大庆龙南医院

一、概述 （一）定义急性心力衰竭（心衰）是指心衰症状和体征迅速发生或恶化。急性左心衰指急性发作或加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量降低、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加，引起肺循环充血从而出现急性肺淤血、肺水肿，以及伴组织器官灌注不足的心原性休克的一种临床综合征[1]。急性右心衰指某些原因使右心室心肌收缩力急剧下降或右心室的前后负荷突然加重，从而引起右心排血量急剧减低的临床综合征。（二）流行病学急性心衰已成为年龄>65岁患者住院的主要原因，其中15％~20％为新发心衰，大部分则为原有慢性心衰的急性加重，即急性失代偿性心衰[1]。（三）病因及诱因新发心衰的常见病因为急性心肌坏死和/或损伤（如急性冠脉综合征、重症心肌炎、心肌病等）和急性血液动力学障碍（如急性瓣膜功能障碍、高血压危象、心脏压塞、严重心律失常等）[2]。此外，中国心衰注册登记研究分析结果显示，心肌缺血（30.1％）是引起新发心衰的主要原因，而在高血压引起的心衰中有74.5％为新发心衰[3]。慢性心衰急性失代偿常有一个或多个诱因，中国心衰注册登记研究分析结果显示，感染是促使心衰患者住院的主要诱因（45.9％），其次为劳累过度或应激反应（指情绪激动、饱食及外伤等原因)（26.0％）及心肌缺血（23.1％），有25.9％的患者存在2种或2种以上心衰诱因。合并慢性阻塞性肺疾病的患者更容易因感染（83.2％）而诱发心衰[3]。二、病理生理机制[4]1．急性心肌损伤和坏死2．血流动力学障碍（1）心排出量下降。（2）左心室舒张末压和肺毛细血管楔压（PCWP）升高。（3）右心室充盈压升高。3．神经内分泌激活：交感神经系统和肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）过度兴奋。4．心肾综合征三、诊断、病情评估基层医疗卫生机构应具有及时识别急性心衰患者并转诊上级医院的能力，并在转诊过程中给予初始无创监测评估（包括血氧饱和度、血压、呼吸及持续心电监测）和基本治疗、生命支持。以突发呼吸困难为主诉就诊患者需要考虑到急性心衰可能，急性心衰危及生命，应尽量缩短确立诊断及开始初步治疗的时间，并尽早联系上级医院转诊。通过询问患者本人或家属了解既往心血管病基础病史，检查包括呼吸频率、脉搏、血压、心率、心律、心音、双肺呼吸音、啰音、是否水肿、肢体末端温度等体征情况，初步进行包括指氧监测、心电图、胸片等检查，B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT－proBNP）为急性心衰诊断或排除诊断的敏感检查指标，如疑诊心衰应及时检查；通过上述信息综合判断患者是否为急性心衰。需强调检查的同时应给予初步治疗，包括稳定血液动力学状态，纠正低氧，维持脏器灌注和功能等。（一）诊断根据基础心血管疾病、诱因、临床表现（症状和体征）以及各种检查（心电图、胸片、BNP）作出急性心衰的诊断。急性心衰的诊断流程见图1。注：NT－proBNP N末端B型利钠肽原；BNP B型利钠肽图1 急性心力衰竭诊断流程1．临床表现：急性心衰的临床表现是以肺淤血、体循环淤血以及组织器官低灌注为特征的各种症状及体征。（1）病史、症状及体征：大多数患者有各种心脏疾病史，存在引起急性心衰的各种病因。根据病情的严重程度表现为劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、不能平卧、端坐呼吸等。查体可发现心脏增大、舒张早期或中期奔马律、肺动脉瓣区第二心音（P2）亢进、两肺部干湿啰音、体循环淤血体征（颈静脉充盈、肝颈静脉回流征阳性、下肢和骶部水肿、肝肿大、腹腔积液）。（2）急性肺水肿：突发严重呼吸困难、端坐呼吸、烦躁不安，并有恐惧感，呼吸频率可达30~50次/min，咳嗽并咳出粉红色泡沫痰，心率快，心尖部常可闻及奔马律，两肺满布湿啰音和哮鸣音。（3）心原性休克：在血容量充足的情况下存在低血压（收缩压<90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），伴有组织低灌注的表现[尿量<0.5>2 mmol/L，代谢性酸中毒（pH<7.35）]。2．辅助检查：所有患者如有条件均需急查心电图、胸片、BNP水平、肌钙蛋白（cTn）、尿素氮、肌酐、电解质、血糖、全血细胞计数、肝功能检查等。（1）心电图：通过心电图可了解患者基础心脏病的信息，可提示心肌缺血、心肌梗死、心律失常等信息，为急性心衰病因诊断及鉴别诊断提供重要参考。（2）BNP：所有急性呼吸困难和疑诊急性心衰患者均推荐检测血浆BNP水平。排除急性心衰诊断采用的界值：BNP<100 ng/L、NT－proBNP<300 ng/L，存在肾功能不全[肾小球滤过率<60 ml/·min－1·（1.73 m2）－1]时，采用NT－proBNP<1 200 ng/L。诊断急性心衰时建议NT－proBNP根据年龄分层设定诊断界值：年龄<50岁患者nt－probnp水平应>450 ng/L，50~75岁患者应>900 ng/L，>75岁患者应>1 800 ng/L[5]。（3）cTn检测：用于急性心衰患者的病因诊断（如急性心肌梗死）和预后评估。（4）X线胸片：对疑似、急性、新发的心衰患者应行胸片检查，以识别/排除肺部疾病或其他引起呼吸困难的疾病，提供肺淤血/水肿和心脏增大的信息，但X线胸片正常并不能除外心衰。（5）超声心动图和肺部超声：血液动力学不稳定的急性心衰患者应尽快行超声心动图检查，以获取心脏结构和心脏功能的信息。