“血管年度峰会STAR2019 - 2020 ”于2020年1月3日-4日在中国北京成功召开,本届大会旨在促进我国血管相关领域医生相互学习、沟通和共同进步,交流和探讨血管疾病相关领域热点、难点问题和最新进展,推广、应用血管疾病诊疗相关指南,规范血管疾病诊疗手段,提高血管疾病患者生活质量和健康水平,造福广大血管疾病患者,推动我国血管领域健康服务事业的发展。 期间,血管资讯特邀火箭军总医院血管外科卞策教授进行了独家专访,下面让我们一睹为快! 问:您好卞教授,此次大会您为大家带来了《门静脉血栓的外科治疗》,您可以和我们分享一下您的临床经验吗? 门静脉血栓形成(PVT)是指发生于门静脉主干、肠系膜上静脉、肠系膜下静脉或脾静脉的血栓。门静脉血栓是临床上较为常见的疾病,多种原因皆可引发,最常见的是肝硬化继发的门静脉血栓,其他原因如血液高凝状态、感染、肿瘤、包括外科手术、创伤等原因都可以造成门静脉血栓形成。 据现有文献统计,肝硬化患者并发门静脉血栓的比例为6%~26%;一项针对1200多例肝硬化患者的临床研究发现,在随访一年、三年、五年的过程中,肝硬化患者门静脉血栓形成率达到17%;一项对20多万的病人进行尸检的统计结果发现肝硬化门静脉血栓形成的比例达到6.5%,所以门静脉血栓形成的发病率远超出我们的想象。 对于这类疾病而言,临床遇见门静脉血栓形成的患者,首先需要明确疾病分期:急性期、亚急性期还是慢性期。如果是慢性期患者,影像学多表现为门静脉海绵样变,由于门静脉周围大量的侧枝循环形成,此时想要通过外科手术将门静脉的主干解剖分离取出血栓是很困难的,因为门静脉主干已经完全机化,血栓形成的早期可以通过介入治疗进行干预。 目前临床对于门静脉血栓的治疗方法主要包括: 抗凝治疗:目的是预防血栓再次形成,可以应用肝素,低分子肝素,新型口服抗凝药,阿司匹林,波立维等多种抗凝、抗血小板药物治疗,一般情况下口服抗凝药物时间不少于6个月; 溶栓治疗:临床上常用的药物是尿激酶,过去是全身静脉滴注尿激酶,现代多采用局部注射的方法,以达到溶解血栓的目的; 介入治疗:尤其对于早期的门静脉血栓形成,目前有多种介入治疗方式,如经颈静脉门体静脉分流术(TIPS技术)、Angio-JET吸栓技术、经皮经肝门静脉穿刺术、肠系膜上动脉置管溶栓等技术; 手术治疗:尽管随着器械的研发、介入治疗技术的多样化,但仍然有很大一部分血栓没有得到溶解,因此对于广泛血栓形成或合并肠管坏死、大出血的患者,常采用手术取栓、结扎出血血管及切除坏死肠管等治疗手段。 门静脉血栓的外科治疗对避免患者今后出现继发门脉高压、脾大、脾功能亢进、食管胃静脉曲张、消化道出血等都是非常有帮助的。 问:您可以和我们谈一谈今后该采取哪些合理的方法预防门静脉血栓的发生和进展呢? 在这一方面,以门静脉血栓形成最常见的一类人群,即肝硬化门脉高压的病人为例,这类病人首先由于肝内细胞结构的变化,包括肝窦主要结构紊乱,造成门静脉血进入肝脏通道受到影响,血流淤阻,结合本身血液的高凝状态,所以导致特别容易形成血栓。 如此一来,可以提前在一些方面注意进行合理预防: 第一,病因筛查,防止遗漏。早在一百多年前德国病理学家Rudolf Virchow就已明确提出血栓形成的三要素:血流、血管壁和血液成分,俗称Virchow三要素。任何导致血流淤滞、血管内皮损伤或血液高凝状态的疾病或情况,均可导致静脉血栓发生。所以对于这类病人,从病因学上首先要筛查有无易栓症的病史,比如有无先天性蛋白C、蛋白S缺乏、抗磷脂抗体综合症等,明确有无凝血功能异常。 第二,定期随访,提前干预。针对门脉高压的病人,一定要定期随访,包括通过胃镜、增强ct来了解有无明显的食管胃底静脉曲张及其出血风险,必要时可以通过介入治疗或者外科手术解除门脉高压,消除门脉血流瘀滞,这是预防血栓非常重要的举措。 第三、警惕诱因,合理抗凝。很多门脉高压的病人形成血栓往往存在诱发因素,比如严重的腹腔内感染、开腹手术、门脉断流手术、脾切除术等,术后短时间内,病人的血小板会迅速飙升,导致血液处于高凝状态,非常容易诱发门脉血栓,所以此时术后要合理的给予抗凝治疗等手段进行预防。 这些措施并不全面,但都是预防门静脉血栓形成的办法之一,临床可以在以上方面进行合理预防。 谢谢卞教授,门静脉血栓患者围手术期该如何有效预防并发症的发生呢? 围手术期并发症的预防,以肝硬化病人为例,出现门静脉血栓,需要注意: 第一:术前抗凝注意用药用量与时机。早期需要积极采用抗凝溶栓治疗,而如果病人既往存在明显的食管胃底静脉曲张,有过消化道出血病史,此时药物用量需要严格控制,在抗凝溶栓的同时,防止再次出血,一旦再出血治疗会非常矛盾,因为合并消化道出血需要以止血为主,给予大量止血药的同时会加重门静脉血栓的情况。 