“恭喜您,肺上的磨玻璃结节开出来是良性的。”常出现在文艺作品中的看似皆大欢喜的场景,到了陈海泉这边,却变成了临床研究不严谨的反面典型。“良性的磨玻璃结节不开不是更好吗?为什么要让患者挨这一刀?不该开的刀就不开,不该做的检查不用做。而且非但良性不能当恶性开,而且早期不能当晚期开,这是为患者着想的规范诊治原则!”中国医师协会胸外科分会副会长、复旦大学附属肿瘤医院胸外科主任、胸部肿瘤多学科综合诊治团队首席专家陈海泉不仅重新定义了磨玻璃结节型肺癌,而且在推动规范化治疗方面也很较真。磨玻璃结节发现得越来越多,大部分没有症状“医生,您看我这个结节严重吗?”“目前没有危险,也不用手术,我建议你可以该怎么工作和生活就怎么工作和生活,如果实在担心,可以再过一年再拍一次片子后来随访。”在陈海泉教授被慕名而来的患者包围的门诊现场,健康时报记者跟诊了半天,陈海泉教授与百来号患者对话,其中最多的是这样的问答。陈海泉教授(左一)在门诊,跟诊医生还有一位来自美国的加拿大籍华人胸外科医生(左二)。尹薇摄“磨玻璃结节近年来很受关注,这是由于近些年来,随着大家对健康的关注和体检的重视增强,原先毫无症状、隐匿在肺上的磨玻璃结节,通过肺部筛查,越来越多地被发现。研究认为,早发现是一个好事,但后续如何处理也需要更多科学依据了。”健康时报记者在陈海泉教授的出诊现场留意到,当天门诊近百位前来就诊的患者中,真正被留下可能需要进一步手术前准备的,仅有几个。明明有很多患者希望拿掉体内的隐患,可胸外科医生为何不愿开刀?“有研究证实,我国95%在体检筛查中发现的肺癌,大多数是无症状的,在CT影像检查报告中均表现为‘磨玻璃结节(GGO)’。另一方面,‘磨玻璃结节’型肺癌越来越多于传统肺癌的低危人群。因此,很多人一听说筛查出了‘磨玻璃结节’就担心自己得了肺癌。”陈海泉解释,其实磨玻璃结节并不都是肺部的恶性肿瘤,大多数是特征性的炎性表现,少部分才是肺部原位癌。尽管这种磨玻璃结节型的肺癌早期出现时和炎症很难区分,但观察随访一段时间后,炎症会发生变化,肿瘤在这种阶段却不会,因此这时候影像资料中出现的仍然没消散的磨玻璃结节才有可能是恶性的。目前,外科手术还是治疗磨玻璃结节型恶性肿瘤的主要方式。“所以当患者首次来就诊是因为肺部CT发现了磨玻璃结节,我们肯定不会让他开刀,而是会根据GGO的大小和特征建议他随访半年到一年后再来我们这里拍个CT,前后比较再看是不是恶性的肿瘤。”这是陈海泉拒绝进行不必要手术的一个原因。良性不能当恶性开,早期不能当晚期开良性磨玻璃结节通常会在随访期间消失。但恶性不会,因此当患者遵循上一次的医嘱,6-12个月后再次出现在诊室,医患双方面临更大的考验,这时磨玻璃结节大概率是恶性肿瘤时,该怎么处理?对此,陈海泉率领团队做了充分的准备,把对手的习性都“吃透”了。“这类肺癌病灶在医学影像上呈现与周边肺组织密度不一样的结构——密度增高、但仍能看清楚其中的血管纹理,因而也被称为是‘磨玻璃型’。但结合大量临床病例的分析和国际上的多项研究,我们认为影像学上的磨玻璃特征结节,可能是全然不同于实性结节的肺癌亚型。”陈海泉率领团队纳入了878例“磨玻璃结节型”浸润性肺腺癌临床病例,证实了“磨玻璃结节型”肺癌在病理上除了可以对应贴壁亚型肺腺癌外,也可以是腺泡亚型、乳头亚型或其他亚型的腺癌,即使是在“纯磨玻璃结节型”肺癌中,非贴壁亚型的肺腺癌比例也达到44.5%。该成果首次将磨玻璃结节型肺癌定义为一种特殊的肺癌亚型,破除了以往的笼统定义,为此类肺癌的精准治疗奠定了基础。在进一步的研究分析中,陈海泉团队研究发现,在临床上,判断磨玻璃结节肺癌预后的关键判断因素就是“透明度”,后续疗效差异也大。根据结节的“透明度”,可以将磨玻璃结节型肺癌分为纯磨玻璃结节型肺癌、混合型磨玻璃结节型肺癌和实性型磨玻璃结节型肺癌。纯磨玻璃结节型肺癌的病灶呈现在医学影像学上比较均匀;而混合型磨玻璃结节型肺癌的病灶在医学影像学上表现为“透明度不均”,部分不透明;实性型磨玻璃结节型肺癌的病灶在医学影像学上表现几乎不透明。这三类肺癌的I期患者5年生存率可分别达到100%、87.6%和73.2%。另一方面,即便磨玻璃结节最后明确诊断是肿瘤,也属于特殊类型的惰性肺癌,在一定的随访时间内发变化的过程非常缓慢,因此找准最好的时机手术对预后没有影响。患者有从容的时机让医生为其选择最好的时间进行手术。于是门诊常常出现的一幕是:患者忧心忡忡地问是不是要尽早开掉,而陈海泉却耐心劝他们可以再等等。“作为临床医生,我完全知道更早一些手术好,即便开出来是良性,患者也会感谢医生解除了警报而感激不已。但做了三十多年的外科医生,我们有责任为患者把好这一关。因为第一次手术对患者至关重要。不仅仅是手术改变身体结构带来疤痕,更重要的是,太多患者因为多开了这不必要的一刀,人生轨迹发生了变化——原本马上结婚的因为肺癌开刀就此没有办法婚礼,原本的职场精英就此失去了晋升机会。实际上这些人在某个关键节点不开这也完全不影响他们好好活着。”因此,陈海泉坚持着不开这多余的刀,并坚持了解患者近期的人生规划后据此帮助他们规划术时机。不仅没必要的手术不用做,没必要的检查也不用做。经过研究,即便国际指南推荐,肺癌患者手术前通常需进行常规的气管镜、PET/CT、扫描和脑磁共振检查,陈海泉团队也通过前瞻性临床试验研究证实,这些检查手段在针对磨玻璃结节型肺癌的治疗中没有获益,因此他的诊疗不用这些,有效精简了磨玻璃结节性肺癌的术前检查流程。“除了避免检查对患者的创伤,医疗资源也是极其紧张的,要用在刀刃上。”s这些相关成果同样发表在国际同领域顶尖的期刊如《胸部肿瘤杂志》等。微创不仅仅是小切口和少打洞,而是该切的都要切除,不该切的千万不要去切经过一层层筛选,等到最适合手术的患者,可以择期手术了。但对陈海泉教授而言,不过度手术也是一个坚守的原则。2016年陈海泉教授团队以“冰冻病理指导的亚肺叶切除”为题在JCO上发表了研究:如果术中送病理,结果回来是良性的,不必继续做肺叶切除。如果是原位癌和微浸润癌,也只做局部切除,不会进行淋巴结清扫。如果术中病理报告是浸润性腺癌,才会按照传统的手术方式进行手术。这个方法使得手术的准确性达到96%,JCO也在同期为陈教授的这篇文章配发外科个体化治疗肺癌前进了一步的社论。2017年这篇章被引入欧洲肿瘤内科学会(ESMO)早期肺癌诊治指南,真正从临床研究向了改变临床实践。也是在2018年,陈海泉就基于近8000例临床数据的基础上,在《外科学年鉴》发,提出肺癌“全面微创治疗3.0”概念。之前的微创理念曾经局限于“小切口”和“少打洞”的腔镜技术层面,追求可见创伤的最小化,到肺癌微创2.0时代,在医生们追求可见创伤最小化的同时,又最大程度保留患者肺功能,减少脏器损伤。而升级为全面微创3.0概念后,开始运用腔镜技术,由多学科共同参与,在治疗中为病人选择合适的手术、合适的切口,保留正常的肺组织和淋巴结,在尽可能短的时间内完成手术,平衡切口、器官和系统损伤。“我从不把刀口大小作为唯一标准,因为切口不会改变患者预后。”陈海泉教授说,“切口只是微创的一部分,其实在里面该切的都要切除,另外不该切的千万不要去切。”对于一些早早期肺癌,陈海泉教授提倡尽量保住患者的肺,纵隔结构不要破坏,淋巴结也不要清扫,这样的早期肺癌术后做一次检查,如果肺长好了,今后五年都不用再复查。