床旁胸部超声检查可发现肺间质水肿的征象。（6）动脉血气分析：视临床情况而定，需要明确酸碱状态和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）情况时可进行检测，尤其是伴有急性肺水肿或有慢性阻塞性肺疾病者。心原性休克患者应行动脉血气分析。（7）其他：怀疑甲状腺功能异常患者行促甲状腺激素检查，疑诊肺栓塞患者行D－二聚体检查。怀疑并存感染的患者，可检测降钙素原水平指导抗菌药物治疗。急性心肌梗死合并急性心衰患者应评估急诊冠状动脉造影指征，必要时行急诊冠状动脉造影。（二）病情评估根据是否存在肺淤血或体循环淤血（分为"湿"和"干"）和外周组织低灌注情况（分为"暖"和"冷"）的临床表现，可将急性心衰患者分为4型："干暖""干冷""湿暖"和"湿冷"（表1）[6]。这种分类可能有助于指导早期治疗并指导预后。低血压性急性心衰患者预后最差，尤其是同时存在低灌注时（湿冷型）。（三）鉴别诊断[7]1．急性心衰也可能同时合并肺部疾病。大量粉红色泡沫样痰和心尖部舒张期奔马律有助于急性肺水肿的诊断。2．合并心原性休克时，应与其他原因引起的休克相鉴别。心原性休克多与肺淤血、肺水肿并存是主要特征，如无肺循环和体循环淤血征，心原性休克可能性极小。3．心衰的病因鉴别：急性冠脉综合征、高血压急症、主动脉夹层、肺栓塞、心律失常等通过相应的症状、体征及辅助检查（心电图、X线胸片、实验室评估和超声心动图）进行鉴别。四、治疗（一）治疗流程及要点急性心衰的治疗流程见图2。图2 急性心力衰竭治疗流程图1．控制基础病因和矫治引起心衰的诱因：应用静脉和/或口服降压药物控制高血压；选择有效抗菌药物控制感染；积极治疗各种影响血液动力学的快速性或缓慢性心律失常；应用硝酸酯类药物改善心肌缺血。糖尿病伴血糖升高者应有效控制血糖水平，又要防止低血糖。2．缓解各种严重症状：（1）低氧血症和呼吸困难：给予吸氧。（2）胸痛和焦虑：应用吗啡。（3）呼吸道痉挛：应用支气管解痉药物。（4）淤血症状：利尿剂有助于减轻肺淤血和肺水肿，亦可缓解呼吸困难。3．稳定血液动力学状态，维持收缩压≥90 mmHg：纠正和防止低血压可应用各种正性肌力药物和/或血管收缩药物。血压过高者的降压治疗可选择血管扩张药物。4．纠正水、电解质紊乱和维持酸碱平衡：静脉应用襻利尿剂应注意补钾和保钾治疗；血容量不足、外周循环障碍、少尿或伴肾功能减退患者要防止高钾血症。低钠血症者应适当补充钠盐，严重低钠血症（<110 mmol/L）者应根据计算所得的缺钠量，静脉给予高张钠盐如3％~6％氯化钠溶液。出现酸碱平衡失调时，应及时纠正。5．保护重要脏器如肺、肾、肝和大脑，防止功能损害。6．降低死亡风险，改善近期和远期预后。（二）治疗方案与具体治疗方法1．一般处理：（1）调整体位：静息时呼吸困难明显者，应半卧位或端坐位，双腿下垂以减少回心血量，减轻心脏前负荷。（2）吸氧:①鼻导管吸氧：低氧流量（1~2 L/min）开始，若无CO2潴留，可采用高流量给氧（6~8 L/min）。②面罩吸氧：适用于伴呼吸性碱中毒的患者。（3）镇静：阿片类药物如吗啡可缓解焦虑和呼吸困难，急性肺水肿患者可谨慎使用。用法为2.5~5.0 mg静脉缓慢注射，亦可皮下或肌肉注射。应密切观察疗效和呼吸抑制的不良反应。伴明显和持续低血压、休克、意识障碍、慢性阻塞性肺疾病等患者禁用。2．根据急性心衰临床分型确定治疗方案：（1）"干暖"：无明显体肺循环淤血并且外周组织灌注尚可，调整口服药物即可。（2）"干冷"：无明显体肺循环淤血，机体处于低血容量状态或容量正常、伴外周组织低灌注，首先适当扩容，如低灌注仍无法纠正可给予正性肌力药物。（3）"湿暖"：分为血管型和心脏型两种，前者由液体血管内再分布引起，高血压为主要表现，首选血管扩张药，其次为利尿剂；后者由液体潴留引起，伴体肺循环淤血，首选利尿剂，其次为血管扩张药。（4）"湿冷"：最危重的状态，提示体肺循环淤血明显且外周组织灌注差，如收缩压≥90 mmHg，则给予血管扩张药、利尿剂，若治疗效果欠佳可考虑使用正性肌力药物；如收缩压<90 mmHg，则首选正性肌力药物，若无效可考虑使用血管收缩药，当低灌注纠正后再使用利尿剂。对药物治疗无反应的患者，转诊至上级医院行机械循环支持治疗。3．容量管理：如果评估容量负荷重，每日尿量目标可为3 000~5 000 ml，直至达到最佳容量状态。保持每天出入量负平衡约500 ml，体重下降0.5 kg，严重肺水肿者水负平衡为1 000~2 000 ml/d，甚至可达3 000~5 000 ml/d。3~5 d后，如肺淤血、水肿明显消退，应减少水负平衡量，逐渐过渡到出入量大体平衡。肺淤血、体循环淤血明显者，无明显低血容量因素（大出血、严重脱水、大汗等）时，每天摄入液体量一般宜在1 500 ml以内，不要超过2 000 ml。同时限制钠摄入<2 g/d[8]。4．药物治疗：（1）利尿剂：有液体潴留证据的急性心衰患者均应使用利尿剂。首选静脉襻利尿剂，如呋塞米、托拉塞米、布美他尼，应及早应用。常用呋塞米，宜先静脉注射20~40 mg，之后可静脉滴注5~40 m/h，其总剂量在起初6 h不超过80 mg，起初24 h不超过160 mg。亦可应用托拉塞米10~20 mg静脉注射。如果平时使用襻利尿剂治疗，最初静脉剂量应不小于长期每日所用剂量。需监测患者症状、尿量、肾功能和电解质。根据患者症状和临床状态调整剂量和疗程。有低灌注表现的患者应在纠正后再使用利尿剂。利尿剂反应不佳或抵抗的处理：①增加襻利尿剂剂量。②静脉推注联合持续静脉滴注：静脉持续和多次应用可避免因为襻利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。