血液肿瘤中心

每年，全世界有成千上万的淋巴母细胞淋巴瘤/白血病儿童接受治疗并达到缓解。尽管许多晚期复发或第二次恶性肿瘤的患者仍有相当大的机会通过二线治疗得到治愈，除了复发和其他事件意外，药物毒性作用也在很大程度上影响着治疗结果，威胁着孩子们的生活质量，好的化疗的结果往往被毒性反应的负担所抵消。他们中的许多人都会被严重的急性毒性反应所困扰，这些毒性反应会造成永久性的器官损伤，如骨坏死、慢性胰腺炎、血栓形成和神经毒性，甚至更多的患者会出现额外的严重的晚期效应，挑战他们建立和过正常成人生活的能力。因此，当代诊疗体系下，经过规范诊断及治疗，尽管儿童淋巴母细胞/淋巴瘤/患儿的生存率很高，但我们目前仍无法逆转他们的慢性毒性作用，早期识别和预防并处理这些急慢性毒副作用就至关重要了。在儿童淋巴母细胞淋巴瘤/白血病的治疗中，无事件生存期一词的事件传统上包括五个明确的事件，即：诱导期死亡；对一线治疗的耐药；肿瘤的复发；临床缓解期的非原发病死亡；以及发展为第二肿瘤。因此，从治疗来讲，并不会是一帆风顺的，孩子的治疗需要医生的努力、家长的配合和支持。来自15个国际儿童急性淋系肿瘤治疗研究小组的专家通过三次面对面的全体会议，对所有14种毒性反应的定义达成了共识。目的是在对淋系肿瘤治疗结果的整体评估中，这些基于专家意见的定义可以对不同治疗方案的急性毒性反应的频率和严重程度进行可靠的比较，并促进对病因的国际研究、治疗适应性指南、预防策略以及制定淋系肿瘤治疗结果评价的共识算法。从另一个角度来讲，临床医生以及家长可以从中认识和预防这些治疗中的常见不良反应以及毒副作用，减少对常规化疗的影响，增加孩子的生活质量。本文中提到的14种急性毒性反应的累积风险约为5-10%或更低，但所有患儿中约有一半会受到这14种反应中至少一种的影响。14种急性毒性反应：对天冬酰胺酶过敏、高脂血症、骨坏死、天冬酰胺酶相关胰腺炎、动脉高血压、可逆性脑病综合征、癫痫发作、意识水平低下、甲氨蝶呤相关卒中样综合征、周围神经病变、大剂量甲氨蝶呤相关的肾毒性、窦道阻塞综合征、血栓栓塞症和肺囊虫肺炎。治疗有关的14种急性毒性反应的共识定义和分级对天冬酰胺酶的超敏反应接触天冬酰胺酶后出现的局部或全身不良反应，表现为脸红、皮疹、荨麻疹、药物热、呼吸困难、有症状的支气管痉挛、水肿或血管性水肿、低血压和/或过敏反应。分级：-轻度：一过性潮红或皮疹，药物引起的发热＜38℃。-严重：药物发热≥38℃；与过敏有关的水肿或血管性水肿；呼吸困难和/或有或无荨麻疹的症状性支气管痉挛；和/或有天冬酰胺酶输注中断和肠外药物治疗（如抗组胺药、糖皮质激素）迹象的低血压和过敏性休克。高脂血症甘油三酯/胆固醇血液浓度大于正常上限（UNL）。分级：1轻度：甘油三酯/胆固醇＜10倍UNL。2中度：甘油三酯/胆固醇10-20倍UNL。3严重：甘油三酯/胆固醇＞20倍UNL。常规测量只应作为研究方案的一部分进行。不建议仅根据实验室结果修改剂量。骨坏死骨坏死是由于骨骼暂时或永久失去血液供应，可引起疼痛、日常生活活动受限，并可能导致关节面塌陷，疼痛加剧和发展为关节炎。这种疾病应通过MRI证实。分级：1无症状，仅通过MRI检查发现。2有症状，不限制或仅轻微限制日常生活的自理活动。病变仅发生在非负重骨的关节线外。3有症状，不限制或仅轻微限制日常生活的自理活动。病变在负重骨上或影响非负重骨的关节线。4有症状，通过影像学检查有一个或多个关节的变形和/或严重限制日常生活的自理活动。天冬酰胺酶相关的胰腺炎必须满足三个特征中的至少两个：强烈提示胰腺炎的腹痛；血清脂肪酶或淀粉酶是UNL的三倍或更多；胰腺炎的特征性影像学发现（超声、CT或MRI）。只有在轻度病例中才应考虑再次应用，分级：1轻度：症状和酶的升高超过3倍UNL，持续时间不超过72小时。2严重：症状和/或酶升高超过3倍UNL且持续72小时以上，或出血性胰腺炎、胰腺脓肿、或囊肿。3死于胰腺炎。