“我们有临床数据证明,这样的病人术后5年内没有个复发的,为什么要频繁复查呢?浪费医疗资源,也对患者身体有害。”作为复旦大学附属肿瘤医院学科带头人,陈海泉每个月有一天,都会在大清早就上个月的手术进行一次全科室病案总结会。每到这一天,科室所有医生把这一个月的所有磨玻璃结节手术患者进行一次小结,如果手术结果是良性的患者,气氛就有些凝重,主治医生以及整个小组都要“交代”为何没有更加精确地辨识或者有何特别的手术理由,陈海泉一个个审过,该批评的批评,该提醒的提醒,目的就是要提高精准针对恶性磨玻璃结节型肺癌的辨识率。“因为医学的局限性,目前还无法保证100%在术前就能完全判断良恶性。国际肺癌研究协会(IASLC)设定的标准15%的误差都可以接受,但在我们这里,超过92%的患者手术后病理证实都是肺癌。仅有8%良性病变患者因为各种原因手术了,是远高于国际顶尖标准的。”陈海泉一边仍然在研究如何进一步降低良性手术率,一方面也愿意将这种手术标准和原则甚至连同自我批评公开给同行。“无论是美国专家,还是国内的兄弟医院,都来参加过我们的病案会议,这可以让同行更了解我们规范治疗的初衷,交流提升,最后造福患者。”尽管陈海泉团队经常“不愿意手术”,但愿意来上海肿瘤医院找陈海泉团队看“毛玻璃结节”的患者却越来越多,上海肿瘤医院的毛玻璃结节手术量仍然是全国最大的中心之一。“因为知道陈教授不会过度检查、过度治疗,看病看得安心。”一位北京专家推荐来的患者告诉健康时报记者。除了探索毛玻璃结节发生后对治疗方式、时机和预后的影响,陈海泉还把关口前移到了病因上。“毛玻璃结节型肺癌越来越多见于传统肺癌的低危人群,所谓的低危人群,是和年轻、女性、非吸烟者这几个关键词相连的。照理说年纪较大的吸烟者更容易发生肺癌,但是这些不吸烟的年轻人,尤其是女性为什么会成为新的高发人群呢?如果搞清楚病因,我们就可以更好地预防。”因此,陈海泉联合了复旦大学公共卫生学院的专家,决定做病因学研究。“不用太介意手术量,如果有底气把做的所有事都搞明白原因,而不是急于取得一些指标的变化,是不愁在世界没有席之地的。”陈海泉这样解释自己的较真。
OS、PFS、DFS 有啥区别?一文搞懂 6 大临床试验终点说到肿瘤临床研究,就不得不说临床试验终点(End Point),比如大家熟知的 OS、PFS、ORR 还有 DFS、TTP、TTF……不同的终点服务于不同的研究目的。让我们一起来看看常用的临床试验终点都有什么区别以及优缺点。总生存 overall survival,OS定义为:从随机化开始至(因任何原因)死亡的时间。OS 被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点,当患者的生存期能充分评估时,它是首选终点。最大的优点是记录方便,无论是院内还是院外,确定患者死亡的日期基本上没有困难。如果研究结果显示生存有小幅度提高,就可认为是有意义的直接临床获益证据。缺点也是有的,大型试验随访期较长。临床试验中常常会用到 5 年生存率,即——某种肿瘤经过各种综合治疗后,生存五年以上的患者比例。肿瘤患者治疗后,一部分复发转移、一部分死亡,一部分生存。80% 复发转移常发生在根治术后 3 年内,10% 左右发生在 5 年内,5 年后再次复发概率很低。因此以 5 年为节点,这是有一定科学性的。当然,也有用三年生存率和十年生存率表示疗效的。除了 OS 外,其余的终点都是要基于肿瘤测量的。不同的肿瘤试验,肿瘤测量的精确性有较大差异,这就要求研究者充分评估获益和偏倚。药物上市申请时如果采用基于肿瘤测量的临床试验终点作为有效性的唯一证据,那么通常应提供来自第二个试验得到的确凿证据。客观缓解率 objective response rate,ORR定义为:肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例,为完全缓解和部分缓解比例之和。缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。ORR 是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标,在单臂试验中进行评价。ORR 的缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义,评估内容包括缓解程度、缓解持续时间以及完全缓解率(没有可测量到的肿瘤),不包括疾病稳定——肿瘤缩小是直接疗效,疾病稳定是疾病的自然进程。无进展生存期 progression-free survival,PFS定义为:从随机化开始到肿瘤发生(任何方面)进展或(因任何原因)死亡之间的时间。与 OS 相比,增加了「发生恶化」这一节点,而「发生恶化」往往早于死亡,所以 PFS 常常短于 OS,却也能在 OS 之前被评价,因而随访时间短一些。PFS 的改善包括了「未恶化」和「未死亡」,即间接和直接地反映了临床获益,它取决于新治疗与现治疗的疗效 / 风险。而正因为增加了「发生恶化」这一节点,而不同肿瘤进展的定义不同,不同研究在判断肿瘤进展时容易产生偏倚。因此,在临床试验设计中,「肿瘤进展」的标准必须要进行明确的定义,还包括 PFS 的评估、观察、分析方法,随访和影像学评价必须是均衡的,最好有一个由影像学专家和临床专家组成的处于盲态的独立裁定小组进行。PFS 包括死亡,更好地反映了药物毒副作用,因此与 OS 有更好的相关性。然而,如果评估 PFS 的过程中,发现大部分患者不是死于肿瘤,而是其他疾病,这时势必 PFS 会有很大偏倚。此时就不得不说与 PFS 类似的另一个评估指标——TTP。疾病进展时间 time to progress,TTP定义为:从随机化开始到肿瘤发生(任何方面)进展的时间。TTP 主要记录疾病「恶化」,不包括「死亡」,考虑的是肿瘤活性,因而当多数死亡事件与肿瘤无关,TTP 是一个可被接受的终点。此外,如果多重治疗,存在交叉疗效——TTP 的差异不会被第二种治疗所掩盖。TTP 与 PFS 一样,评估所需样本量小,随访时间短于 OS。存在的问题就是,如果受试者在恶化前就已经死亡,那么一定观察不到他的 TTP,这时记录的 TTP 是不完整的,统计学上叫做 censoring(删失),这对于缺失数据的处理和数据的截止时间决定比较困难。此外,由于多数临床试验不是双盲设计,这就会将偏倚引入 TTP 的决策中。而患者的随访存在难度:需要确定所有部位的病变,随访时间和间隔不同,TTP 就会存在差异,而多大的差异才能决定临床意义难以确定。可见,TTP 在预测临床获益差于 PFS,存在多个问题,而且还也需要对「进展」进行明确的定义和评估。无病生存期 disease-free survival,DFS定义为:从随机化开始至疾病复发或(因任何原因)死亡之间的时间。DFS 最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究,目前作为是乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗以及乳腺癌的辅助化疗的主要审批基础。疾病复发就需要认真的随访,而记录同样比较困难,且肿瘤患者常有合并症容易干扰 DFS 的判断。当患者死于院外时,没有预先记录肿瘤进展情况,此时又往往不能尸检,无法确定复发情况。治疗失败时间 time to treatment failure,TTF定义为:由随机化开始至「退出试验」,退出原因可能是患者拒绝、疾病进展、患者死亡、不良事件等。由于不单单展现药物疗效,因而不建议用于疗效确认性试验。TTF 的本质是一具有综合特性的指标,所以,可造成为了达到毒性的降低,而潜在影响了预期疗效的产生。