③2种及以上利尿剂联合使用。④应用增加肾血流的药物，如小剂量多巴胺或重组人利钠肽。⑤常规利尿剂治疗效果不佳，伴低钠血症可加用托伐普坦。⑥超滤治疗或其他肾脏替代治疗。（2）血管扩张药：收缩压是评估患者是否适宜应用此类药物的重要指标。收缩压>110 mmHg的患者通常可安全使用；收缩压在90~110 mmHg，应谨慎使用；收缩压<90 mmHg，禁忌使用。有明显二尖瓣或主动脉瓣狭窄的患者应慎用。射血分数保留的心衰患者因对容量更加敏感，使用血管扩张药应谨慎。应用过程中需密切监测血压，根据血压情况调整合适的维持剂量。常用血管扩张药见表2。①硝酸酯类药物：适用于急性心衰合并高血压、冠心病心肌缺血、二尖瓣反流的患者。紧急时亦可选择舌下含服硝酸甘油。硝酸酯类药物持续应用可能发生耐药。②硝普钠：适用于严重心衰、后负荷增加以及伴肺淤血或肺水肿的患者，特别是高血压危象、急性主动脉瓣反流、急性二尖瓣反流和急性室间隔穿孔合并急性心衰等需快速减轻后负荷的疾病。硝普钠（使用不应超过72 h）停药应逐渐减量，并加用口服血管扩张药，以避免反跳现象。③重组人利钠肽：具有多重药理作用，扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），兼一定的促进钠排泄、利尿作用。（3）正性肌力药物:适用于症状性低血压（收缩压<90 mmHg）伴低心排和/或组织器官低灌注的患者。常用药物见表3。注意事项：①症状性低血压伴低心排或低灌注时应尽早使用，而当器官灌注恢复和/或淤血减轻时则应尽快停用。②药物的剂量和静脉滴注速度应根据患者的临床反应作调整，强调个体化治疗。③此类药物可诱发心动过速、心律失常、心肌缺血等，用药期间应持续心电、血压监测。④血压正常、无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用。⑤因低血容量或其他可纠正因素导致的低血压患者，需先去除这些因素再权衡使用。（4）血管收缩药：对外周动脉有显著缩血管作用的药物，如去甲肾上腺素、肾上腺素等，适用于已应用正性肌力药物后仍出现心原性休克或合并明显低血压状态的患者。常用药物见表3。心原性休克时首选去甲肾上腺素维持收缩压。这些药物具有正性肌力活性，也有类似于正性肌力药的不良反应，用药过程中应密切监测，当器官灌注恢复和/或循环淤血减轻时应尽快停用。（5）洋地黄类药物：可轻度增加心输出量、降低左心室充盈压、减慢房室结传导和改善症状。主要适应证是房颤伴快速心室率（>110次/min）的急性心衰患者。使用剂量为西地兰0.2~0.4 mg缓慢静脉注射，2~4 h后可再用0.2 mg。急性心肌梗死后24 h内应尽量避免使用。五、转诊建议[9]应根据患者病情、生命体征及基层医疗卫生机构实际医疗处理能力决定是否转诊患者至上级医院；应预判患者转诊至上级医院可进行的下一步处理方案，并直接转诊至可承担相应处理的上级医院。主要转诊建议：1．当患者表现为急性肺水肿和急性呼吸困难甚至是心原性休克时。2．急性患者需使用机械辅助治疗措施，如主动脉内球囊反搏和临时心肺辅助系统等特殊治疗手段者。转诊上级医院可进行非药物治疗包括：（1）主动脉内球囊反搏。（2）机械通气：包括无创呼吸机辅助通气和气道插管/人工机械通气。（3）肾脏替代治疗。（4）机械循环辅助装置：包括经皮心室辅助装置、体外生命支持装置和体外膜肺氧合装置。3．急性心衰经治疗已稳定，无法确定急性心衰病因诊断者。转诊上级医院进行心衰病因检查，如急性冠脉综合征、高血压急症、心律失常、急性机械并发症、急性肺栓塞。4．已确定急性心衰病因诊断并拟针对病因行介入治疗或外科手术治疗者。5．拟行心脏移植者：严重急性心衰已知其预后不良可考虑心脏移植，且经过辅助装置或人工泵帮助病情稳定。六、预防建议对所有患者进行临床评估以识别心衰危险因素，包括高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、糖代谢异常等，通过控制心衰危险因素、治疗无症状的左心室收缩功能异常等有助于延缓或预防心衰的发生。戒烟和限酒有助于预防或延缓心衰的发生。鉴于大部分急性心衰患者为原有慢性心衰的急性加重，建议对所有慢性心衰患者进行健康教育（参见相关章节），以延缓病情进展，尤其注意避免心衰加重的诱因，如感染、劳累或应激反应、心肌缺血、药物减量或停药、心脏容量超负荷、服用非甾体抗炎药等。

子宫内膜增生（Endometrial hyperplasia）是一种非生理性、非侵袭性的内膜增生，由于腺体结构（大小和形态）的改变、腺体和间质比例的改变（>1:1）导致子宫内膜量增多[1]。不同程度及不同类型的增生最终发展为子宫内膜癌的风险不同，准确的诊断和适当的治疗可以降低这种癌前病变转化为癌症的风险。因此，准确诊断子宫内膜增生的病理类型，对不同类型增生进行合理的治疗具有重要临床意义。 目前，不论国内或国际上，关于子宫内膜增生性疾病的诊断标准尚未统一，治疗也缺乏规范化。为方便国内各级医师更好地诊治和规范化管理子宫内膜增生性疾病，更新该领域的国内外进展，中国妇科内分泌专家基于我国的具体情况，结合国内外的相关规范和进展，制订了“中国子宫内膜增生诊疗共识”，目的是以最新的循征医学证据为依据，为临床医生提供最新的诊断和治疗的规范。 一、子宫内膜增生的分类 内膜增生的分类在国内外尚不统一。中国一直采用的是2003年修正版的WHO分类，该分类将内膜增生按严重程度分为4个等级：（1）增生内膜；（2）简单增生；（3）复杂增生；（4）不典型增生。