第二:术中严格遵守操作规范。无论采用介入治疗还是手术治疗,手术过程中一定要严格按照手术操作规范,避免意外损伤,包括TIPS手术,进行门静脉穿刺时要避免防止刺穿胆囊、肠管等周围脏器,以免造成不必要的感染,使治疗更加复杂。门静脉外科手术是一个高风险手术,需要一个手术团队的严密配合。门静脉的血流量非常大,每分钟的血流量能够达到1200~1800ml,这是文献对于门静脉的流量统计。所以门静脉不论是切开取栓,还是介入取栓,术中一定要做到: 术野清楚,以控制出血为前提完成手术; 血源充足,包括血液回收机、充分的红细胞、血浆等血制品。 第三:术后并发症预防。积极抗感染,如脾切除术后的病人容易继发感染,因为脾脏是个免疫器官,脾切除后病人的免疫功能会短暂的受到影响,此时需要给予广谱的抗菌素来预防感染(爆发性的感染),这是在围手术期预防并发症的措施之一。如果采用分流手术,要掌握分流口的血管直径,避免分流量过大,因为肝硬化门脉高压这类病人往往肝脏的储备功能较差,随着病情的进展,代偿能力下降,可提前给予氨基酸等药物治疗、保持大便通畅等方法,防止如肝性脑病这类严重并发症的发生。 卞策教授 火箭军总医院(原第二炮兵总医院)心脏大血管外科主任、主任医师,副教授,1992年毕业于中国医科大学临床医学系,曾在邮电总医院血管外科工作。师从汪忠镐院士从事血管外科领域的临床及基础研究工作。1998年赴美学习,在Johns Hopkins University医学院,先后师从世界知名的血管外科专家Williams教授、心血管病专家Rade教授,从事有关血管内膜增生机理,基因治疗方面的研究,研究成果发表于Circulation, Circulation Research,Blood等国际心血管领域核心杂志。2007年受聘于University of California San Diego (UCSD) 任外科学系助理课题科学家,负责筹建外科系动物模型中心,继续从事血管内皮细胞增生,创伤及炎症反应方面的研究, 指导博士研究生及住院医生的科研工作。2008年回国,现为火箭军总医院(原第二炮兵总医院)心脏大血管外科主任。 现任:中国微循环学会周围血管疾病专业委员会副主任委员、欧美同学会医师分会血管专业委员会副主任委员、白求恩公益基金会血管外科专业委员会秘书长、中华医学会医学工程学分会血管外科与组织工程专业委员会委员、中国医师协会血管外科医师分会委员、北京医学会血管外科专业委员会常委、中国血管外科杂志(电子版)编委、中华血管外科杂志编委、中华少年儿童慈善基金会天使妈妈基金医学顾问、中华医学会会员、Member of Asia Vascular Surgery Association、Member of the International Association of Budd -Chiari Syndrome、Member of American Society of Gene Therapy、Member of American Heart Association、Member of American Stroke Association. https://mp.weixin.qq.com/s/mCILkF1ThqEXPbNHVzMsDQ
第一节 概述 原发性血小板增多症(Primary Thrombocytosis,PT)亦称特发性血小板增多症(Essential Thrombocytosis,ET)或出血性血小板增多症(Hemorrhagic Thrombocytosis)。系克隆性多能干细胞疾病,是骨髓增殖性疾病的一种。其特征是骨髓巨核细胞过度增生,外周血中血小板数量明显增多且伴有质量异常。临床上主要表现为自发性出血倾向和/或血栓形成;约半数病人可有脾肿大。原发性血小板增多症于1920年由Di Guglielmo首先报道。本病发病率低,过去认为本病为所有骨髓增殖性疾病中最少见的一种。但近年的研究发现本病并非少见,甚至高于真性红细胞增多症。据Phekoo报道的一组826例慢性骨髓增殖性疾病病例本病约占慢性骨髓增殖性疾病的36%。1999~2000年度欧洲标准人口统计(ESP)和世界标准人口统计(WSP)报告的PT在所有人群中的标准发病率分别为1.65/10万和1.13/10万。国内发病情况不详,北京协和医院1938~1995年共仅诊治本病22例。本病发病年龄范围广泛,从2岁到90岁患者均可发病,平均发病年龄60岁,好发于50~70岁之间。据英国东南部地区的一组资料显示其发病年龄为21~99岁,平均年龄为73岁,小于65岁以下者占31%。