新疆维吾尔自治区肿瘤医院

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提到肺癌，很多人谈之色变，认为得了可能就治不好了，离死不远了，实际上并非如此。肺癌的诊疗在近十几年来发生了非常的大的变化，尤其是靶向药物、免疫药物的不断问世，给肺癌患者，特别是晚期非小细胞肺癌患者带来了显著的生存获益，患者的生存期显著延长，生活质量明显提高。今天我们就重点来谈一谈非小细胞肺癌的靶向治疗。一、从基因角度正确认识非小细胞肺癌。我们知道肺癌是一种基因病，既然是基因病，那么在肺癌的发生发展过程中，就会有众多的基因参与其中，在这里面，一些基因的突变在肺癌的发生发展过程中起到了关键性的促进作用，这些基因被称为肺癌“驱动基因”。非小细胞肺癌的常见驱动基因有EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET等等，正是由于这些驱动基因在肺癌组织当中的出现，在肺癌的发生发展包括远处转移的过程中发挥着一定的作用，因此我们如果能够从驱动基因的角度上，进一步针对驱动基因做一些药物治疗，理论上来说，就会抑制、阻断驱动基因产生的促使肿瘤生长的作用，达到抑制肿瘤生长的目的。针对驱动基因所展开的药物治疗，被称为靶向治疗，这一类药物被称为靶向药物。肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又分为肺腺癌和肺鳞癌，目前肺腺癌中约60%~70%的驱动基因都已经被确定，而且在这60%~70%的驱动基因中，尤其是近几年除了最常见的EGFR、ALK驱动基因被发现，有了针对性治疗药物之外，一些罕见驱动基因，包括RET、MET、BRAFV600E等等，在近几年也有了相应的针对性治疗药物，正是由于这些针对驱动基因治疗的靶向药物的问世，使我们具有驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，获得显著的长生存获益。二、正确解读基因检测。如上所述，随着靶向药物的问世，肺癌的治疗从传统的化疗迈入了靶向治疗时代，关键变化就在于对于肺癌患者，不仅要诊断病理分型，更是要进行驱动基因检测，在驱动基因检测结果的基础上，制定更精准的治疗方案。随着对驱动基因及靶向药物研发的逐渐深入，目前分子靶向药物也已经成为国际国内治疗肺癌的一个标准化方案的选择。正是由于靶向治疗是针对基因突变的类型来选择，也因此靶向治疗更具针对性，也更加个体化，这种个体化的基于驱动基因的靶向药物选择的治疗方式，也被称为精准治疗，精准治疗不但延长了患者的生存时间，也提高了患者的生活的质量，也就是说，不但改善了患者的生命长度，也改善了患者的生命的维度。因此基因检测非常重要。目前，驱动基因的检测已经从当初的单基因检测发展到现在的多基因检测，那么驱动基因检测是不是做的越多越好？我们知道，在临床当中，除了突变频率皮角高的EGFR突变基因以外，还有比较常见的ALK突变、ROS1突变，这3种突变频率在我们中国人群当中，加起来大约占60%左右，也就是说如果在基因检测条件开展的不是很普遍的地区，检测这3个基因突变，也基本能够涵盖近60%的人群。但需要知道的是，基因检测首先是为治疗服务，除了针对这3个基因突变的治疗药物最先上市也最具可及性以外，近几年对于一些少见的驱动基因，包括MET、RET、BRAFV600E、NTRK等等突变靶点，其相应的靶向药物也都陆续上市了，所以在这种情况下，如果扩展驱动基因检测的种类和数量，也会为一些具有少见驱动基因突变的患者，提供一个更多的治疗选择。所以对于经济条件比较受限的患者，建议优选EGFR突变检测，因为EGFR突变频率最高；如果经济条件好，建议按照突变频率以及药物的可及性，选择更多一些靶点的检测。检测标本优先使用肿瘤组织标本，但对于晚期肺癌患者来说，组织标本多是通过气管镜、经皮肺穿刺、淋巴结穿刺活检等来获得的，故而标本数量相对有限，如果开始只做几个少量的驱动基因检测，后期想再做其他一些少见驱动基因突变靶点，可能标本数量就不够，因此有条件的情况下，基于目前靶向药物的种类和数量越来多的情况下，建议多做几个靶点，优选最常见的EGFR、ALK、ROS1靶点。另外组织标本由于肿瘤细胞更丰富，因此检测结果也更加可靠一些，但临床中也会碰到一些特殊情况，比如肿瘤位置特殊、病变比较小等等以致、获取组织比较困难时，可以选择胸腔积液、经皮肺穿刺活检、支气管内超声引导细针穿刺活检、痰、肺泡灌洗液等，但这些标本需要制作呈石蜡包埋标本。