由于循征医学证据表明，在子宫内膜增生病例中，存在不典型增生者与无不典型增生者，两者的治疗、预后有着很大的差异，因此2014年WHO又对其分型方法进行了修订,修订版的WHO分类根据是否存在细胞不典型性将子宫内膜增生分为两类:（1）子宫内膜增生不伴不典型增生（Endometrialhyperplasia without atypia，EH）；（2）子宫内膜不典型增生（Atypical hyperplasia，AH）[2]。 另一分类方式是子宫内膜上皮内瘤样变（Endometrialintraepithelial neoplasia，EIN）分类。EIN分类将内膜增生分为：（1）良性：良性子宫内膜增生(Benign or Endometrial hyperplasia，BH/EH)；（2）恶性前期：子宫内膜内皮瘤样变（EIN），对应WHO 2014分类系统的AH；（3）恶性：内膜腺癌（Endometrial cancer, ECa）[3-4]。 EH是指子宫内膜腺体过度增生伴腺体大小和形态的不规则，腺体和间质比例增加，不伴有细胞的不典型性变化。EH进展为分化良好的子宫内膜癌的风险为1%~3%[4]。 AH/EIN指过度增生的子宫内膜腺体存在细胞的异型性，但缺乏明确浸润的证据。平均发病年龄53岁，约25%~40%子宫内膜不典型增生患者同时存在子宫内膜癌[4]。约1/4~1/3的AH/EIN患者在诊断后立即行子宫全切手术时、或诊断后1年内发现有子宫内膜癌。子宫内膜不典型增生患者患子宫内膜癌的长期风险增加14~45倍[4]。 二、子宫内膜增生的风险因素 子宫内膜增生的主要原因是长期无拮抗的雌激素刺激。因此其风险因素包括育龄期妇女长期无排卵或稀发排卵，如多囊卵巢综合征、排卵障碍性异常子宫出血、分泌雌激素的卵巢肿瘤；肥胖女性来源于脂肪细胞的雌激素过多；长期外源性雌激素摄入，如雌激素治疗缺乏孕激素拮抗；乳腺癌术后接受长期他莫昔芬治疗等等。肥胖、初潮过早、绝经晚、不孕、家族癌瘤( 尤其是子宫内膜癌、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌)史等也是内膜增生和子宫内膜癌的高危因素[1]。 三、内膜增生的临床表现 1.异常子宫出血：育龄妇女可表现为不规则子宫出血、周期延长或缩短、出血时间长、出血量时多时少，有时表现为经间出血，月经周期规则但经期长或经量过多。绝经后妇女出现阴道出血是子宫内膜癌的主要症状，有90%以上绝经后子宫内膜癌患者有阴道出血症状。 2.其他症状：包括阴道异常排液、宫腔积液、下腹疼痛等。 四、内膜增生的诊断 B超及MRI对内膜增生具有一定的筛查作用，确诊需要进行诊断性刮宫或宫腔镜获取子宫内膜，进行病理学检查[5-7]。 内膜增生确诊需要内膜组织学检查，因此获取子宫内膜标本的方法及准确性极为重要：经典获取子宫内膜的方法是诊断性刮宫；内膜吸取活检法通过样本管取样，与诊断刮宫相比可能漏取率过高，尚缺乏足够的临床研究证据；诊断性宫腔镜在获取内膜标本的准确性及敏感性方面优于单纯诊断性刮宫[8]。 五、内膜增生的治疗 （一）EH的治疗：EH在20年内发展为子宫内膜癌的风险小于5%，通过观察随诊，超过80%患者可以自动转归正常[9]。对存在长期异常子宫出血、肥胖、应用孕激素受体拮抗剂等高风险患者建议长期、定期使用孕激素治疗，治疗目的是控制异常子宫出血、逆转子宫内膜及防止少数患者发展为子宫内膜癌[10-11]。 1. 药物治疗：为首选治疗方式，大部分患者可以通过药物治疗转化为正常内膜。单纯孕激素口服或局部治疗为首选。 (1)孕激素后半周期序贯治疗：推荐的药物包括醋酸甲羟孕酮10~20 mg/d、黄体酮胶囊300 mg/d、醋酸甲地孕酮80 mg/d、炔诺酮5 mg/d、地屈孕酮10~20 mg/d。月经周期第11~16天起始，每个周期用药需至少12~14 d，连续用药3~6个周期。孕激素后半周期治疗的内膜逆转率可达80%~98%[12-14]。 (2)孕激素连续治疗：近年来更推荐孕激素连续治疗，如甲羟孕酮10~20 mg/d、炔诺酮 10~15 mg/d[15]，连续用药3~6个周期。 (3)含左炔诺孕酮的宫内节育系统（LNG-IUS）：研究认为LNG-IUS的疗效更好，有报道其内膜逆转率高达100%。植入后持续用6个月至5年[16]。因其是在子宫局部起作用而全身副作用少，被国外推荐为治疗无不典型增生的子宫内膜增生的首选方案[16]。 2.药物治疗的随访：国内外对EH合适的随访和活检间隔时间尚无共识。大部分文献采用治疗3~6个月后行内膜活检一次；英国皇家妇产科医师学院（RCOG）2016年发布的《子宫内膜增生管理指南》推荐至少6个月一次内膜活检[15]。我们推荐治疗过程中至少6个月复检一次，在至少有连续2次间隔6个月的组织学检查结果为阴性后，可考虑终止随访；但对于内膜增生风险依然存在的患者，如长期无排卵或稀发排卵、肥胖、胰岛素抵抗、用孕激素拮抗剂等，建议2次转阴后改为每年活检随访一次。如果发生AH/EIN、子宫内膜癌，应予以恰当治疗。EH会显著影响患者的生育力，对于有生育要求的患者，需要在逆转子宫内膜后积极促排卵受孕。 3.手术治疗：全子宫切除不是EH治疗的首选方案，大多数EH患者可经规范孕激素治疗逆转至正常。在下列情况下可考虑选择手术：（1）随访过程中进展为子宫内膜不典型增生而不愿意继续药物治疗；（2）完成孕激素规范治疗后复发的子宫内膜增生；（3）EH治疗12个月内膜无逆转；（4）持续的异常子宫出血；（5）不能定期随访或治疗依从性差的患者。方式为全子宫切除术，不建议内膜切除术。 （二）AH/EIN的治疗：治疗分为手术治疗和药物治疗。采用何种治疗方法要依据患者是否有生育要求及年龄决定[11]。 1.