动脉性高血压在三个或更多的场合（连续三天，如果是门诊，则为单独门诊），收缩压和/或舒张压达到或超过性别、年龄和身高的第95百分位。分级：1收缩压/舒张压在年龄的第90-95百分位和/或血压超过120/80mmHg。2复发性或持续性收缩压/舒张压在三次单独测量中超过年龄的第95百分位，或持续72小时以上，有单药治疗指征。3复发性或持续性收缩压/舒张压在三次单独测量时大于年龄的第95百分位，或持续72小时以上，需要一种以上药物或比2级更多的强化治疗来控制血压。4有生命危险的后果（如高血压危象，有一过性或永久性神经功能缺损，需要紧急干预）。5死于高血压。后部可逆性脑病综合征后部可逆性脑病综合征是基于一过性头痛、精神错乱、癫痫发作和视觉障碍的任何组合，并结合特征性但短暂的对比度增强和弥散加权成像MRI结果的临床诊断。诊断可由脑电图的发现、在治疗的早期几个月内发生、以及存在动脉高血压来支持。不分等级。癫痫发作以大脑或脑干的突然、不自主的骨骼肌收缩为特征的疾病。分级：1短暂的部分性发作。2短暂的全身性发作。3尽管有医疗干预，但仍有多次癫痫发作。4威胁生命的、长时间的或重复性的癫痫发作。5因癫痫发作而死亡。意识水平低下唤醒水平的异常变化或病人思维过程内容的改变。通过格拉斯哥昏迷量表或病人的警觉性（看起来是清醒的，对自己和环境有意识）、昏睡（警觉性轻度降低）、昏迷（警觉性中度降低，对刺激的反应时间增加）、昏迷（深度睡眠；只有在剧烈或重复的刺激下才会唤醒，停止后恢复到深度睡眠），或昏迷（无意识、睡眠样外观，对所有外部刺激没有反应的行为）。可涉及简单的能力（语言、计算或拼写）和更复杂的模式（情感、行为或人格），并伴有混乱、迷失方向、幻觉、理解力差或语言表达困难。甲氨蝶呤相关的卒中样综合征在静脉注射或鞘内注射甲氨蝶呤后21天内发生的神经中毒，有三个特征，都需要满足。-新近出现麻痹或瘫痪；运动障碍或双侧无力；失语或构音障碍；包括意识在内的精神状态改变（如嗜睡、意识模糊、迷失方向和情绪不稳）；和/或癫痫发作，并至少有其他症状之一。-要么是特征性的，但往往是一过性的白质改变，表明MRI上有白质脑病，要么是特征性的临床过程，症状时好时坏，通常在一周内完全（有时是部分）缓解。-没有其他可识别的原因。MRI上皮质下白质（主要是额叶或顶叶）的特征性椭圆形病变，在弥散加权（高强化）或表观弥散系数（低强化）图像上最明显。可根据CTCAEv4.03对脑病进行1-5级分级。外周神经病变周围运动或感觉神经病变，包括疼痛和便秘，由于周围运动或感觉神经的炎症或变性。分级：1深层腱反射消失，轻微的偏瘫、麻木或疼痛，不限制日常生活中的工具性活动或需要治疗。2中度症状，在一定程度上限制了日常生活中的工具性活动（例如，改变了精细的运动技能，如扣衬衫）和/或麻醉、麻木或疼痛，可通过非麻醉性药物控制。3严重的症状限制了日常生活的自理活动，包括步态障碍，无法完成精细的运动任务；和/或需要使用麻醉剂的偏身、麻木或疼痛。4完全瘫痪或有生命危险的后果（如声带麻痹），急需干预，或无法用麻醉剂控制的严重疼痛。5死于周围神经病变（如声带麻痹）。大剂量甲氨蝶呤相关的严重肾毒性血浆肌酐增加超过0-3mg/dL（26-5μmol/L）和/或相对增加1-5倍于基线值（大剂量甲氨蝶呤前水化前4天内测量），同时在开始输注甲氨蝶呤后一个或多个时间点的血浆甲氨蝶呤浓度。36小时甲氨蝶呤超过20μmol/L，42小时甲氨蝶呤超过10μmol/L，和/或48小时甲氨蝶呤超过5μmol/L。肾脏毒性反应可根据CTCAEv4.03进行分级。窦性梗阻综合征满足五个标准中的至少三个，否则无法解释：肝脏肿大；高胆红素血症超过UNL；腹水；体重增加至少5%；血小板减少（输血抵抗和/或其他无法解释的治疗[例如，骨髓抑制]）。多普勒超声可以记录肝门静脉血流的变化并排除其他原因，但正常的检查结果并不能排除窦道梗阻综合征。分级：1轻度：胆红素小于103μmol/L，体重增加小于5%。2中度：胆红素103-342μmol/L和/或体重增加超过5%或腹水。