橼酸尿患者。使用剂量主要根据尿pH值决定,一般用量9~10 g/d,疗程2~3个月。第一次使用前需检查肾功能和电解质,当与保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)降压药、非甾体类抗炎药(NSAID)联用时,易引起高钾血症,应注意监测。禁用于急慢性肾功能衰竭、严重酸碱平衡失调、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化钠绝对禁用患者。4、痛风患者降尿酸药物治疗初期预防痛风发作措施。痛风患者降尿酸治疗初期,推荐首选小剂量(0.5~1 mg/d)秋水仙碱预防痛风发作,至少维持3~6个月(1A);对于肾功能不全患者,建议根据eGFR调整秋水仙碱用量(2B);不能耐受秋水仙碱的患者,建议小剂量NSAID(不超过常规剂量的50%)或糖皮质激素(强的松≤10 mg/d)预防发作,至少维持3~6个月(2B);建议小剂量起始降尿酸药物,缓慢加量,以避免或减少痛风发作(2B)。长期降尿酸治疗是根治痛风的关键。痛风患者开始服用降尿酸药物后,由于血尿酸水平的波动可引起关节内外的痛风石或尿酸盐结晶溶解,导致痛风性关节炎反复发作。降尿酸治疗初期(3~6个月),血尿酸水平显著降低,约12%~61%的患者可出现痛风反复发作,继续治疗8~12个月,痛风发作频率可显著降低;如同时给予小剂量秋水仙碱(0.5~1.0 mg/d),3~6个月内痛风发作频率下降至20%左右。国内外指南均推荐首选小剂量(0.5~1.0 mg/d)秋水仙碱预防痛风发作,至少维持3~6个月。对于肾功能不全患者,建议根据eGFR调整秋水仙碱用量[19]。eGFR 35~59 ml·min-1·(1.73m2)-1时,秋水仙碱最大用量0.5 mg/d;eGFR 10~34 ml·min-1·(1.73 m2)-1时,秋水仙碱最大用量0.5 mg/次,隔日1次,eGFR<10 ml·min-1·(1.73 m2)-1时禁用秋水仙碱。对秋水仙碱不耐受的患者,国内外指南均推荐使用小剂量NSAID作为预防痛风发作的二线药物。降尿酸治疗期间,小剂量NSAID可明显降低痛风发作频率。药物剂量和疗程与药物的不良反应相关。虽有大量研究资料显示选择性COX-2抑制剂长期使用胃肠道副作用明显小于非选择性NSAID,但目前尚无证据支持,预防痛风发作首选选择性COX-2抑制剂。对于秋水仙碱和NSAID不耐受或存在禁忌的患者,如慢性肾功能不全,国内外指南均推荐使用小剂量糖皮质激素(强的松≤10 mg/d)作为预防痛风发作用药。有研究显示,小剂量糖皮质激素可明显降低痛风发作频率,疗效与NSAID相当,但略低于秋水仙碱。NSAID和糖皮质激素长期使用时,需同时口服胃粘膜保护剂。此外,应密切关注心血管安全性、肝肾毒性、胃肠道反应及骨质疏松等药物不良反应。有研究提示,小剂量起始降尿酸药物,缓慢加量,有助于降低降尿酸药物治疗初期痛风急性发作的风险。改编自中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019) 中华医学会内分泌学分会,中华内分泌代谢杂志2020,36(1):1-13
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