无生育要求的患者：由于AH或EIN有14%~30%左右的几率发展为子宫内膜癌[4]，同时合并子宫内膜癌的比例也很高，因此，如果患者没有生育要求，全子宫切除术是该病的治疗首选，不建议内膜切除术。绝经前女性是否同时切除双侧卵巢应个体化处理，但推荐双侧输卵管切除，可减少以后发生卵巢癌的风险。 2.有生育要求的患者：对于有生育要求的患者或不能耐受手术的患者选择药物治疗, 孕激素是其主要治疗方法。内膜完全逆转的中位时间是6~9个月，如果治疗9~12个月病灶持续存在或进展，应进行手术治疗。 （1）AH/EIN保留生育治疗适应证：①强烈要求保留生育能力；②年龄小于45岁；③无药物禁忌证或妊娠禁忌证；有良好的依从性，能及时随访并进行定期病理检查[14-15]。 对于希望保留生育功能的女性，应充分告知保留生育能力的治疗可能的获益及风险。AH/EIN存在潜在恶性和进展为内膜癌的风险，活检病理诊断为AH/EIN的患者中同时合并子宫内膜癌的比例高达19%~45%[17-19]。在进行保守治疗之前，应进行全面评估，以除外子宫内膜浸润癌和可能合并存在的卵巢癌，并签署知情同意书。应进行多学科会诊，结合组织学、影像学特征和肿瘤标志物表达情况，制定管理和随访方案。鉴于保守治疗较高的复发率，一旦患者放弃生育力的保留，应进行手术切除子宫。 （2）AH/EIN保留生育治疗方法：采用药物治疗，首选大剂量孕激素治疗。可以选择如下方法：①醋酸甲地孕酮（MA）：160 mg,qd~bid,口服。②醋酸甲羟孕酮：250 mg，qd~bid，口服；或者1000 mg/周，肌注。③含左炔诺孕酮的宫内节育系统（LNG-IUS）：研究认为LNG-IUS对AH/EIN的逆转率90%[20]。④其他：目前还有其他方法治疗AH/EIN的报道，如：宫腔镜切除病灶及其周围组织+MA160 mg六个月[21]；对于存在胰岛素抵抗或糖尿病的患者采用二甲双胍联合达英35的治疗方法，但目前报道的病例数较少[22]。GnRH-a也是治疗内膜增生的药物选择之一，多用于肥胖、肝功能异常等孕激素治疗有禁忌或孕激素治疗无效的患者，可单独使用或联合LNG-IUS/芳香化酶抑制剂使用，用法为3.5~3.75 mg/4周，3~4个月后进行评估，一般连续使用不超过6个月。但资料报道治疗停止后1.5~2年复发率为19%~25%，所以，其作用需更多临床研究支持[23] （3）药物治疗的随访：①评估疗效：治疗期间3个月进行一次内膜检查，可以在用药过程中或撤退性出血后进行诊刮或宫腔镜联合诊刮评估疗效，根据对药物的反应情况调整治疗剂量或方案，直到连续两次内膜活检阴性；对保留子宫、无症状、活检已经连续两次转阴的妇女，建议每6~12月进行一次内膜活检；②去除风险因素: 治疗期间应积极去除导致内膜增生的危险因素，如肥胖、胰岛素抵抗等；③不良反应监测：长期大剂量孕激素的应用可能发生体重增加、水肿、头痛、不规则阴道出血、肝肾功能受损及血栓风险，要定期随访并监测相应指标。 （4）生育调节：内膜病变逆转后（至少一次内膜活检转阴）要尽快考虑妊娠。由于内膜增生患者很多存在排卵障碍，自然妊娠率较低，建议积极进行促排卵或辅助生育治疗。对于近期无生育要求的患者，建议孕激素保护内膜预防复发（可采用后半周期孕激素撤退或置入LNG-IUS的方法）。治愈后每3~6个月B超随访内膜情况，必要时内膜活检。完成生育的患者国外建议产后尽快手术切除子宫[24]，国内对此处理尚有争议，建议长期随访、观察。 子宫内膜(endometrium，uterine endome-t子宫内膜 rium)是指构成哺乳类子宫内壁的一层。子宫内膜对雌激素和孕激素都起反应，因此可随着性周期(发情周期、月经周期)发生显著的变化。雌激素可引起子宫肥大，孕激素可促使子宫内膜发生特殊的妊娠初期变化，或改变子宫内膜的性质，使之具有产生蜕膜的能力。子宫内膜覆盖着粘膜，由粘膜上皮与其下方的固有层所组成。粘膜上皮为柱状上皮、立方上皮或复层柱状上皮，雌激素分泌时，各上皮细胞将长大、分裂使数目增多。固有层中粘膜上皮下方的部分称为机能层，上皮细胞进入其中形成子宫腺，并对雌激素起反应。机能层的下层称为基底层，富有血管。 形态 子宫内膜分为致密层、海绵层和基底层3层。内膜表面2/3为致密层和海绵层统称功能层，受卵巢性激素影响发生周期变化而脱落。基底层为靠近子宫肌层的1/3内膜，不受卵巢性激素影响，不发生周期性的变化。 病理机制 程序化细胞死亡(programmedcell death，PCD)，又称凋亡(apoptosis)。PCD发生于包括生殖道在内的许多组织和器官。动物实验观察到，子宫、卵巢、输卵管以及睾丸和前列腺等器官都有PCD发生。早期的光镜和电镜研究表明，人的子宫内膜也有凋亡小体存在。通过琼脂糖凝胶电泳和DNA染色体技术检测梯状带DNA时发现，人的子宫内膜在增生早期(6-10天)、分泌期(25-28天)和月经期(1-5天)均可见具有PCD特征的DNA断裂现象;而在增生晚期(11-14天)、分泌早期(15-20天)和分泌中期(21-24天)未见断裂DNA发生。而主要见大分子DNA。PCD的周期性发生提示其在妇女月经周期中起重要调节作用。 子宫内膜产生PCD的机制尚不清楚，但与卵巢甾体激素的周期性变化有关。子宫内膜的雌孕激素受体作为一种转录因子(transcriptionfactor)调节与雌孕激素有关的基因表达，从而使内膜发生增生和分泌变化。同时，子宫合成的一些多肽类生长因子及其受体，如EGF、PDGF、和IGF-1、IGF-2等，可能是雌激素发生效应的介质，促进细胞的增生和分化。通过免疫细胞化学技术发现，人的子宫早在胚胎期就产生细胞死亡抑制因子，如BCL-2。成年人子宫内膜BCL-2的表达主要在间质细胞中，且成周期性变化，增生晚期达高峰，分泌早期降低，分泌晚期和月经期消失。