药物治疗早期食管癌的临床症状不明显,难于发现;大多数食管癌患者在确诊时已为局部晚期或存在远处转移。因此,以控制播散为目的的化疗在食管癌的治疗中占有重要的地位。近年来,随着分子靶向治疗、免疫治疗新药的不断发现,药物治疗在食管癌综合治疗中的作用前景广阔。目前,药物治疗在食管癌中主要应用领域包括针对局部晚期患者的新辅助化疗和辅助化疗,以及针对晚期患者的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗。临床研究有可能在现有标准治疗基础上或失败后,给部分患者带来获益。鉴于食管癌的药物治疗在很多情形下缺乏标准方案,因此鼓励患者在自愿前提下参加与适宜的临床研究。食管是重要的消化器官,原发病灶的存在直接影响患者的营养状况,同时可能存在出血、消化道梗阻、穿孔等各种并发症,因此在整个抗肿瘤治疗过程中,需要特别关注患者营养状况的维持、并发症的积极预防和及时处理,尽量维持患者的生活质量。1.食管癌化疗的适应证(1)新辅助化疗新辅助化疗有利于肿瘤降期、消灭全身微小转移灶,并观察肿瘤对该方案化疗的反应程度,指导术后治疗。对于食管鳞癌,由于目前新辅助化疗证据不足,建议行术前放化疗效果更佳。食管腺癌围手术期化疗的证据充足。对于可手术切除的食管下段及胃食管结合部腺癌患者,推荐行新辅助化疗,能够提高5年生存率,而不增加术后并发症和治疗相关死亡率。(2)术后辅助化疗食管鳞癌术后是否常规进行辅助化疗仍存在争议,尚未得到大型随机对照研究的支持。基于前瞻性Ⅱ期及回顾性临床研究的结果,对术后病理证实区域淋巴结转移(N+)的患者,可选择行2~3个周期术后辅助化疗。食管腺癌术后辅助化疗的证据来自于围手术期化疗的相关研究,对于术前行新辅助化疗并完成根治性手术的患者,术后可沿用原方案行辅助化疗。辅助化疗一般在术后4周以后开始。术后恢复良好、考虑行术后辅助化疗的患者可在术后4周完善化疗前检查并开始辅助化疗;如果患者术后恢复欠佳,可适当延迟辅助化疗,但不宜超过术后2个月。(3)姑息性化疗对转移性食管癌患者,如能耐受,推荐行化疗。转移性食管癌经全身治疗后出现疾病进展,可更换方案化疗。根治性治疗后出现局部复发或远处转移的患者,如能耐受,可行化疗。2.化疗前相关检查评估(1)评估肿瘤情况通过病理和细胞学明确病理类型,通过病史、体格检查、影像学检查明确疾病的范围、发展趋向,以确定治疗目标。化疗前应视具体情况行胸腹部CT或颈胸部CT检查,留作基线片,方便化疗后对比疗效或长期随访。(2)评估患者身体条件患者应当一般状况良好,ECOG PS评分0~1分。详见附录H。化疗开始前1周内行血常规、肝肾功能、心电图等检查。心、肝、肾和造血功能无明显异常。血常规中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L、血小板≥80×109/L、HGB≥80g/L可考虑化疗。(3)评估合并疾病情况患者应无活动性消化道出血、胃肠梗阻、穿孔、栓塞、休克等严重并发症。若合并非肿瘤性发热,体温应<38℃。如患者合并心、肺或其他慢性内科疾病,可根据病情进行相关检查,如:心肌酶谱、24小时动态心电图、超声心动图、BNP、肺功能等。3.常用化疗方案(1)顺铂+5-FU顺铂 75-100 mg/m2 i.v. 输注4h d15-FU 750-1000 mg/m2 i.v. 持续输注 d1-4每3-4周重复(2)紫杉醇+顺铂紫杉醇 135-175 mg/m2 i.v. 输注3h d1顺铂 75 mg/m2 i.v. d1每3周重复(3)紫杉醇+顺铂紫杉醇 90-150 mg/m2 i.v. 输注3h d1顺铂 50 mg/m2 i.v. d1每2周重复(4)表柔比星+顺铂+5-FU(ECF)表柔比星 50 mg/m2 i.v. 推注 d1顺铂 60 mg/m2 i.v. 推注 d15-FU 200 mg/m2 i.v. 持续输注 d1-21每3周重复,5-FU持续给药(5)表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(EOX)表柔比星 50 mg/m2 i.v. 推注 d1奥沙利铂 130 mg/m2 i.v. 输注2h d1卡培他滨 625 mg/m2 bid.p.o. 每日 d1-21每3周重复,卡培他滨持续口服(6)奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU(FLO)奥沙利铂 85 mg/m2 i.v. 输注2h d1亚叶酸钙 200 mg/m2 i.v. 输注2h d1,之后用5-FU5-FU 2600 mg/m2 i.v. 输注24h d1每2周重复(7)多西他赛+顺铂+5-FU(改良的DCF方案)多西他赛 60 mg/m2 i.v. 输注1h d1顺铂 60 mg/m2 i.v. 输注1-3h d15-FU 750 mg/m2 i.v. 持续输注 d1-4每3周重复(8)伊立替康+5-FU/亚叶酸钙伊立替康 80 mg/m2 i.v. 输注30min d1亚叶酸钙 500 mg/m2 i.v. 输注2h d15-FU 2000 mg/m2 i.v. 输注22h d1每周重复,连用6周后休2周(9)伊立替康+5-FU/亚叶酸钙伊立替康 180 mg/m2 i.v. 输注30min d1亚叶酸钙 125 mg/m2 i.v. 输注15min d15-FU 400 mg/m2 i.v. 推注22h d15-FU 1200 mg/m2 i.v. 每日输注24h d1-2,每2周重复4.化疗后疗效评估详见附录F。5.化疗相关不良反应的防治化疗期间应根据化疗方案的不良反应特点,定期进行实验室检查,必要时应给予相应的对症支持治疗。化疗后骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害是相对常见的不良反应。(1)骨髓抑制建议患者于化疗后每周复查1~2次血常规。根据具体化疗方案及患者血象变化的特点,复查时间间隔可酌情增减。若出现3、4度白细胞或中性粒细胞降低应停药,对症给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗,并视具体情况延迟或减量下一周期化疗。当血小板<50×109/L时应给予白介素11(IL-11)或重组人血小板生成素(TPO)等药物治疗,酌情使用止血药物。根据患者的血象结果和化疗方案的特点,也可预防性使用上述升白细胞及升血小板药物。(2)胃肠道反应化疗相关恶心呕吐:可发生于化疗后数小时或数天。可单独或联合应用5-HT3受体拮抗剂类、糖皮质激素及神经激肽-1受体拮抗剂等药物。