各年年龄组的发病情况分别为16~24岁组为0.07/10万,25~34岁组为0.37/10万,35~44岁组为1.26/10万,45~54岁组为1.3/10万,55~64岁组为2.52/10万,65~74岁组为6.51/10万,75~84岁组为12.82/10万,85岁以上组为11.1/10万。原发性血小板增多症显示为女性发病为主的骨髓增殖性疾病,男:女约为0.76:1。第二节 病因及发病机理一、病因发病机理1、 对病因的研究:本病病因不明。① 、通过对G6PD同功酶的研究发现原发性血小板增多症患者的红细胞、中性粒细胞和血小板仅有一种同功酶,而非造血细胞如纤维母细胞则具有A型和B型两种G6PD同功酶,呈杂合型表现。因而认为本病是一种多能干细胞的克隆性疾病。另外,本病与其他骨髓增殖性疾病有密切的关系,可共同存在和互相转化,亦提示本病的病变发生在多能干细胞水平。由于多能干细胞的异常,导致骨髓中的巨核细胞持续增殖,血小板产率平均可为正常人的6倍,加上过多的血小板从脾和肝脏储存部分释放入周围血液,且本病患者的血小板寿命大多在正常范围,因此,导致血小板计数明显增高。② 、对酪氨酸激酶的分子学研究:新近的研究表明,JAK2作为具有酪氨酸激酶活性的激酶系统,在骨髓增殖性疾病的发病中具有十分重要的作用。当发生JAK2V617F突变时,JAK2V617F作为一种组成性酪氨酸激酶,激活JAK-STAT信号传导系统,导致骨髓细胞产生异常增殖,特别是当JAK2V617F与促红细胞生成素受体(EPOR)、血小板生成素受体(MPL)或粒细胞集落刺激因子受体(G-CSFR)共表达时,这种激活作用更强。JAK2V617F突变在原发性血小板增多症患者中发生率为23%~72%,平均约为50%左右。通过使用不同的方法可检测到这种突变基因的存在,如常规DNA测序法,焦磷酸测序法,解离曲线分析法,等位基因特异PCR方法以及BasXI限制性酶切分析法等均可得到不同程度的良好结果,其中以定量PCR方法为首选。2、 对出血机制的研究:本病的出血发生率约为3.6%~37%,多数出血事件较轻,其发生机制不明。可能原因有①血小板功能缺陷,血小板黏附及聚集功能减退,释放功能异常,血小板肾上腺素受体及前列腺素D2丢失,Fc受体数目增加,血小板糖蛋白(CD36)总含量及表面表达增加,血栓烷A2生成增多,血小板第三因子有效性下降,5-羟色胺减少等。②凝血机制异常,在血小板计数>1,000~1,500X109/L以上时出血症状相对多见,可能与von Willebrand因子的获得性缺陷(AvWS)有关。在MPD患者中,AvWS表现为von Willebrand因子多聚体的缺失,导致蛋白功能缺陷,血小板计数持续升高。这种现象也存在于反应性血小板增多症患者,提示出血为血小板数值的绝对升高而非克隆性血小板功能异常所引起。一旦血小板计数降至正常,血浆中von Willebrand因子多聚体水平随之恢复,出血倾向好转。但高血小板计数和AvWS之间的关联的确切机制目前仍不清楚。凝血因子的消耗也是引起出血的原因之一。③血管内血栓形成,造成血管末端梗塞,梗塞区破溃出血。④药物因素,在进行抗血栓、抗凝或抗血小板治疗的过程中,也可能触发严重出血。3、对血栓形成机制的研究:本病的血栓发生率约为11%~25%,机制不详。血栓形成事件较出血事件为重。动脉血栓多于静脉血栓,血栓可累及大动脉。可发生腹腔血栓事件、红斑性肢痛和一过性神经事件等。可能的机制有①促凝性循环因子的作用,如活化的血小板产生不稳定的因子-血栓素,引起血小板强烈聚集及释放反应,形成微血管栓塞,进一步发展为血栓形成。②血小板的作用:通过对红斑性肢痛症的组织学研究发现该病存在富含vWF和少量纤维蛋白的血小板为主的动脉微血栓,以及本病对阿司匹林高度敏感表明血小板在血栓形成中具有重要作用,然而,仅仅控制血小板数量并不足以防止大多数血栓并发症。③血小板受体和血小板活化:血小板的止血反应与血小板表面受体的数量和质量相关,MPD时存在多种血小板膜蛋白和受体异常,如GPIIb/IIIa、GPIb、GPIV、GPVI、肾上腺素受体、TPO受体cMPL等。有研究表明血小板糖蛋白多态性与血栓形成相关;另外,本病患者血小板活性增加,如P-选择素、血小板反应蛋白和活化的纤维蛋白原受体GPIIb/IIIa表达增加,并与血栓形成有不同程度的相关性;血小板活化特征还包括与促凝活性相关的血小板微粒的形成;血小板活化的精确机制尚不清楚,可能由于患者存在脂氧合酶缺乏,增加内过氧化物TXA2产生效率,或是由于JAK2激活性突变、异常HCT的作用、湍流或TPO水平增加等。④血小板与白细胞和内皮细胞的相互作用:测定ET患者的中性粒细胞、内皮损伤(TM和vWF抗原)、凝血酶活化的标志物水平(TAT复合物、F1+2和D-二聚体)结果表明,与对照组相比本病存在中性粒细胞活化、内皮损伤和高凝。