因此推测分泌晚期和月经期BCL-2的消失与内膜细胞的死亡和月经的发生密切相关。 子宫内膜细胞因子 ⒈表皮生长因子及其受体:表皮生长因子(EGF)主要分布于子宫腔上皮和腺上皮以及间质细胞中，并呈周期性变化。其生理作用在于:① 刺激子宫内膜腺上皮和间质的增生，并在孕激素的协同作用下使间质发生分化;②作用于细胞表面的受体，迅速刺激络氨酸磷酸化，促进子宫内膜PGE2的释放。 ⒉血小板生长因子:血小板生长因子主要来源于子宫内膜间质细胞。它可刺激间质细胞本身或其临近上皮细胞的增生，因此具有自分泌和旁分泌的作用。同时，PDGF可增强EGF的细胞增生作用。 ⒊胰岛素样生长因子:通过原位杂交技术发现，胰岛素样杂交因子(IGF-1、IGF-2)的mRNA广泛分布于子宫内膜上皮、间质和肌层细胞，其合成受雌激素而不是孕激素的调节。 ⒋血管活性物质和血管生成因子: 主要病变 折叠炎症 子宫内膜炎约影响了10-15%的壮年女性。此症的症状通常在二十多岁左右出现，一直持续至更年期。大多数患者在二十五至三十五岁期间，都会检验到自己是否患有此症。有时候，在月潮开始渐趋稳定时，子宫内膜炎便已形成。危害子宫内膜炎的感染导致不孕症的比例占不孕症妇女的9.4%。此症可以引起不孕的原因有: 1)精子进入宫腔后，细菌毒素、白细胞吞噬等炎症因素造成精子死亡或活动力降低，使精子进入输卵管的数量减少，从而影响生育。 2)受精受精卵不易在有炎性的子宫内膜着床，或者因抗子宫内膜体导致着床障碍，造成不孕。 3)受精卵着床不稳固，极其容易流产，导致不孕。 临床表现 1、白带增多:由于内膜腺体分泌增加所致。一般为稀薄水样，淡黄色，有时为血性白带。 2、盆腔区域疼痛:约有40%病人主诉在月经间歇期间有下腹坠胀痛、腰骶部酸痛。 3、痛经:较多发生于未产妇，但严重痛经者极少，可能由于内膜过度增厚，阻碍组织正常退变坏死，刺激子宫过度痉挛性收缩所致。 4、月经过多:经期仍规则，但经量倍增，流血期亦显着延长，仅有极少数病人由于大量流血而引起贫血，可能由于内膜增厚及炎症充血所致。 5、老年慢性子宫内膜炎的症状:常合并萎缩性阴道炎而出现脓性白带，且常含有少量血液，常易误认为子宫恶性病变。当发生子宫积脓时，分泌物脓性有臭味，病人除感腹部钝痛外，可有全身性炎症反应症状，但亦有无症状者。 诊断和诊别 以宫腔探针探入宫腔时，如有脓液流出，诊断即可确立，但应同时轻取宫腔组织以了解有无恶性肿瘤存在。有时由于宫颈管疤痕较多，宫颈管弯曲，以致探针亦不易插入，故需耐心操作。一旦诊断确立，将宫颈扩张，脓液即可顺利外流。如引流不够满意可在宫颈管内放置橡皮管引流，以防止颈管在短期内又发生阻塞，影响脓液的排出。 孕育的影响 1、子宫内膜炎可使子宫内膜充血、水肿，有大量炎性渗出物，不利于精子的上行及孕卵的植入和发育; 2、细菌毒素、白细胞吞噬等炎症因素，会造成精子死亡或活动力降低，从而大大影响生育; 3、受精卵不易在炎性子宫内膜着床，或因抗子宫内膜抗体致着床障碍，又或是受精卵着床不稳固，极易流产。 折叠增厚 原因 一、内源性雌激素所致 ⑴不排卵:在青春期女孩、围绝经妇女、下丘脑-垂体-卵巢轴的某个环节失调、多囊卵巢综合征等，都可有不排卵现象，使子宫内膜较长期地持续性受雌激素作用，无孕激素对抗，缺少周期性分泌期的转化，长期处于增生的状态。40 岁以下子宫内膜不典型增生患者中，其内膜除了有灶性不典型增生以外，其他内膜80%以上无分泌期;基础体温测定结果70%为单相型。故大多数患者无排卵。 ⑵肥胖:在肥胖妇女，肾上腺分泌的雄烯二酮，经脂肪组织内芳香化酶作用而转化为雌酮;脂肪组织越多，转化能力越强，血浆中雌酮水平越高，因而造成持续性雌激素的影响。 ⑶内分泌功能性肿瘤:内分泌功能性肿瘤是罕见的肿瘤，但在研究统计中属内分泌功能性肿瘤的占7.5%。垂体腺的促性腺功能不正常，卵巢颗粒细胞瘤也是持续性分泌雌激素的肿瘤。 二、外源性雌激素所致 ⑴雌激素替代疗法(Estrogen replacement therapy ERT):围绝经期或绝经后，由于雌激素缺乏而有更年期综合征，同时尚可能有骨质疏松、血脂代谢异常、心血管变化、甚至脑细胞活动的改变等。因而ERT 逐渐被广泛应用，并已取得很好的效果。但是，ERT 单有雌激素，会刺激子宫内膜增生。单用雌激素一年，即可有20%妇女子宫内膜增生(Woodruff 1994)，而ERT 的应用，常常是经年不断，甚至直到终生，长期如此，如若不同时联合应用孕激素，将有严重内膜增生，甚或子宫内膜癌的发生。 ⑵他莫昔芬的应用:他莫昔芬(Tamoxifen TAM)有抗雌激素的作用，故被用于绝经后晚期乳腺癌患者。在雌激素低的条件下，TAM 又有微弱的类似雌激素的作用，故长期服用TAM，也可使子宫内膜增生。 治疗 子宫内膜不典型增生的治疗，首先要明确诊断，查清不典型增生的原因，是否有多囊卵巢、卵巢功能性肿瘤或其他内分泌功能紊乱等。有上述任何情况者应作针对性的治疗。同时对子宫内膜不典型增生即可开始对症治疗，采用药物治疗或手术治疗。这两种治疗方案的选择应根据年龄、内膜增生的类型、对生育的要求等而有不同的处理方案。 子宫内膜增厚异常会导致不孕，子宫内膜是受到体内激素水平的影响的，如果过度增厚主要考虑是由于激素水平的变化引起的，这不仅仅能影响到月经，也有可能影响正常的排卵，而且不利于受精卵的着床，导致习惯性的流产或者不孕。建议在月经洁净后三天做一个阴道B超，调查子宫内膜详细厚度为多少。子宫内膜假如过厚，来月经时很痛，何况受精卵不易着床。 折叠异位症 主要症状 一般来说，女性的子宫内膜覆盖于子宫体腔面，如因某种因素，使子宫内膜在身体其他部位生长，即称为子宫内膜异位症。