甲氧氯普胺与苯海拉明连用,可提高止吐作用且可控制锥体外系不良反应。应注意对症纠正严重呕吐造成水电解质紊乱。食欲下降:尤其是术后患者,手术改变造成消化系统异常,故化疗时更要注意营养支持。可以口服营养制剂和增强食欲的药物,如甲地孕酮等。或者放置胃或空肠营养管并通过营养管进行营养支持,必要时应静脉营养支持。腹泻:应注意避免进食寒凉和粗纤维丰富的食物,及时服用止泻药。腹泻超过每日5次或出现血性腹泻应停止化疗,并注意足量补液及纠正水电解质紊乱。(3)肝、肾功能损害化疗前应了解患者有无肝炎病史。建议每化疗周期复查1次肝肾功能。一旦出现肝功能损害,应当全面评估肝功能,并予以保肝药物治疗。肾功能不全者禁用有肾毒性的药物,在使用肾毒性药物,如顺铂时,应注意足量水化,且需要注意药物间的相互作用。(4)神经系统毒性应用奥沙利铂等药物前,须告知患者避免接触寒冷物品,并给予营养神经药物。严重神经毒性应停药。(5)过敏反应使用糖皮质激素、H2受体拮抗剂、苯海拉明预处理可降低过敏反应发生的几率。使用易引起过敏的化疗药时,应在给药后2小时内密切观察患者的反应,一旦发生过敏,应立即停药,并予以肾上腺素、糖皮质激素、吸氧、升压药等抢救。6.化疗后随访(1)对于可手术切除、接受新辅助化疗的患者,应及时评估疗效。推荐每周期化疗前进行病史询问、体格检查;2~3周期后复查影像学。如病史、体格检查或影像学检查结果提示疾病进展,应终止化疗,并再次评估肿瘤的可切除性;对于可根治性切除的患者,应及时行手术治疗。(2)对于根治性术后接受辅助化疗的患者,因无明确观察指标,推荐在完成既定的化疗后行影像学检查。如病情稳定,且无自觉症状,在治疗结束后的2年内,可每3~6个月进行随访,内容包括病史询问、体格检查、复查影像学,并根据临床需要复查血常规、血生化、消化内镜等。自第3年起,可每6~12个月进行随访,内容同上。自第6年起,可每年随访1次,内容同上。(3)对于转移性食管癌接受姑息性化疗的患者,因中位缓解期短,推荐在完成既定的化疗后行影像学检查。如病情稳定,且无自觉症状,可每2个月进行随访,内容包括病史询问、体格检查、复查影像学,并根据临床需要复查血常规、血生化、消化内镜等。7.分子靶向治疗和免疫治疗进展根据现有的临床研究结果,分子靶向治疗和免疫治疗均应用于转移性食管癌的二线及以后的治疗,目前还未列入常规推荐。(1)分子靶向治疗EGFR-TKI类药物在转移性食管癌的二线治疗中的作用已有III期随机对照研究的结果。其无进展生存(PFS)较安慰剂略有延长,但两组的差别极小;而总生存(OS)则无显著差异。进一步的研究提示,EGFR基因扩增患者可能是EGFR-TKI类药物治疗的潜在获益人群。EGFR单克隆抗体类药物联合化疗对比单纯化疗在转移性食管鳞癌和食管胃结合部腺癌中,均未观察到中位无进展生存(mPFS)和中位总生存(mOS)方面的显著获益,其在晚期食管癌中的应用还有待进一步探索。(2)免疫检查点抑制剂治疗近年来,国外有多项临床研究初步观察到免疫检查点抑制剂在转移性食管癌二线治疗中取得了令人鼓舞的疗效。在日本进行的KEYNOTE-028 研究纳入了23 例PD-L1 阳性的患者接受Pembrolizumab单药治疗,客观缓解率(ORR)达30%,其中PR 7 例,无CR 病例,SD 2例,PD 13 例。一项来自日本的单臂Ⅱ期研究报道了Nivolumab用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性,64 例可评估疗效的患者中,ORR为17%,其中1 例获得CR,中位PFS 和OS 分别为1.5个月和2.3个月。更多的免疫检查点抑制剂治疗晚期食管癌的相关研究尚在国内外开展中,有望在未来成为转移性食管癌二线治疗的有效选择。8.对症支持治疗与姑息治疗(1)营养支持由于食管梗阻或肿瘤消耗,食管癌患者常合并营养不良。营养不良进而导致患者对抗肿瘤治疗的耐受性下降,影响疗效或增加并发症。因此,对于食管癌合并营养不良患者,临床中应积极给予营养支持治疗。尚可进食患者,可给予口服配方营养素进行营养支持。食管梗阻患者,可内镜下放置食管支架,或留置空肠营养管行鼻饲。无法放置食管支架和留置空肠营养管鼻饲者,可酌情行胃造瘘术。对于不能行上述肠内营养支持者,可行静脉(肠外)营养支持治疗。(2)姑息治疗姑息治疗理念应贯穿于包括所有食管癌分期患者。对食管癌患者的躯体、心理、社会和精神问题提供针对性治疗和(或)支持,以提高患者的生活质量。食管癌的姑息治疗的内容主要包括:止痛、睡眠指导、心理沟通及终末期患者及家属的指导和教育等。图4 食管癌规范化诊疗流程图(五)早期食管癌及癌前病变筛查和内镜治疗原则早诊早治是提高食管癌诊治效果和患者生活质量及减轻国家与个人医疗负担的重要手段,因此,对于高危人群的定期筛查有助于发现癌前病变或早期食管癌以达到早诊早治的目的,阻止患者发展成为中晚期食管癌患者。1.食管癌高危人群定义食管癌的发病率随年龄增长而升高,40岁以下人群发病率较低,40岁以上年龄组占食管癌患者的99%因此,我国食管癌筛查常设定40岁为起始年龄,对于70岁以上人群是否需要继续进行食管癌筛查尚需要进一步研究。根据我国国情和食管癌危险因素及流行病学,符合第1条和2~6条中任1条者应列为食管癌高危人群,建议作为筛查对象。(1)年龄超过40岁。(2)来自食管癌高发区。(3)有上消化道症状。(4)有食管癌家族史。(5)患有食管癌前疾病或癌前病变者。(6)有食管癌的其他高危因素(吸烟、重度饮酒、头颈部或呼吸道鳞癌等)。2.筛查方法(1)检查前准备A. 检查前患者应禁食≥6小时,禁水>2小时,有梗阻或者不全梗阻症状的患者应延长禁食、禁水时间。B. 检查前应取得知情同意,并向患者做好解释工作,消除患者的恐惧感,嘱其平静呼吸、不要吞咽唾液,避免不必要的恶心反应。C. 检查前10~20 分钟可给予患者黏液去除剂(如链酶蛋白酶)及去泡剂(如西甲硅油)口服,以清除上消化道内黏液与气泡,改善视野,提高微小病变的检出率。D. 检查前5 分钟给予1%盐酸达克罗宁胶浆或l%利多卡因胶浆5~10ml含服30秒,或咽部喷雾麻醉。有条件的单位可在麻醉师配合下使用静脉镇静或麻醉,可提高受检者内镜检查的接受度。(2)内镜检查技术A. 普通白光内镜:食管黏膜病灶有以下几种状态:①红区,即边界清楚的红色灶区,底部平坦;②糜烂灶,多为边界清楚、稍凹陷的红色糜烂状病灶;③斑块,多为类白色、边界清楚、稍隆起的斑块状病灶;④结节,直径在1cm以内,隆起的表面黏膜粗糙或糜烂状的结节病灶;⑤黏膜粗糙,指局部黏膜粗糙不规则、无明确边界的状态;⑥局部黏膜上皮增厚的病灶,常遮盖其下的血管纹理,显示黏膜血管网紊乱、缺失或截断等特点。内镜医师应提高对上述形态特征的认识,在检查时注意观察黏膜的细微变化,对可疑病灶多点活检是提高早癌检出率的关键。然而,多数早期食管癌在普通内镜下表现不典型,可能会被漏诊,病灶范围亦不清晰,因而检查中结合色素或电子染色的方法进行观察有助于提高病变检出率。B. 色素内镜:将各种染料散布或喷洒在食管黏膜表面后,使病灶与正常黏膜在颜色上形成鲜明对比,更清晰的显示病灶范围,并指导指示性活检,以提高早期食管癌诊出率。色素内镜常用染料有碘液、甲苯胺蓝等,可单一染色,也可联合使用。