对于少数不能获得组织或细胞学标本的晚期肺癌患者，推荐血液检测。目前常用检测方法包括ARMS、Super-ARMS、NGS、FISH、qRT-PCR、IHC等。这些检测方法均具有优缺点，同时受到所检测基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和治疗、实验室条件等影响。三、晚期非小细胞肺癌的靶向治疗。1、EGFR突变的靶向治疗EGFR突变是目前靶向驱动基因研究当中，研究的相对最早也最深入的一个驱动基因。它在不吸烟、女性、亚裔、腺癌人群中的突变频率更高，在亚裔人群当中，尤其是在肺腺癌患者当中，它的突变频率接近于50%~60%左右，而欧美白人EGFR的突变频率大概只有10%左右。在我们国家，肺鳞癌的EGFR突变频率，也差不多接近于10%，因此EGFR的靶向药物，对于我们亚裔人群来说，是非常好的药物。EGFR靶向药物目前共有三代药物上市，包括第一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代药物阿法替尼、达可替尼，第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，三代基本都已经纳入医保，可及性非常强。但我们知道无论是化疗药物时代还是靶向药物时代，耐药都是一个永恒的话题，因此不管用一代、二代还是三代药物，治疗一段时间后，都会产生耐药导致治疗无效，这时候要及时进行治疗方案的调整，不同的EGFR靶向药物在初次治疗也就是一线治疗时，给患者带来的无进展生存期是不一样的，通常来说一代EGFR-TKI一线使用时，无进展生存期约9~13个月；二代稍长一些，大概一年半左右；目前最长的是三代，因为三代药物包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，包括在后期将要上市的一些国产三代TKI，大概徘徊在16个月到19个月左右。2、ALK融合阳性的靶向治疗相对于EGFR突变，ALK融合突变的发生频率偏低一些，约5%~7%，主要发生于偏年轻、不吸烟的肺腺癌患者中。ALK融合突变的靶向药物也经历了一代到三代的过程，目前也是三代同堂，第一代克唑替尼，一线使用无进展生存期1到1.5年左右；二代药物包括塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼，一线使用无进展生存期明显延长至16月~34.8月，当然数据还在改写，国产恩沙替尼在我们中国人群当中PFS已达47个月，将近四年；另外三代洛拉替尼的PFS还未达到，目前的数据显示三年PFS率已经达到63%，超过二代ALK-TKI毫无悬念，与一代克唑替尼相比，可降低73%的疾病进展风险，让患者拥有更长的生存时间，赢得更多的治疗机会。其他二代ALK-TKI降低疾病进展的风险则大概只有50%左右。而且更具优势的是，洛拉替尼脑转移疗效卓越。在CROWN研究中，对于基线即存在可测量病灶的脑转移患者，洛拉替尼可以带来高达72.2%的完全缓解率（CR），而且超99%基线无脑转移患者实现3年无颅内病灶进展，意味着洛拉替尼可以强效抑制颅内病灶，预防颅内疾病进展。3、ROS1重排阳性的靶向治疗ROS1重排的发生率更低一些，在亚裔人群当中约为1%~2%，常见于年轻、女性、无吸烟史的肺腺癌患者。指南推荐针对ROS1重排的药物优选克唑替尼，另外还有恩曲替尼尚未在我国上市。临床研究显示，克唑替尼一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者整体缓解率高达85.7%，中位无进展生存期19.3个月，相比于传统化疗，显著延长了患者的无进展生存期。总之，肺癌作为一个基因病，驱动基因在肿瘤的发生发展过程中发挥着非常重要的作用，如果针对这些驱动基因开展检测，并进行一些针对性靶向治疗，会给这类患者带来显著的生存获益，目前国内外指南也推荐，拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌或含有腺癌成分的非小细胞肺癌患者应进行驱动基因的分子检测，明确基因检测结果之后，才能进行个体化治疗方案的制定，为患者带来更长的生存时间和更好的生活质量。