这种异位的内膜在组织学上不但有内膜的腺体，且有内膜间质围绕;子宫内膜异位症在功能上随雌激素水平而有明显变化，即随月经周期而变化，但仅有部分受孕激素影响，能产生少量"月经"而引起种种临床现象。 患者如受孕，异位内膜可有蜕膜样改变。这种异位内膜虽在其他组织或器官内生长，但有别于恶性肿瘤的浸润。子宫内膜异位症发病的高峰期在30~40岁。子宫内膜异位的实际发生率远较临床所见为多。如在因妇科其他病行剖腹探查时及对切除的子宫附件标本仔细作病理检查，可发现约20~25%患者有异位的子宫内膜。 临床检查 1、B超的方法:B超是常见的一项妇科检查，通过B超内膜样囊肿声象图可以看到呈颗粒状细小回声如囊液粘稠。专家指出，B超检查有一定的局限性，通常不建议采取这一方法。 2、腹腔镜:腹腔镜是诊断子宫内膜异位症的有效方法，对子宫内膜异位症还有一定的治疗效果。腹腔镜检可见最新鲜的种植灶呈黄色小水泡; 3、X线检查:x线检查是比较常用的检查方法，在盆腔充气造影侧位片显示更明显输卵管卵巢可形成粘连团块，在充拍片或在充气造影显示更清楚。 危害 1、导致不孕症:子宫内膜异位症导致的不孕症已经占到了女性不孕的50%左右，是导致女性不孕的重要原因，主要是因为子宫内膜异位会导致盆腔粘连、输卵管梗阻等，影响激素的功能和免疫功能，从而引起不孕症。 2、宫外孕:子宫内膜异位症容易引起盆腔粘连，给输卵管的运行造成障碍，导致受精卵不能被成功的送进子宫腔内，进行局部种植，发生异位妊娠。 3、月经不调:子宫内膜异位症会给卵巢的实质组织造成一定的破坏，从而会严重影响到激素的新陈代谢，出现月经紊乱、月经量增多等症状，很多患者还会伴有痛经症状。 4、卵巢肿瘤:子宫内膜异位的场所最主要的是卵巢，所以，每次女性来月经，经血就会在卵巢内积存，导致肿瘤的形成，不仅如此，如果不能及时治疗的话，肿瘤内的血液会越积越多，还会变质，红细胞遭破坏，发生巧克力囊肿。

原创 2018-04-13唐瑞怡，陈蓉中国实用妇科与产科杂志 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2018年3期261-265页 作者：唐瑞怡，陈蓉 作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京100730 通讯作者：陈蓉，电子信箱：chenrongpumch@163.com 早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40岁前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱（如停经或月经稀发至少4个月）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征，间隔＞4周连续2次FSH＞25U/L。以往被称为“过早绝经（premature menopause）”或“卵巢早衰（premature ovarian failure）”。 POI导致的卵巢功能紊乱及低雌激素状态对患者造成严重不良影响，包括潮热、盗汗等血管舒缩症状及泌尿生殖系统萎缩、骨质疏松、骨折、心血管疾病等，还会导致患者全因死亡率升高。激素补充治疗（HRT）可有效缓解低雌激素症状并降低远期风险，提高患者的生存质量。POI是一种病理状态，对健康的危害远高于自然绝经。与绝经后女性应用激素治疗进而“延长（extension）”雌激素的作用年限不同，年轻POI患者过早出现低雌激素状态，应用HRT是为了“补充（replacement）”健康女性自体分泌的雌激素。本文对POI患者的HRT治疗进行阐述，主要介绍HRT的指征、方案以及随诊等相关问题，且主要针对已经有第二性征发育、继发性闭经的POI患者的HRT。对于原发性闭经者，促发育后的治疗同继发性闭经的POI患者。 1 POI患者应积极给予HRT 1.1 POI患者更需要HRT POI患者因雌激素水平低下，常常出现潮热、盗汗、阴道干涩、性交困难、睡眠障碍等症状，甚至有时这些症状的出现早于月经的改变。如果是手术或放化疗等医源性因素造成的POI，其雌激素呈跳崖式下降，此类患者的潮热、盗汗、情绪障碍、睡眠障碍问题常比正常年龄绝经女性更严重。POI患者的配偶年龄也相对较轻，性活动要求总体较高，因此生殖道萎缩造成的影响也更受到患者及其配偶的重视。 POI患者低雌激素相关的远期风险——心血管疾病及骨骼健康受到关注。多项研究已发现，未经治疗的POI影响预期寿命，主要与心血管疾病有关。一项大型队列研究显示，35~40岁绝经者缺血性心脏病相关的死亡风险升高50%。在骨骼健康方面，POI患者骨密度（BMD）下降，与未来骨折风险升高相关，已发现过早绝经者（＜45岁）较之正常年龄绝经者骨折风险升高1.5~3倍，POI患者骨折风险可能更高。 POI患者可能出现情绪障碍、认知功能下降、自身免疫性疾病风险升高、2型糖尿病风险升高等问题，系统性HRT对之均有改善作用。目前的证据提示，POI患者行HRT可能对心血管疾病和骨质疏松症起到一级预防的作用。然而遗憾的是，一项近期的调查显示，超过一半（52%）的年轻POI女性患者从未进行过HRT、诊断后多年才开始行HRT或在45岁前即停药。 1.2 POI患者HRT风险更低 正常年龄绝经的女性接受HRT后主要风险为乳腺癌和血栓。总体上，HRT后与乳腺癌风险关系并不明确，该风险即使有也是很小的，低于不良生活方式引起的乳腺癌风险增加。早绝经本身是乳腺癌的一项保护因素，绝经年龄每延迟1年，乳腺癌风险升高2.8%，也即POI患者本身是乳腺癌的低危人群。POI女性在女性正常绝经年龄（即50岁左右）前HRT不增加乳腺癌风险。HRT后的血栓风险主要与年龄有关，而POI患者较年轻，本身是血栓的低危人群，故行HRT时无需考虑血栓风险。 