3严重：胆红素超过342μmol/L和/或呼吸或肾衰竭或肝性脑病。4因窦性综合征而死亡。血栓栓塞症静脉和/或动脉血栓栓塞症。2级及以上需要通过影像学检查（超声检查、计算机断层扫描、磁共振成像）或尸检来确认。分级：1浅表性血栓性静脉炎或中心静脉管线相关的深静脉血栓，无症状（如疼痛或气促）或客观体征（如肿胀、变色或串珠）；或仅引起中心静脉管线功能障碍。不给予全身抗凝治疗。2A无症状的血栓栓塞（包括无症状的脑血栓）。通常给予全身抗凝治疗（没有证据）。2B有症状的深静脉血栓，有全身抗凝的指征。3症状性肺栓塞、无心血管损害的心肌壁血栓、症状性脑静脉血栓或动脉缺血性中风；都需要全身抗凝/抗凝。4威胁生命的血栓栓塞症，包括动脉功能不全、血流动力学或神经系统不稳定。需要紧急干预。5因血栓栓塞症而死亡。肺孢子虫肺炎-确诊的孢子虫肺炎：从发烧的病人身上发现螺旋体，与螺旋体感染相符的异常胸片，和/或低氧血症。-可能的螺旋体肺炎：原因不明的肺炎（发热、符合螺旋体肺炎的胸片和/或低氧血症），并对联合特莫唑的经验治疗有反应。通过细胞学检查（银染色或Gram-Weigert染色）、孢子虫特异性PCR或Pjirovecii免疫荧光在肺部样本（支气管肺泡灌洗、支气管抽吸、经支气管活检、经胸针吸、肺活检或痰液）中确定存在孢子虫有机体。以上为除了骨髓抑制以及感染以外，化疗药物相关的可能会影响后续治疗和生活质量的常见毒副作用，一定要重视预防发生，早期识别，尽早治疗。

中性粒细胞减少症是指血液中中性粒细胞数量异常少，中性粒细胞是一种对抗感染的白细胞，中性粒细胞低于1500/mm3我们称为中性粒细胞减少，低于500称为缺乏，小于200称为极度缺乏，这时，在日常生活条件下发生严重感染的机会和可能性会很大，这是我们关注中性粒细胞的意义。化疗后绝大部分孩子会在不同的阶段发生中性粒细胞减少。那么，中性粒细胞减少症在化疗后通常是不可避免的，发生了怎么办?作为家长，重要的是预防感染并及早发现感染。家长需要明确的是，日常生活中生活方式和饮食习惯有助于降低感染的风险。降低中性粒细胞减少患者的感染风险需要做的事情：经常用肥皂和水洗手，特别是饭前、上厕所、咳嗽或打喷嚏、触摸公共场所表面、触摸宠物和处理垃圾后。出门时要带含酒精的洗手液洗手。每天洗澡，用软毛牙刷每天至少刷两次牙（血小板大于20以上的时候）。在吃水果和蔬菜之前，用流动的水彻底清洗，尽量不吃容易腐烂变质的水果，推荐除了柚子以外可以剥皮的新鲜水果。烹饪前用热肥皂水清洁烹饪表面、柜台和用具。保持生肉、家禽和鱼及其汁液远离其他食物和器皿以避免孩子的食物受到污染。彻底煮熟肉类、家禽、鱼和鸡蛋，确保充分煮熟。迅速冷却和冷藏食物。在疾病流行季节，确保家人接种最新的疫苗（这样可以给孩子建立免疫屏障）。不能做的事情：不要共用餐具、毛巾或牙刷等个人物品。不要在吃可能引起腹泻或便秘的食物。不要在肛门内放置任何东西，包括温度计或栓剂。避免使用卫生棉条。使用卫生巾是安全的。减少与土壤和污垢的接触。避免接触宠物。在清理宠物的排泄物、笼子或猫砂盒时避免接触。不要去商场、超市、电影院等人多的地方，不要去杂草多的地方，不要去建筑工地等灰尘多的地方，也不要去游泳池、池塘、湖泊等地方。中性粒细胞减少症患者如果出现以下情况，应立即看医生，并前往最近的门诊或急诊：发热超过38°C。发冷、出汗或寒战。喉咙痛或口腔溃疡或溃疡。颈部疼痛或僵硬。精神差或“看起来不同”。严重的咳嗽或气短。排尿时疼痛或灼烧。皮肤发红、发痒或疼痛，特别是在静脉导管周围和直肠区域。腹痛、呕吐、腹泻或排便时疼痛。

如果仅仅是谷丙转氨酶升高的急性肝损伤通常在给药后1～3天出现，表现为谷丙转氨酶不同程度升高，发生率高达60%，停药后1～2周自行恢复。这种肝功能异常多数是单纯、一过性的转氨酶升高，停药后对症治疗短期内很快恢复。因此，维持期间每月定期监测肝肾功能是必要的，尽量在用药前查，用药后查会受到药物影响。