ET患者VEGF水平增加,使内皮活化增加。活化的白细胞通过颗粒内容物释放,与血小板聚集而促进血液凝固。有微血管血栓事件者其血小板-白细胞聚集百分率增加,这种聚集在触发单核细胞TF表达以及超氧化阴离子和炎性细胞释放引起的内皮活化和损伤中具有致病作用;同时这种聚集还与活化指标CD11b和CD62P的表达相关。另外,血小板上CD62P和中性粒细胞上的P-选择素糖蛋白配体-1结合而形成一种粘附链,并随着CD11b与血小板GPIb或结合于血小板GPIIb/IIIa上的纤维蛋白原的结合而形成更稳固的黏附。⑤红细胞压积的作用:HCT是体外全血粘度的主要指标,但在体内血流动力和动脉氧合也对流变学有影响。HCT可以影响血小板活化和血小板与白细胞和血管壁的作用机会,其增加将造成血浆/血小板区域缩小,进一步加剧促凝效应。二、病理学改变由于血小板极度增生而造成微血管血栓性损害。脾充血,可有广泛性栓塞,少数病例有脾纤维化和脾萎缩。血栓可发生于下肢静脉、脾静脉、肠系膜静脉以及肾、肺、脑等不同部位。随着血栓的形成,相应部位可产生坏死及(或)继发性萎缩性病变等。本病可有骨髓外浸润,巨核细胞系的增生不仅限于骨髓,亦可累及骨髓外组织,主要是肝、脾等组织内出现髓外以巨核细胞系为主的增生灶。由于本病恶性程度较低,增长速度较慢,肝、脾多呈轻、中度肿大。第三节 临床表现原发性血小板增多症好发于50~70岁患者,平均发病年龄约为60岁,亦可发生于青少年和婴幼儿。病程一般较缓慢,发病时往往无症状,其主要临床表现为出血和血栓形成。不少患者偶尔因发现血小板增多或脾脏肿大而被确诊。大约80%的患者可有原因不明的出血或血栓形成,其中以出血较为常见,出血可为自发性或外伤、手术引起的异常出血。自发性出血以鼻、牙龈和消化道黏膜最为常见。皮肤出血多表现为瘀斑。泌尿道、呼吸道以及其他部位也可以发生出血,偶尔也可发生脑出血而引起死亡。血栓的发生率国外报告较常见,国内报告较少。国内统计约30%的患者可有静脉或动脉血栓形成,脾静脉、肠系膜静脉以及下肢深浅静脉为血栓好发部位,可引起相应的临床症状和体征。下肢血管栓塞后,可引起肢体麻木、疼痛、甚至坏疽,也可表现为间隙性跛行、红斑性肢痛症(Erythromelalgia)等。肠系膜血栓可引起急腹症等。肺、肾、肾上腺及脑发生血栓,可为致死原因。大约30%的病人在就诊时表现为功能性或血管舒缩性症状,如血管性头痛、头昏、视力模糊、手掌及足底灼痛感、末梢麻木及紫绀等。也可表现为疲劳、乏力、失眠等非特异性症状。约40%的患者可有肝大,80%的患者可有脾脏轻度或中度肿大。也有约20%的本病患者可出现无症状的脾梗塞,由此而导致脾萎缩。第四节 实验室检查一、外周血象1、 血小板计数明显升高,多数在1000~2000X109/L之间,偶尔可波动于800~1000X109/L之间,也有高达3000X109/L以上者,最高有14000X109/L的报告。血小板形态一般正常,但也可见巨大型、小型及畸变型血小板及颗粒增多的血小板,常聚集成堆,偶伴有巨核细胞碎片或裸核。2、白细胞计数可正常或增高,95%在10X109/L以上,偶尔可达到40~50X109/L,一般不超过50X109/L。分类以中性分叶核细胞为主,偶可见到幼稚粒细胞,部分病人可有嗜酸、嗜碱性粒细胞增加。中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高。3、红细胞计数一般正常,10%~30%的患者红细胞轻度增多,呈多染性,大小不均。尤其在脾萎缩时红细胞胞浆中可出现豪—胶氏小体及嗜碱性点彩。若长期反复出血,可出现小细胞低色素性贫血。二、骨髓象骨髓穿刺可因针管堵塞而出现“干抽”现象。骨髓增生活跃或明显活跃,有核细胞显著增生,主要为巨核细胞增生。正常时巨核细胞占有核细胞的0.0058%,本病时可达0.05%~5.0%。原始幼稚巨核细胞均可增多,颗粒及产板巨核细胞增加更为明显,细胞胞浆丰富、核分叶增多。有大量血小板聚集成堆。嗜酸、嗜碱性粒细胞也可增多,但无白血病性浸润。骨髓活检有时伴轻至中度纤维组织增多。骨髓检查对于鉴别原发或继发性血小板增多症无太大帮助,巨核细胞聚集可提示诊断但不特异,而发现网状纤维化具有特异性但不敏感。三、出凝血检查出血时间延长,毛细血管脆性试验阳性,凝血酶原消耗时间缩短,血块退缩不佳或过度收缩。血小板黏附性减低,约50%患者血小板聚集异常,对ADP和肾上腺素诱导的聚集功能均降低,但对胶原聚集反应一般正常。血小板第3因子有效性降低。凝血酶原时间正常或降低,白陶土部分凝血活酶时间延长。凝血活酶生成可有障碍。