(a)碘染色:正常鳞状上皮细胞内富含糖原,遇碘可变成深棕色,而早癌及异型增生组织内糖原含量减少甚至消失,呈现不同程度的淡染或不染区。不染区的黄色程度从淡黄到深黄,取决于病灶的异型程度。根据病变着色深浅、范围大小及边缘形态,结合指示性活检,可提高高危人群早期鳞癌及异型增生的检出率。注意对碘过敏、甲亢患者不能使用该法。(b)甲苯胺蓝染色:甲苯胺蓝为碱性染料,可与组织细胞的酸性物质相结合使之呈蓝色。因癌细胞增殖活跃,富含核酸物质,易被甲苯胺蓝染色,而正常细胞核内遗传物质相对较少,遇甲苯胺蓝着色不明显。与碘染色相比,甲苯胺蓝染色对操作技术要求更高,耗时长,假阳性率较高,因此在国内并不常用。(c)联合染色:单一染色对早期食管癌及癌前病变的检出效率受到染色原理、染色剂浓度等因素影响,而联合染色法可使各染色方法取长补短。研究报道碘液-甲苯胺蓝染色法和碘液-亚甲蓝染色法对早期食管麟癌及癌前病变检出的准确率高于单独碘染色,且对病变浸润程度评估也有一定价值。C. 电子染色内镜:通过特殊的光学处理实现对食管黏膜的电子染色,比白光内镜更能清楚显示黏膜表面结构、微血管的形态及病变范围,又可弥补色素内镜的染色剂不良反应及染色耗时长等不足。电子染色内镜和普通白光内镜之间可实现反复切换对比观察,操作更为简便。窄带成像技术(narrow band imaging,NBI)已广泛应用于临床,其对早期食管癌的诊断价值已得到公认。研究发现NBI在食管鳞癌筛查方面较普通白光内镜有明显优势,另有研究报道其对食管鳞癌诊断的准确度和特异度优于碘染色,尚需更多研究进一步证实。利用NBI结合放大内镜观察食管上皮乳头内毛细血管袢(intrapapillary capillary loops,IPCL)和黏膜微细结构有助于更好地区分病变与正常黏膜及评估病变浸润深度,已成为早期食管癌内镜精查的重要手段。智能电子分光技术(flexible spectral imaging color enhancement ,FICE)将白光分解成不同波段,可进行多达50种光谱组合,从而获得不同黏膜病变的最佳图像,可清晰显示IPCL,可作为碘染色的重要补充。智能电子染色内镜技术(I-Scan)增强了不同性质黏膜间颜色的对比,在表面增强、对比度、色调处理方面有了很大提升。D. 放大内镜(magnifying endoscopy):放大内镜是在普通内镜的前端配置了一个可调焦距的放大系统,可将食管黏膜放大几十甚至上百倍,有利于观察组织表面显微结构和黏膜微血管网形态特征的细微变化,尤其在与电子染色内镜相结合时,其对黏膜特征显示更为清楚,不仅可鉴别黏膜病变的良恶性,进一步提高早期食管癌检出的准确度,还可清晰显示病变的边界和范围,指导治疗方式的选择。E. 激光共聚焦显微内镜(confocal laser endomicroscopy,CLE):CLE可将组织放大至1000倍,从微观角度显示细胞及亚细胞结构,在无需活检的情况下即可从组织学层面区分病变与非病变区域,实现“光学活检”的效果。CLE可实时提供早期食管癌的组织学成像且精确度较高,省去了病理活检步骤,大大缩短诊断时间。利用对CLE三维重建图像对食管鳞状上皮表面成熟度进行评分,可有效区分鳞状上皮内瘤变和非肿瘤上皮,敏感度为81%,特异度超过90%。F. 自发荧光内镜(autofluorescence imaging,AFI):自发荧光内镜可将正常组织与病变组织自发荧光光谱的不同转换为成像颜色的差异,从而对其加以区分。但自发荧光内镜检查对设备要求比较高,检查费用昂贵,且发现食管鳞状上皮异型增生的敏感度和阳性预测值较低,目前临床应用较少。早期食管癌的内镜精查应以普通白光内镜检查为基础,全面细致地观察食管的各个部分,根据各医院的设备状况和内镜医师经验,综合使用染色内镜、放大内镜、共聚焦显微内镜等特殊技术可进一步突显早期食管癌的内镜下表现,并有助于了解病变范围、浸润深度及病理类型,指导治疗方案的选择。早期食管癌内镜精查流程详见图5。NBI:窄带成像技术*病理检查主要为指示性活检,但对反映病变全貌有一定局限性,经仔细评估必要时可进行内镜下诊断性切除图5 食管癌筛查流程图(3)早期食管癌及癌前病变的内镜下分型及病变层次A. 早期食管癌及癌前病变的内镜下分型:依照2002年巴黎分型标准和2005年巴黎分型标准更新版,表浅型食管癌及癌前病变(Type 0)分为隆起型病变(0-Ⅰ)、平坦型病变(0-Ⅱ)和凹陷型病变(0-Ⅲ)。0-Ⅰ型又分为有蒂型(0-Ⅰp)和无蒂型(0-Ⅰs)。0-Ⅱ型根据病灶轻微隆起、平坦、轻微凹陷分为0-Ⅱa、0-Ⅱb和0-Ⅱc三个亚型。0-Ⅰ型与0-Ⅱa型病变的界限为隆起高度达到1.0mm(与张开活检钳单个钳片的厚度1.2mm比较),0-Ⅲ型与0-Ⅱc型界限为凹陷深度达0.5 mm(与活检钳单个钳厚度的一半0.6mm比较)。同时具有轻微隆起和轻微凹陷的病灶根据隆起/凹陷比例分为0-Ⅱc+Ⅱa和0-Ⅱa+Ⅱc型;凹陷和轻微凹陷结合的病灶则根据凹陷/轻微凹陷比例分为0-Ⅲ+Ⅱc和0-Ⅱc+Ⅲ型。具体可参考图6。图6 早期食管癌内镜下分型(巴黎分型,2005年)B. 病变层次分类:病变仅局限于上皮内(epithelium,EP),未突破基底膜者,为M1(原位癌/重度不典型增生;Tis);早期食管癌分为黏膜内癌和黏膜下癌:黏膜内癌分为M2和M3;M2指病变突破基底膜,浸润黏膜固有层(lamina propria mucosa,LPM);M3指病变浸润黏膜肌层(muscularis mucosa,MM)。黏膜下癌根据其浸润深度可分为SM1、SM2、SM3,SM1指病变浸润黏膜下层上1/3;SM2指病变浸润黏膜下层中1/3;SM3指病变浸润黏膜下层下1/3 。对于内镜下切除的食管鳞癌标本,以200μm作为区分黏膜下浅层和深层浸润的临界值,二者淋巴结转移风险有显著区别。C. 病变内镜下形态与病变层次的关系:通常,黏膜内癌表现为0-Ⅱb型、0-Ⅱa型及0-Ⅱc型,病灶表面光滑或呈规则的小颗粒状;而黏膜下癌通常为0-Ⅰ型及0-Ⅲ型,病灶表面呈不规则粗颗粒状或凹凸不平小结节状。应用上述标准,可初步预测病变浸润深度。我国学者将早期食管癌病理形态分为隐伏型(充血型)、糜烂型、斑块型和乳头型,隐伏型多为原位癌;糜烂性大部分为原位癌,部分为早期浸润癌,癌细胞分化较差;斑块型最多见,大部分为早期浸润癌,癌细胞分化较好;乳头型主要为早期浸润癌,癌细胞分化一般较好。(4)活组织病理检查内镜下发现可疑病变应行活检,活检的块数根据病变的范围和大小确定。提倡应用色素内镜、新型内镜技术进行指示性活检。黏膜活检取材要求标本应足够大,深度尽可能达到黏膜肌层。3.早期食管癌内镜下治疗术前评估(1)病灶范围、浸润深度及淋巴结转移评估目前,对于无淋巴结转移的早期食管癌主张行内镜下微创治疗,而已有淋巴结转移或尚未发现淋巴结转移但风险较高的SM2、SM3食管癌,以及有远处转移的病变仍首选外科手术治疗,因此术前准确判断肿瘤浸润深度、范围及有无淋巴结转移是选择合理的治疗方式和评估预后的先决条件。判断肿瘤范围主要借助色素内镜和电子染色内镜,对浸润深度的评估则主要依靠超声内镜、鳞状上皮IPCL分型、病变内镜下形态等信息,但目前缺乏统一的标准,操作者经验水平易对诊断结果产生影响,准确的评估仍依靠术后标本的病理诊断。