综上，POI患者更需要HRT，其获益更多且风险更小，因此，只要没有禁忌证，POI女性应积极给予HRT。在最新的北美绝经学会（The North American Menopause Society，NAMS）指南中，甚至把POI本身作为HRT的一个指征。 2 POI患者的HRT选择 2.1 药物种类 POI女性需要HRT的时间更长，建议选用天然或接近天然的雌激素与孕激素，以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。从雌激素的种类看，对于POI患者，17β-雌二醇优于炔雌醇或结合雌激素。雌激素的用药途径包括口服、经皮或经阴道途径，前两者属于系统用药，后者属于局部用药。POI患者建议系统用药，若系统用药后泌尿生殖道的局部症状仍缓解不满意，可阴道局部加用局部的雌激素制剂。有子宫的妇女应用雌激素时，必须添加孕激素以保护子宫内膜，预防子宫内膜增生或癌变。孕激素制剂包括天然黄体酮、地屈孕酮以及各种合成孕激素，从乳腺角度建议选用天然黄体酮和地屈孕酮。宫内放置曼月乐也是一种添加孕激素的方式，对于POI早期需要避孕的患者也是一种很好的选择。 对于性欲低下，尤其是双侧卵巢切除后的女性，可辅助睾酮凝胶或贴剂，但由于缺乏适用于女性的相关产品，应降低用于男性相应产品的剂量。目前相关研究资料有限，长期证据尚不足。如应用雄激素制剂，应每3~6个月随诊，且应用时限最好在2年之内。 2.2 方案选择 HRT用药方案有序贯方案和连续联合方案，两者的主要区别在于有无周期性撤退性出血。对于POI患者，由于其年龄较轻，更推荐序贯方案，以引起周期性的月经样流血，一方面对患者心理有益，同时，部分有生育需求的患者需通过赠卵的方式接受辅助生殖治疗，序贯方案更有利于移植前的子宫内膜准备；而且，POI患者仍有一定自然妊娠率，序贯方案如未发生撤退性出血，有利于早期识别妊娠。如果兼顾避孕，或者有子宫腺肌病者，可以考虑放置曼月乐的同时补充雌激素。 应当注意的是，即使给足量的系统性HRT，仍有部分患者出现泌尿生殖系统症状，此时建议阴道局部加用小剂量雌激素。局部应用雌激素可有效缓解泌尿生殖系统症状。 在骨骼保护方面，相比于绝经后骨质疏松症以双膦酸盐类药物为一线方案，POI患者应用全身性雌激素治疗更为合适。主要是考虑到双膦酸盐类半衰期较长，这类药物应用于仍有生育需求的POI妇女的安全性不明；且长期使用双膦酸盐类药物的不良反应和安全性尚未可知。 2.3 剂量 与正常年龄绝经的女性相比，POI女性需要相对更大剂量雌激素。激素治疗使用剂量推荐达到自身雌激素水平，约400 pmol/L。但是，治疗期间不推荐检测血清雌激素水平用于评估治疗的有效程度。 美国妇产科医师学会（ACOG）指南推荐的POI患者HRT的雌激素剂量是：17β-雌二醇1~2mg/d、结合雌激素0.625~1.25mg/d或经皮17β-雌二醇100μg/d。国际绝经学会（The International Menopause Society，IMS）指南中推荐用量为：17β-雌二醇2mg/d、结合雌激素1.25mg/d、经皮雌二醇75~100μg/d或炔雌醇10μg。HRT时的孕激素剂量需要根据雌激素的剂量及用药方案相应调整，微粉化黄体酮周期性（每月用药10~14d，200mg/d）或连续性用药（100mg/d），或地屈孕酮周期性（每月用药10~14d，10mg/d）或连续性用药（5mg/d）。 2.4 复方口服避孕药 因为诊断POI后仍有50%的患者偶发排卵，自然妊娠率约5%~15%，而复方口服避孕药（COC）可以有效地阻止排卵和妊娠。在POI的早期，有避孕需求者可以考虑短期应用COC。COC每个月服药21d，停药7d，停药期间POI患者仍处于雌激素缺乏状态，部分患者可能在停药期出现低雌激素症状。 因此，在COC停药的7d内可考虑添加雌激素治疗。 有研究对比了POI患者应用COC与系统性HRT（经皮雌激素+周期性孕激素）对心血管系统的影响，发现HRT者血压更低，对肾功能更有利，并减少了对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，故认为HRT维护心血管系统健康优于COC。HRT应用的雌激素剂量低于COC，因此认为HRT静脉血栓风险可能低于COC。此外，HRT在维持BMD以及代谢方面的益处也优于COC。目前认为，POI患者在刚刚诊断时，为兼顾避孕可短期应用COC，但不宜长期应用COC，不建议超过2年。 3 HRT随诊及用药期限 治疗期间需每年常规随诊，进行全面的健康体检，根据结果重新评估该患者HRT的禁忌证和慎用情况，并询问病史，充分沟通，了解患者用药的依从性、满意度、副反应及可能需要改变方案、剂量的需求。POI女性HRT至少应持续用至女性正常绝经年龄（即50岁左右），此时如仍有临床表现或用药指征，可继续用药，后续治疗参照正常年龄绝经女性对待。 4 结语 POI导致女性在较年轻时出现卵巢功能紊乱及低雌激素状态，对患者健康造成严重不良影响。POI患者更需要HRT，并且HRT风险更低，只要没有禁忌证，应积极推荐POI患者使用HRT以缓解症状并降低远期风险。POI患者推荐应用系统性HRT；若系统性HRT后泌尿生殖道症状缓解仍不满意者，可选择局部加用雌激素。POI患者HRT推荐序贯方案。POI女性需要相对更大剂量雌激素，孕激素剂量需要根据雌激素的剂量相应调整。有避孕需求者可以考虑短期应用复方口服避孕药，但不宜超过2年。HRT用药期间应定期检查和评估利弊，建议长期应用HRT，应至少持续用至女性正常绝经年龄（50岁左右），后续治疗参照正常年龄绝经女性对待。（参考文献略）