四、血液生化检查血尿酸、乳酸脱氢酶、血清酸性磷酸酶均增加,部分病例因血小板破坏,大量的钾离子释放到血中,可引起假性高血钾症。五、其他检查由于仅有5%的异常克隆发生率,细胞遗传学在诊断ET中的作用有限。染色体检查发现部分病人有21号染色体长臂缺失(21q—),也有报告21号染色体长臂有长短不一的变异。骨髓祖细胞培养有自发的巨核细胞或红细胞克隆形成。大约50%~70%的ET患者可检查到JAK2V617F突变。第五节 诊断及鉴别诊断一、诊断原因不明的血小板持续增多,骨髓中巨核细胞显著增生,大量血小板聚集形成,脾大、出血或血栓形成等临床表现,可考虑原发性血小板增多症的诊断。有关具体诊断标准及其新概念分述如下。(一)、国内诊断标准1、临床表现可有出血、脾脏肿大、血栓形成引起的症状和体征。1、 实验室检查①、血小板计数>1000X109/L。②、血片中血小板成堆,有巨大血小板。③、骨髓增生活跃或以上,或巨核细胞增多、体大、胞浆丰富。④、白细胞计数和中性粒细胞增加。⑤、血小板肾上腺素和胶原的聚集反应可减低。凡临床符合,血小板>1000X109/L,可除外其他骨髓增生性疾病和继发性血小板增多症者,即可诊断为原发性血小板增多症。(二)、国外诊断标准1、国外教科书所述诊断条件:①、临床有出血或/和血栓病史。②、脾肿大。③、血小板计数>1000X109/L,白细胞计数<30x109/L,血红蛋白正常或减低,但红细胞数不增高。④、骨髓增生,巨核细胞系增生明显。⑤、白细胞及血小板碱性磷酸酶增高。⑥、能除外继发性血小板增多症及其他骨髓增生性疾病。2、 真性红细胞增多症研究小组(PVSG)对原发性血小板增多症的修订诊断条件:①、血小板计数>600X109/L。②、红细胞压积<0.40,或红细胞容积正常(男性<36ml/kg,女性<32ml/kg)。③、骨髓铁染色阳性,或血清铁蛋白或红细胞MCV正常。④、无Ph1染色体或bcr/abl基因重排。⑤、骨髓胶原纤维化:A、无。 B、占活检标本面积的1/3以下,并无明显脾肿大及外周血出现幼稚粒、红细胞。⑥、无骨髓增生异常综合征的形态学及细胞遗传学证据。⑦、无引起反应性血小板增多症的原因。3、美国血液学会(ASH)推荐最新诊断标准根据BCR/ABL阴性MPD分子致病机制的最新研究进展,美国血液学会推荐了最新的ET诊断标准,其条件包括:A1、血小板计数>600X109/L,持续至少两个月。A2、获得性的JAK2V617F点突变。B1、排除反应性血小板增多症:例如正常的炎症指标等。B2、无铁缺乏的证据:骨髓中可染铁或红细胞容积(MCV)正常。B3、无PV的证据:铁储备正常的情况下,红细胞容积正常,红细胞压积(HCT)正常。B4、无慢性白血病的证据:无Ph染色体或BCR/ABL融合基因。B5、无骨髓纤维化的证据:无胶原纤维化或≤2级的网状纤维化(应用0~4级分级)。B6、无MDS的证据:无明显增生不良的现象,无MDS相关的细胞遗传学异常。符合A1、A2和B3~B6为V617F阳性的ET;符合A1和B1~B6为V617F阴性的ET。二、鉴别诊断原发性血小板增多症主要应与反应性或继发性血小板增多症和其他骨髓增殖性疾病伴发的血小板增多相鉴别。1、反应性或继发性血小板增多症 由于各种原因而导致的反应性或继发性血小板增多症与ET有明显的不同,引起反应性或继发性血小板增多症的常见原因有:①生理性:剧烈运动、分娩、注射肾上腺素后;②无脾状态:脾切除后、脾萎缩、脾静脉血栓形成;③炎症性疾病:急性感染恢复期、骨髓炎、结核、风湿热、溃疡性结肠炎、结节病、类风湿性关节炎、肝硬化等;④肿瘤:各种癌症、何杰金氏淋巴瘤等;⑤急性失血后、外伤手术后等;⑥溶血性贫血、缺铁性贫血、铁粒幼细胞性贫血等;⑦其他:骨质疏松、慢性肾病、糖原贮积病等。有关原发与继发性血小板增多症的鉴别要点如下。表1、原发性与继发性血小板增多症的鉴别要点 原发性 继发性病因 不明 继发于某种病因、生理因素病期 持续性 多为暂时性血小板计数 常>1000X109/L,持续 一般<1000x109/L,短暂血小板生存时间 正常或轻度缩短 一般正常血小板形态和功能 多不正常 一般正常骨髓巨核细胞 显著增多,并可见幼巨 轻度增多 核细胞脾肿大 常见 一般不大白细胞计数 常增多 一般正常为血管栓塞和出血 常见 少见2、其他骨髓增殖性疾病 真性红细胞增多症、慢性粒细胞性白血病和骨髓纤维化等骨髓增殖性疾病,均可伴有血小板增多。但各种疾病有其自身的特点:真红是以红细胞增多为突出表现;慢粒白血病是以幼稚粒细胞增生为主,且多可检测有Ph1染色体和/或BCR/ABL融合基因;骨髓纤维化患者临床多有巨脾,外周血可见幼稚粒、红细胞,尤其是泪滴样红细胞,骨髓活检有纤维化的证据等。