超声内镜(Endoscopic ultrasound,EUS):EUS下早期食管癌的典型表现为局限于黏膜层且不超过黏膜下层的低回声病灶。EUS可清楚显示食管壁层次结构的改变、食管癌的浸润深度及病变与邻近脏器的关系,T分期的准确度可达74%~86%,但EUS对病变浸润深度诊断的准确度易受病变大小及部位的影响。EUS诊断局部淋巴结转移的敏感度为80%,明显高于CT(50%)及PET(57%),但特异度(70%)略低于后二者(83%和85%)。EUS对食管癌腹腔淋巴结转移的诊断敏感度和特异度分别为85%和96%,均高于CT(42%和93%)。 EUS联合FNA可进一步提高对可疑淋巴结转移的诊断效能。由于超声波穿透力有限,EUS难以用于远处转移的评估,应结合CT、MRI或PET-CT等影像学检查。考虑到成本效益,本共识推荐可应用EUS等内镜技术联合增强CT获得淋巴结转移及远处转移的信息,进一步完善食管癌的术前分期。(2)病理分型标准及临床处理原则参照1998年维也纳消化道上皮肿瘤病理分型标准及其修订案(2002年),根据内镜和病理诊断,选择不同的临床处理方式(详见表1)。表1 消化道上皮肿瘤维也纳分型(修订版) 注:*处理方式的选择应综合考虑病变大小、浸润深度(通过内镜、放射影像或EUS等评估)以及患者年龄、伴随疾病等因素4.早期食管癌内镜下治疗(1)治疗原则与传统外科手术相比,早期食管癌及癌前病变的内镜下切除具有创伤小、并发症少、恢复快、费用低等优点,且二者疗效相当,5年生存率可达95%以上。原则上,无淋巴结转移或淋巴结转移风险极低、残留和复发风险低的病变均适合进行内镜下切除,可作为符合条件的早期食管癌首选的治疗方式。A.食管鳞癌适应证(a)绝对适应证:①病变局限在上皮层(M1)或黏膜固有层(M2)的T1a期食管鳞癌,未发现淋巴结转移的临床证据。②癌前病变。(b)相对适应证:①病变浸润黏膜肌层(M3)或黏膜下浅层(T1b-SM1,黏膜下浸润深度<200μm),未发现淋巴结转移的临床证据。②范围大于3/4 环周、切除后狭窄风险大的病变、同时有手术禁忌证者可视为内镜下切除的相对适应证,但应向患者充分告知术后狭窄等风险。B.食管腺癌适应证目前较为公认的内镜切除适应证为:①直径小于或等于2cm、可完全切除和组织病理学评估证明良好或中度分化、深度不超过浅层黏膜下层,未发现淋巴结转移的临床证据。②癌前病变。所有经内镜切除的标本经规范病理处理后,必需根据最终病理结果,决定是否需要追加其他治疗。C.禁忌证:1.绝对禁忌证:①明确发生淋巴结转移的病变。②若术前判断病变浸润至黏膜下深层,有相当比例患者内镜下切除无法根治,原则上应行外科手术治疗。③一般情况差、无法耐受内镜手术者。2.相对禁忌证:①非抬举征阳性。②伴发凝血功能障碍及服用抗凝剂的患者,在凝血功能纠正前不宜手术。③术前判断病变浸润至黏膜下深层,患者拒绝或不适合外科手术者。(2)内镜下切除术早期食管癌常用的内镜切除技术主要包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)等。1989年,Saitoh等首次将EMR技术用于表浅食管鳞癌的切除。日本学者Hosokawa等设计并开始使用头端绝缘电刀(insulation-tipped knife,IT刀)治疗消化道早癌标志着内镜治疗进入了ESD时代,ESD技术的出现使较大消化道黏膜病灶的完整切除成为可能,消化道早癌和癌前病变的内镜切除适应证再次得到扩展。目前,食管ESD技术已趋于成熟。A. EMR(a)定义:EMR指内镜下将黏膜病灶整块或分块切除,用于胃肠道表浅肿瘤诊断和治疗的方法。(b)方法:随着内镜器械的创新和内镜技术的进步,EMR技术不断发展。在传统的黏膜下注射-抬举-切除法的基础上逐渐演变出透明帽法(EMR with a cap,EMRC)、套扎法(EMR with ligation,EMRL)、分片黏膜切除术(endoscopy piecemeal mucosal resection,EPMR)等技术。各种EMR技术的基本原理相同,多是先通过黏膜下注射将黏膜下层与固有肌层分离,然后利用不同的方法切除局部隆起的黏膜病灶。EMRC是利用内镜前端安置的透明帽对病变进行吸引,再行圈套切除,对操作技术要求不高,并发症少,但可切除的病变大小受透明帽的限制,具体操作步骤见图5。EMRL是先对病变进行套扎,阻断血流并形成亚蒂后切除,视野清晰,出血较少。EPMR用于传统EMR不能一次完整切除的较大病灶,将病灶分几部分切除,适用于>2cm的巨大平坦病变,但分片切除的组织标本体外拼接困难,难以评估根治效果,易导致病变局部残留或复发。(c)疗效:国外文献报道,EMR可根除 57.9%~78.3%的T1a期食管癌和癌前病变,整块切除率可达46%~78.6%,5年生存率可达95%。国内报道,EMR治疗早期食管癌及其癌前病变,整块切除率为44.1%~84.5%,完全切除率为44.8%~100%。 图5 EMRC操作步骤a 内镜下显示食管黏膜粗糙、糜烂,活检病理为重度异型增生;b NBI模式下病变呈深棕色;c 碘染色阳性;d 标记后;e 黏膜下注射后; f 透明帽法行内镜下黏膜切除;g 切除后创面;h 切除后重新碘染色,人工溃疡周围未见阳性病灶;i 切除的标本B. 多环套扎黏膜切除术(multi-band mucosectomy,MBM)MBM是在食管曲张静脉套扎器的基础上改良而来的多块黏膜切除技术,主要包括标记、圈套切除、处理创面等步骤。具体操作见图6。图6 MBM操作步骤a. 白光内镜示食管黏膜糜烂,b. 病变NBI图像 c. 病变碘染色阳性;d. 病变周边标记后;e. 套扎切除;f. 切除后创面;g. 切除标本重建后与EMR相比,MBM不需要行黏膜下注射,可显著缩短操作时间。同时,在保证相同治疗效果的前提下MBM较EMR具有操作简单、成本低、治疗时间短、安全高效的优点,便于在基层推广,应注意规范化操作,避免病变残留。C. ESD(a)定义:ESD是对不同部位、大小、浸润深度的病变,在进行黏膜下注射后使用特殊电刀逐渐分离黏膜层与固有肌层之间的组织,将病变黏膜及黏膜下层完整剥离的方法。(b)操作步骤:操作大致分为5步:①病灶周围标记;②黏膜下注射,使病灶充分抬举;③部分或环周切开黏膜;④黏膜下剥离,使黏膜与固有肌层完全分离开,一次完整切除病灶;⑤创面处理:包括创面血管处理与病灶边缘检查。具体操作见图7。国内学者对经典ESD技术进行改进,发明了隧道式黏膜剥离技术(标记-注射-远端开口-近端切开-建立隧道-两边切开),是治疗大面积食管病变的理想方法,有效简化了操作步骤,缩短了内镜手术时间,使内镜手术更加安全快捷。(c)疗效:ESD治疗早期食管癌在美国应用较少,欧洲近几年逐步开始使用。日本开展较多,ESD治疗食管鳞癌可达到93%~100%的整块切除率,完全切除率达88%以上。而国内ESD整块切除率为80%~100%,完全切除率为74%~100%,平均操作时间为40~95分钟。 