第六节 治疗原发性血小板增多症的治疗目的是在于把增高的血小板减少到正常或接近正常,以防止血栓和出血的发生。尽管血小板增高的程度和功能的异常与发生血栓和出血的危险性关系尚无明确定论,但通常认为降低血小板水平有助于减少并发症发生的危险,因此,对于下述血小板计数>600X109/L的患者应予以积极的治疗:①年龄大于60岁;②或既往有血栓/出血性疾病史;③或存在心血管疾病易患因素。一、危险度分层治疗原发性血小板增多症的合理治疗目前尚有争论,也缺乏特效的临床治疗措施,通过进行危险度的分层而选择适当的治疗方案,应当是ET治疗的趋势,目前本方案也在逐步的完善之中。表2、原发性血小板增多症的危险度分层治疗患者 治疗所有患者 均需控制血管事件危险因子(吸烟、高血压、高血脂、肥胖等)高危患者(既往有血栓形成史或 小剂量阿司匹林+羟基脲年龄>60岁或血小板>1500X109/L) (阿那格雷或干扰素可作为二线治疗)中危患者 参加随机试验(如PT-1的中危组)(40~60岁,无高危因素) 或小剂量阿司匹林 (如果有其他心血管危险因子存在,可考虑使用细胞抑制剂)低危患者 小剂量阿司匹林(年龄<40岁,无高危特征)< p="">二、控制血小板数量的措施迅速有效地使血小板数量下降并使其得到良好的控制是本病的基本治疗手段,也是防止血栓形成和出血发生等并发症的基本措施,是本病治疗的首选方法。1、 骨髓抑制性药物①、羟基脲 是目前国内外治疗本病的首选药物之一。每日剂量为1.0g~6.0g,分次口服。目的是将血小板减少到400X109/L以下,有效率约为80%左右。可根据血小板数检测结果维持治疗。副作用为可逆性白细胞降低。长期应用由于其对DNA的抑制作用,可出现红细胞巨幼变的现象。约1/3的患者可有皮肤黏膜损害包括色素增加、斑丘疹样皮疹、指甲萎缩、紫色丘疹、口腔溃疡以及胃肠道不适等。目前未发现有致白血病作用。②、白消安 为常用而有效的药物。宜用小剂量,开始可为4mg~8mg/d,分次或一次口服。待血小板数减少到初治时的50%时,剂量也相应减少一半。血小板减少至接近正常时可停药或改为维持剂量。长期服用有致白血病的作用,现已少用。③、氮芥 与血小板单采术联合用于合并血栓形成的重症患者,可静脉注射0.2~0.4mg/kg,接着应用血小板单采术。临床好转后,再选用其他骨髓抑制性药物维持。④、其他、苯丁酸氮芥0.1~0.15mg/kg·d,环磷酰胺50~100mg/d,左旋苯丙氨酸氮芥0.05mg/d等。可按病期或个体敏感性分别选用。主要副作用同白消安。2、 放射性核素32P可口服或静脉注射,首次剂量2.3mCi/m2,如有必要3个月后再给药1次。对45岁以下的患者一般不主张应用,因32P可能存在有潜在的诱发白血病的作用。3、 血小板单采术(Plateletpheresis)即血小板分离术。使用血细胞分离机对血小板进行分离,以达到迅速减少血小板的数量,改善临床症状的目的。常用于急性胃肠道大量出血的老年患者、妊娠及分娩前、选择性手术前以及当骨髓抑制性药物不能奏效时。患者对本法多能较好耐受。单采术后血小板数量减少,可再用药物维持,使血小板保持在较正常的水平。4、 干扰素(Interferon,IFN)研究表明,IFN-α在体内外具有显著地抑制BFU-MK及CFU-MK增殖活性的作用,其治疗ET的总有效率约为70%~80%,并能有效地降低血栓及出血并发症的发生率。作用机制于其具有降低血小板水平并增强血小板的功能的双重效应有关。初始剂量为300万U,每周3次,皮下注射,此后根据患者耐受情况及治疗效果调整用药剂量,需长期进行维持治疗,维持治疗剂量个体差异较大。副作用通常较轻,长期疗效须进一步的观察。5、 阿那格雷(Anagrelide)阿那格雷为一种金鸡纳衍生物,能抑制周期性核糖磷酸二酯酶及磷酸酯酶A2。早期主要作为一种血小板聚集抑制剂用于临床,后来发现其降低血小板作用更为突出。其作用机制为选择性作用于巨核细胞,通过阻止巨核细胞成熟而降低血小板,对合并血小板增高的各种MPDs均有明显疗效,治疗ET的有效率高达94%左右,而且疗效不受既往治疗的影响。用法:开始剂量为每日1~2.0mg,血小板降低一半的时间平均为17天,降至<400x109/L平均时间为21天。维持剂量为每日1.5~4.0mg。本药无致白血病及致癌作用,副作用少。三、抗血小板聚集的措施血小板聚集作用与血栓形成密切相关,使用抗血小板聚集药物有助于改善患者的症状。有报道阿司匹林0.3g,4次/日和潘生丁50mg,4次/日,同时口服,使6例患者中的4例血小板聚集作用恢复正常。另一组报道称口服阿司匹林0.5g,隔日1次,使22例患者中的20例血小板聚集作用恢复正常,手指及脚趾疼痛改善。阿司匹林具有干扰血小板前列腺素环氧化酶的作用,可以减轻血小板增多症的红斑性肢痛病。红斑性肢痛系由于血小板在血管内聚集,致使小动脉内皮肿胀,血栓堵塞或纤维化引起。上述变化可因使用阿司匹林而逆转。故推荐本病患者应使用阿司匹林。其他相关药物还有双嘧达莫、吲哚美辛等。有血栓形成者可以用肝素或双香豆素类抗凝药。Harrison等比较羟基脲加小剂量阿司匹林与阿那格雷加小剂量阿司匹林对有静脉血栓事件的高危ET患者的治疗效果,共观察809例ET患者并随访39个月,发现前者在动脉性血栓形成、心肌梗死、短暂性脑缺血、严重出血以及向骨髓纤维化的转化等方面的发生率明显低于后者,但在静脉性血栓形成方面却明显高于后者。四、关于切脾的问题由于大量血小板阻留于脾内,手术切除后将使血小板明显增多,增加出血和血栓形成的危险,因此,一般认为切脾为本病禁忌。五、关于年轻人及妊娠病人的处理有文献报道,年轻患者有较好的预后。一组随访5年56例年轻患者,平均年龄29岁,范围为12~40岁,70%是偶然发现血小板增多而确诊。在5年的随访期间,重要血栓并发症仅占10%。也有报告年轻患者并发严重出血、血栓形成的并发症占23%。有人认为年轻无症状者无需特殊治疗,治疗仅适合于有心脑血管危险因素的患者。妊娠者在开始3个月中流产率占47%,但与血小板计数无关,也与有无特殊治疗无关。除早期流产增多外,其他并发症罕见。因此,对于妊娠或育龄期妇女,无症状者也无需治疗。但鉴于妊娠妇女可能存在不同程度的高凝状态,抗血小板聚集药物的适量应用也可能是必要的,尤其是在妊娠中后期。第七节 病程及预后与其他骨髓增殖性疾病不同,原发性血小板增多症患者转化为急性白血病的几率很小(<5%),因此,与正常人相比,患者的生存期仅略有缩短。主要不良预后与血栓和出血性等严重并发症有关。根据血小板增多的程度,病程有所不同。大多数病例进展缓慢,多年保持一个良性过程,尤其是年轻无出血及血栓形成倾向者,骨髓抑制性药物也不一定需要。约半数患者存活期超过5年。有反复出血及血栓形成的老年患者预后较差。危及生命的严重的血栓栓塞和出血等并发症是本病死亡的主要原因。< p=""> 参考文献:1、 Phekoo KJ,Richards MA,Mller H,et al:The incidence and outcome of myeloid malignancies in 2,112 adult patients in South East-England。Haematologica 2006;91:1400~1404。2、 Walz C,Crowley BJ,Hudon HE,et al:Activated JAK2 with V617F Point Mutation Promotes G1/S Phase Transition。J Biol Chem;2006;281(26):18177~18183。3、 Harrison CN,Campbell PJ,Buck G,et al:Hydroxyurea compared with Angrelide in high-risk essential thrombocythemia。N Engl J Med。2005;353:33~45。4、 Tefferi A:Classification, diagnosis and management of myeloproliferative disorders in the JAK2V617F Era。Hematology Am Soc Hematol Educ Program。2006;240~245。5、 Harrison CN:Essential thrombocythaemia。Best Practice & Research Clinical Haematology。2006;19(3):439~453。6、 Michiels JJ,Raeve HDe,Berneman Z,et 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深静脉血栓是发生并发症及导致意外猝死的重要原因,在发达国家的年发病率高达千分之一,据不完全统计,美国每年因为静脉血栓栓子脱落导致的肺动脉栓塞引起的猝死高达50万人,成为威胁生命的第三位致死原因。 华法林是一种双香豆素衍生物,通过干扰维生素K与2,3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。口服华法林治疗能有效地预防再发静脉血栓,使其危险性下降90%以上。口服抗凝治疗过程中大出血的年发生率大约3%,年死亡率为0.6%。静脉血栓的年再发率为12%,致死率大约5%-7%。