图7 ESD操作步骤a 白光内镜示病变处食管黏膜粗糙,树枝状血管网消失;b 白光放大内镜观察病变处IPCL分型;c NBI观察病变处IPCL分型,为Ⅳ型(井上晴洋分型);d 碘染色阳性;e 超声内镜显示病变主要位于黏膜层;f 仔细观察病变边界;g 标记后;h 黏膜下注射后切开黏膜;i 完整剥离病变并仔细检查创面;j 切除后标本(3)适应证和禁忌证内镜下切除治疗主要用于淋巴结转移风险低且可能完整切除的食管癌病变。目前国内尚无统一规范的内镜下切除适应证,由于欧美食管癌发病率及鳞癌比例较低,加之内镜下切除技术的应用现状与我国差别较大,因此,国内早期食管癌内镜下切除治疗多以参考日本指南为主。日本食道学会(JES)食管癌诊治指南(2012年版):早期食管癌内镜下切除的绝对适应证:病变局限在上皮层或黏膜固有层的T1a期食管癌,淋巴结转移风险极低,内镜下切除可获得根治。内镜下切除的相对适应证:病变浸润黏膜肌层(M3)或黏膜下浅层(T1b-SM1,黏膜下浸润深度<200μm)。黏膜下浸润深度超过200μm的病变发生淋巴结转移的比例高,内镜下治疗难以根治。内镜治疗适应证多基于国外数据,目前有研究显示部分超出现有内镜治疗适应证的患者预后仍然较好,所以需要国内多中心研究进一步确定内镜下治疗的适应证。目前,国内较为公认的早期食管癌和癌前病变内镜下切除的绝对适应证:病变层次局限在上皮层或黏膜固有层的食管癌(M1、M2);食管黏膜重度异型增生。内镜下切除的相对适应证:病变浸润黏膜肌层或黏膜下浅层(M3、SM1),未发现淋巴结转移的临床证据。范围大于3/4环周、切除后狭窄风险大的病变可视为内镜下切除的相对适应证,但应向患者充分告知术后狭窄等风险。内镜下切除的禁忌证:明确发生淋巴结转移的病变;若术前判断病变浸润至黏膜下深层及以上,原则上应行外科手术治疗;若患者拒绝或不适合外科手术,可考虑内镜下切除治疗。内镜下切除的相对禁忌证:非抬举征阳性;伴发凝血功能障碍及服用抗凝剂的患者,在凝血功能纠正前不宜手术;有食管静脉曲张者;一般情况差、无法耐受内镜手术者。(4)操作相关并发症及处理虽然内镜下切除属于微创治疗,但受设备器械、内镜技术方法、操作者经验、患者全身情况等因素的影响,仍存在一定的并发症发生率,主要包括出血、穿孔、术后食管狭窄、感染等。A. 出血:术中出血指术中需要止血治疗(如电凝或止血夹止血)的局部创面出血;术后迟发性出血指操作术后30天内出现呕血、黑便等征象,血红蛋白下降20g/L以上。出血发生率及危险因素:国外文献报道,食管EMR相关出血率可达2%,ESD术中出血常见,术后迟发出血率不足1%。国内文献报道,EMR术中出血发生率为1.52%~11.7%,迟发性出血率为0~7.04%。ESD术中出血率为22.9%~59.6%,迟发性出血率为0~4.88%。EMR出血与切除病变的大小有一定的关系,病灶 >2.0cm者出血机率增加,混合电流切除者易发生术中出血,凝固电流切除者易发生延迟性出血。食管ESD出血可能与病变部位、大小及类型、剥离层次、病变的黏连程度、血管分布、操作者的熟练程度等相关。出血治疗原则及处理方法:术中出血多见,应根据情况选择最佳的止血方法。对于少量渗血,内镜喷洒肾上腺素生理盐水即可有效,而大量的渗血则可酌情选用内镜黏膜下注射肾上腺素生理盐水,或采用热活检钳钳夹止血以及APC止血,也可用止血夹夹闭出血部位进行止血。术后出血相对少见,若患者血流动力学稳定,经保守治疗一般可恢复;而支持治疗后仍存在血流动力学不稳定,则需急诊内镜下电凝、止血夹确切有效止血,极少需要外科手术。术中出血多因操作中损坏黏膜下血管所导致,因此,操作中采取必要的预防措施是极为重要的,包括黏膜下注射液中加入肾上腺素生理盐水以收缩血管,术中应用热活检钳对可疑血管进行钳夹电凝处理等。病变切除后仔细处理创面,对可见血管进行预凝,有助于预防术后出血。术后应用止血药和抗酸剂也可达到预防出血的效果。B. 穿孔:食管EMR穿孔较少,但ESD相关穿孔并不少见。术中穿孔可及时发现。术后患者出现前胸和颈部皮下气肿,胸部平片或CT发现纵隔气体或查体见穿孔征象等,应考虑术后穿孔。穿孔发生率及危险因素:国外文献报道,EMR穿孔率不超过2%,ESD穿孔率2~10%。国内文献报道,EMR穿孔率小于6.3%,ESD穿孔率0~11.5%。ESD穿孔与操作者经验、病变部位及大小、病变处有无溃疡形成等相关。操作过程中使用CO2气体及预防性夹闭肌层破损处可降低穿孔发生率,而创面处肌层暴露则会增加穿孔风险。消化道内积聚大量气体,容易使小的肌层裂伤形成穿孔,因此,操作过程中应及时抽吸消化道内的气体。严格掌握内镜切除适应证、充分的黏膜下注射及选用合适的器械也有利于预防穿孔发生。穿孔治疗原则及处理方法:术中及时发现穿孔,后续操作应减少注气注水,切除结束后行内镜下夹闭,术后予禁食、胃肠减压、静脉使用广谱抗生素及支持治疗等保守治疗多可恢复,有利于降低外科手术率。内镜夹闭失败或穿孔较大内镜无法夹闭时,可能需要外科手术,以防病情进展。穿孔并发气胸时,应及时进行负压引流。隐形穿孔保守治疗多可痊愈。C. 食管狭窄:指内镜切除术后需要内镜下治疗的食管管腔狭窄,常伴有不同程度的吞咽困难,多在术后1个月出现。狭窄发生率及危险因素:病变大小、浸润深度及创面的环周比例和纵向长度对食管内镜切除术后狭窄率影响较大,其中,切除范围大于3/4周及浸润深度超过M2是发生术后狭窄的独立危险因素。大于3/4环周的病变内镜切除术后狭窄发生率可达88%~100%。狭窄治疗原则及处理方法:内镜下食管扩张术是最常规的治疗方法,多数狭窄经数次内镜下扩张可缓解,存在高危因素的病例术后行预防性食管扩张可降低狭窄发生率。支架置入可作为难治性病例的选择,但存在疼痛、肉芽组织长入支架、食管溃疡形成及部分支架不能取出等问题,近来有研究报道预防性覆膜支架置入可安全有效降低近环周食管ESD患者术后狭窄发生率。生物可降解支架因支架降解支撑力下降及移位等问题导致长期疗效不理想。口服或黏膜下注射糖皮质激素是预防狭窄的重要措施,通过口服或黏膜下注射激素可以降低狭窄的程度和减少扩张的次数。口服及局部注射糖皮质激素可有效预防术后狭窄发生,降低扩张需求,但最佳方案尚未达成共识。目前多采用如下方案:糖皮质激素局部注射方法如下,在ESD术后创面残留的黏膜下层注射曲安奈德(稀释至5mg/ml),注射通常在溃疡边缘开始、由远及近、线性注射,每个位点注射0.5~1ml,共注射20~40个位点,总量控制在100mg。也有文献报道,通过术后多次注射糖皮质激素预防狭窄,即在ESD术后残留的黏膜下层注射倍他米松,共注射8~10个位点,总量控制在4~8mg,每周1~2次直至创面完全上皮化。局部注射糖皮质激素切勿碰到肌层,否则存在发生迟发性穿孔的可能。口服糖皮质激素预防狭窄可分为长期(高剂量)和短期(低剂量)两种。长期(高剂量)口服泼尼松龙,术后第3天开始,计量依次递减,30mg/d×2周,25mg/d×2周,20mg/d×1周,15mg/d×1周,10mg/d×1周,5mg/d×1周,共计8周1120mg。短期(低剂量)口服泼尼松龙,术后第2天开始,计量依次递减,30mg/ d×1周,20mg/ d×1周,10mg/ d×1周,共计3周420mg。细胞补片等再生医学技术尚处研究阶段。