抗凝治疗终止后血栓是否再发主要取决于形成血栓的因素去除与否。1.合适的抗凝强度: 华法林在不同的个体剂量-效应关系差异很大。而其抗凝强度直接关系到其疗效和副作用,所以对其进行监测是治疗过程的关键。华法林影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性,因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响(PT)来调整剂量。临床使用标准化了的PT,即国际标准化比值(INR)来避免检验试剂不同造成的影响。 中等强度的抗凝(INR2.0-3.0)和高强度的抗凝(INR3.0-4.5)同样有效,但中等强度出血发生率较低,故对于一般血栓患者,我们推荐中等强度抗凝,即维持INR在2.5左右。口服抗凝治疗应该≥3个月,而对于原因不明或由于不可逆因素引起者,以及复发性静脉血栓栓塞的患者疗程应≥6个月,现在对于不明原因的静脉血治疗,有进一步延长抗凝治疗的趋势。2.检测华法林的时间周期:ACC和AHA指南中建议华法林初始剂量为5-10mg,一般5-7天后可使INR达到2.0。应该每天监测INR,直到其连续两天达到和维持在治疗范围(2~3之间),之后每周监测2-3次持续1-2周。如果INR值持续稳定,则可减少到4周1次。抗凝治疗过程中患者饮食、合并用药、治疗依从性和酗酒等因素均可能导致INR变化,需根据情况随时进行监测。3.如何调整华法林的剂量INR出现轻度变化并超越治疗范围时,可以将剂量增减5%-20%。INR发生明显变化时要积极寻找可能的影响因素。1) 如果INR超出治疗范围但小于5,患者没有重要部位的出血或进行手术的需要,则可减少剂量,或暂停一次,待INR恢复治疗范围再减量应用。2) 如果INR达到5.0-9.0,患者没有出血或导致出血的危险因素,可停用华法林1-2天,INR恢复到目标值后减量应用。3)如病人存在出血的其它的危险因素,在停一次华法林的同时,口服维生素K1 1~2.5mg;4)如果需要急诊手术或拔牙,可口服维生素K1 2~4mg,使INR在24-48h内明显下降,密切监测,必要时可重复给予口服维生素K1。5) 如果INR大于9.0,临床没有出血,应口服大剂量的维生素K1 3~5mg,在24~48小时内使INR明显降低,必要时可重复。6)如果出现了严重的出血或INR超过20,那么应静脉注射维生素K1 10mg,补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物,可每12小时重复一次维生素K1静注。7)出血危及生命的出血或华法林严重过量时,凝血酶原复合物替代治疗是必要的,静脉注射维生素K1作为补充。 某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。这些药物有:(一)广谱抗生素:抑制肠道菌群,使体内维生素K含量下降,增强口服抗凝药物的疗效;(二)抗血小板药物如阿司匹林:可与口服抗凝药物有协同作用,出血副作用增加;(三)水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白,使血浆华法令的浓度增高,作用增强;(四)水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法令的肝脏代谢,使口服抗凝药物的作用增强;(五)巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶,增加华法令的代谢,使其作用减弱;(六)口服避孕药物有可能增加凝血活性,使华法令的作用减弱。 食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍,对华法令的反应增强。高代谢状态,如甲状腺功能亢进,增加凝血因子的代谢,增强华法令的疗效。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效,从而降低抗凝作用。 为了维持华法林稳定的抗凝强度,病人有必要保持饮食的相对平衡,尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。药物对华法林的影响举例如下:老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人,而异构体S的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华法令的抗凝反应比PT/INR显示的要强,适当减量可产生一样的抗凝效果。