(5)内镜下非切除治疗射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)利用电磁波生物物理中的热效应发挥治疗作用,使肿瘤组织脱水、干燥和凝固坏死,从而达到治疗目的,在多发、病变较长或累及食管全周的早期食管癌及其癌前病变的治疗中具有明显的优势,且其治疗的深度控制在1000μm左右,降低了穿孔和术后狭窄的发生率。初步研究结果显示,RFA可用于Ⅱb型病变,且治疗前活检证实为食管鳞状上皮细胞中度异型增生和(或)重度异型增生及局限于M2层的中-高分化鳞癌。符合条件早期食管鳞癌及其癌前病变的RFA术后12个月完全缓解率可达97% 。但RFA对早期平坦食管鳞癌疗效的大样本量研究尚缺乏,长期疗效尚需进一步验证。环周型消融系统多应用于多发、延伸较长或环周病变的治疗,治疗过程包括记录消融位置、测量食管内径、置入消融导管进行消融等步骤,依据病变及第一次消融情况,可在清除已消融病变黏膜后行第二次消融(具体步骤见图8、图9),局灶型消融系统则多应用于局灶性病变及术后残余灶的处理,无需经过测量步骤。内镜下非切除治疗方法还包括光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)、氩离子凝固术(argon plasma coagulation,APC)、激光疗法、热探头治疗和冷冻疗法等。这些技术既可单独使用,也可与内镜切除术联合应用。PDT是利用特定激光激发选择性聚集于肿瘤组织的光敏剂产生单态氧,通过物理、化学和免疫等复杂机制导致肿瘤坏死的疗法,可用于处理大面积早期多灶病变,应注意光敏反应、术后穿孔狭窄等不良事件。APC是一种非接触性热凝固方法,可有效处理食管癌前病变,但应用于早期食管癌则需严格掌握适应证。非切除治疗方法致肿瘤毁损,但不能获得组织标本进行精确的病理学评估,也无法明确肿瘤是否完整切除,治疗后需密切随访,长期疗效还有待进一步研究证实。图8 早期食管癌内镜治疗流程EMR:内镜下黏膜切除术;MBM:多环套扎黏膜切除术;ESD:内镜黏膜下剥离术;RFA:射频消融术图9 RFA操作步骤a 食管鳞状上皮重度异型增生,长约4cm、近乎全周;b 窄带成像图像;c 碘染色阳性;d,e 治疗范围近端和远端的标记;e RFA球囊置于近端标记处(6点位);f 第一次消融后黏膜的外观;g 清除消融后病变黏膜后的外观;h,i 第二次消融后近端(h)和远端(i)的黏膜外观5.高危人群和内镜治疗后随访轻度异型增生的患者随访要求3年/次,中度异型增生随访要求1年/次。内镜切除后随访要求3个月、6个月和12个月各复查1次内镜,若无复发,此后每年复查1次内镜。随访时应结合染色和(或)放大内镜检查,发现阳性或可疑病灶行选择性活检及病理诊断。另外,肿瘤标志物和相关影像学检查亦不可忽视。同时应警惕异时多原发食管鳞癌和第二原发癌(如头颈部鳞癌、胃癌等)。复发的预防和处理:病变切除后应仔细检查创面,必要时使用染色或NBI进行观察,发现病变残留时应及时行再次内镜下处理,有利于降低复发率。局部残留和复发的病变多可通过内镜下治疗清除,内镜下治疗失败者可追加手术或放化疗。(六)食管癌分期综合治疗模式目前食管癌的治疗仍是以手术为主的综合治疗。对食管癌的治疗应在分期后由外科、放射治疗科、化疗科和内镜科等多学科联合讨论会诊后提出个体化综合治疗方案。以下采用的是UICC/AJCC分期(第8版)。1.Ⅰ期(T1N0M0):Ⅰa期病变如果病变适合内镜治疗,首选内镜下黏膜切除或黏膜剥离术。如果病变过长>3cm 或过宽>3/4周径或侵及黏膜下层或有可疑淋巴结转移,建议行外科手术治疗。Ib期首选外科手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者,可行内镜下ESD加术后放疗。完全性切除的Ⅰ期食管癌,术后一般不行辅助放疗或化疗。2. ⅠB期、Ⅱ期和部分ⅢA期(T1b~3N0M0、T1~2N1M0)。首选外科手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者,可行根治性放化疗。完全性切除的T2~3N0M0食管鳞癌,术后不行辅助放疗或化疗;对于完全性切除的术后病理报告为T4N0或T1~4N1~3M0食管鳞癌,但由于目前证据还不充分,术后可选择辅助放疗/化疗,亦可以选择观察。对于完全性切除的T2N0M0食管腺癌,术后不行辅助放疗或化疗;对于完全性切除的T3N0M0和T1-2N1M0食管腺癌,可以选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。对于R1、R2的患者,选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。3.Ⅲ期(T3N1M0、T4N0~1M0):对于T1~3N1~2M0和部分T4aN0-1M0(侵及心包、膈肌和胸膜)可手术切除患者,推荐术前辅助放化疗或辅助放疗或辅助化疗后评估是否可手术治疗。与单纯手术相比较,术前化疗的价值尚未确定,术前放疗可提高切除率,但并不能改善总体生存率。对于术前检查发现肿瘤外侵明显,外科手术不易彻底切除的食管癌,通过术前放疗可以增加切除率。术前放化疗可改善食管鳞癌患者总体生存率,因此,对于T3以上或有淋巴结转移的可切除患者术前可行辅助放化疗/化疗。对于无淋巴结转移的完全性切除的食管鳞癌患者,不推荐常规术后化疗。对于完全性切除的食管腺癌,可以选择含氟嘧啶方案的术后辅助放化疗。对于R1、R2的患者,选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。对于不能手术的Ⅲ期患者,目前的标准治疗是同步放化疗。4.Ⅳ期(任何T,任何 N,M1,N3 或T4b):主要以化疗/放化疗/放疗为主。对于一般状况较好者(ECOG评分≤2或Karnofsky评分≥60分),可加用加化疗:①对于HER2高表达的腺癌一线化疗建议联合曲妥珠单抗。②腺癌二线和后续治疗雷莫卢单抗可单独应用或联合化疗。③二线和后续治疗如果MSI-H或dMMR可应用Pembrolizumab。④三线和后续治疗PD-L1阳性(PD-L1>1)的腺癌可应用Pembrolizumab。一般状况不能耐受上述治疗者,以姑息和支持治疗为主要手段,治疗目的为延长生命,提高生活质量。姑息治疗主要包括内镜治疗(包括食管扩张、食管支架等治疗)和止痛对症治疗及营养支持等。(七)中医中药治疗中医药治疗有助于改善手术后并发症,减轻放、化疗的不良反应,可以作为食管癌治疗的重要辅助手段。对于高龄、体质差、病情严重而无法耐受西医治疗的患者,中医药治疗可以作为辅助的治疗手段。对于早期发现的食管癌前病变(如:食管溃疡与食管炎,食管黏膜白斑,食管上皮不典型增生,食管瘢痕狭窄等)可选择中医药治疗调理,且需要加以饮食结构、生活方式的调整,有可能延缓肿瘤的发生。五、治疗指引图1、治疗指引(一)2、治疗指引(二)3、治疗指引(三)4、治疗指引(四)六、参考文献诊断部分参考文献:1.Esophageal cancer: Risk factors, screening and endoscopic treatment in Western and Eastern countries. 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